全反式维甲酸预处理对肝血流阻断大鼠肠道的保护作用

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全反式维甲酸

也叫做维A酸全反式维维甲酸的抗肿瘤作用的证实被誉为九十年代国际抗癌药物的三大发现之一，具有很强的诱导分化肿瘤细胞作用，备受国际国内医药界的关注，是目前国内治疗急性早幼粒细胞白血病、骨髓异常增生（白血病前期）尤其是早幼粒细胞白血病的临床首选药物。

同时临床显示用于治疗痤疮、扁平苔藓、白斑、多发性寻常疣及其它角化性皮肤病也有显著疗效。

（二）作用于肿瘤1、诱导肿瘤细胞分化和凋亡。

2、增加癌细胞对化疗药物的敏感性。

3、促进免疫细胞的增殖。

4、增强免疫细胞对肿瘤细胞杀灭作用。

【注意事项】 1.本品内服可产生头痛、头晕（５０岁以下病人较老人为多）、口干、脱屑等不良反应，控制剂量或同时服用谷维素、维生素Ｂ１、Ｂ６等药物，可使头痛等反应减轻或消失。

现制成酯类供内服用，以减轻毒副反应。

2.可引起肝损害，肝、肾功能不良者慎用。

3.外用应避免使用于皮肤较薄的皱折部位，并注意浓度不宜过高（０．３％以下较为适宜），以免引起红斑、脱皮、灼热感及微痛等局部刺激。

这些反应如果轻微，应坚持继续治疗。

如反应严重，应立即停药。

4.不宜应用于急性皮炎、湿疹类疾病。

5.在治疗严重类型的皮肤病时，可与其他药物如皮质激素、抗生素等合并使用，以增加疗效。

【规格】片剂：每片β－顺维甲酸１０ｍｇ。

维胺脂１０ｍｇ，冷霜或软膏：０．０２５％、０．１％2项目简介：全反式维甲酸（ATRA）主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），ATRA减少了细胞毒化疗细胞破坏而产生的播散性血管内凝血，从而降低了初治APL的早期死亡率，可使大部分患者达到完全缓解。

此外，ATRA也可用于结肠癌、食管癌、胰腺实体瘤等消化系统肿瘤的治疗，尤其对肝癌的治疗具有良好的前景。

但该药的口服生物利用度低，且长期使用易产生耐药性，原因在于血液中的药物浓度急剧下降。

又因为其脂溶性较强，常规手段难以制备成注射给药剂型。

将ATRA制备成脂质体可显著增加药物的治疗指数和降低毒性。

并具有以下优点：（1）提高药物的稳定性，可明显减少光热氧对维甲酸的破坏；（2）具有靶向性，脂质体携带药物主要被单核—巨噬细胞系统的吞噬细胞所摄取，在肝、脾和骨髓等网状内皮细胞较丰富的器官分布较多，可有效作用于靶区；（3）增加缓释性，脂质体能显著增加药物在血液中的滞留时间，发挥长效作用；（4）脂质体包裹脂溶性药物，使维甲酸注射给药成为可能。

全反式维甲酸、马洛替酯对大鼠肝纤维化的治疗作用

全反式维甲酸、马洛替酯对大鼠肝纤维化的治疗作用殷飞;姚树坤;李志辉;史华存;李星涛【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2000(009)001【摘要】目的观察全反式维甲酸、马洛替酯对小剂量CCl4诱导的肝纤维化大鼠治疗作用.方法对肝脏Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、V型胶原及结蛋白(desmin)进行免疫组化染色和计算机图像分析,并用电镜观察肝细胞、Ito细胞超微结构的变化.结果CCl4诱导的大鼠肝纤维化可有一定程度的自然恢复.全反式维甲酸能抑制Ito细胞的激活与增殖,马洛替酯有减轻炎症反应的作用,但效果较秋水仙碱差.结论全反式维甲酸、马洛替酯有轻微的治疗肝纤维化的作用.【总页数】3页(P24-26)【作者】殷飞;姚树坤;李志辉;史华存;李星涛【作者单位】河北医科大学第四医院消化科,石家庄,050011;河北医科大学第四医院消化科,石家庄,050011;河北医科大学第四医院消化科,石家庄,050011;河北医科大学第四医院消化科,石家庄,050011;河北医科大学第四医院消化科,石家庄,050011【正文语种】中文【中图分类】R3【相关文献】1.新型全反式维甲酸衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对肝癌细胞株HepG2增殖的影响 [J], 刘慧;周青;汪渊2.全反式维甲酸及其衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯对A549细胞增殖和OPN表达的影响 [J], 王梅;赵佳佳;桂淑玉;周青;陈飞虎;汪渊3.全反式维甲酸对裸鼠子宫内膜癌治疗作用的实验研究 [J], 刘庆芝;姚吉龙;都红蕾;黄犁4.全反式维甲酸对狼疮性肾炎小鼠的治疗作用 [J], 段峥;马东红;郭明好5.全反式维甲酸联合化疗药物对胃癌的治疗作用 [J], 黄承良;刘厚东;王代科因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸在慢性肾衰大鼠体内的变化及其意义

全反式维甲酸在慢性肾衰大鼠体内的变化及其意义目的：外源性全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, atRA）能延缓慢性肾衰的病理进程，因此我们在本研究中检测了慢性肾衰时内源性atRA的水平是如何波动的。

方法：建立5/6肾大部切除的大鼠肾衰模型，采用反相高效液相色谱仪（RP-HPLC）检测了5/6肾大部切除大鼠不同时间点的血、肾组织atRA的水平。

结果：与假手术组（sham）比较，单纯肾大部切除组（NX）血肌酐水平自第10周起明显高于sham组（P＜0.05）。

NX组大鼠血浆atRA在第2周有一个明显的升高，第7周降至接近正常或正常以下；NX组肾组织atRA水平自第2周时间点有明显升高，直到第10周才降至接近正常或正常以下，同sham组比较没有差异。

sham组大鼠血浆和肾组织atRA的含量比较稳定。

结论：正常大鼠血浆和肾组织内有atRA存在，含量比较稳定。

5/6肾大部切除后，大鼠血浆和肾组织内atRA在短期内升高，以后明显下降，在中、晚期降至正常水平。

[Abstract] Objective: atRA is a kind of indispensible substance in human body. In order to understand the change of all-trans retinoic acid content in chronic renal failure rats, we have designed the following study. Methods: 5/6 nephroectomized rat model was used in this trial. The 5/6 nephroectomized rats were assigned into non-intervention group (NX group, n=48) and sham group (n=30). Eight rats in NX group and 5 in sham group were killed respectively in the beginning of the trial (week 0), week 2, 4,7, 10 and 13. RP-HPLC was used to examine atRA level in blood and kidney at those time point. Results: In NX group the plasma atRA content presented an obvious increase in the 2nd week and it reduced to normal or below normal value. Similarly, atRA content in kidney in NX group also presented an obvious increase in the 2nd week, which was higher than that of sham group. But unlike plasma atRA, kidney atRA content did not decrease immediately and it was still higher than that in sham group in the 4th and 7th week (P＜0.05). Until the 10th week did it reduced to normal or below normal value. Either plasmic or renal atRA levels kept steady in sham. Conclusion: ①The atRA contents in palsma and kidney of healthy rats are steady. ②atRA contents in rat plasma and kidney after 5/6 renal ablation would increase for a short time followed by decrease and they reduce to normal value in middle or late stage.[Key words] All-trans retinoic acid; 5/6 nephrectomy全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, atRA）是由维生素A在体内经过一系列酶促反应形成的活性衍生物，是机体必需的微量元素之一，在体内发挥着广泛的生物学作用。

全反式维甲酸对大鼠肾间质纤维化的延缓作用及其可能分子机制

论著基础研究һ基金项目:广东省自然科学基金(２０１５Ａ０３０３１０３８６)ꎻ广东省医学科学技术研究基金项目(Ａ２０１８３３６)ꎻ广东省汕头市医疗卫生科技计划项目(汕府科[２０１９]１０６号４)作者简介:周添标(１９８３~)ꎬ男ꎬ博士ꎬ副主任医师ꎬ研究方向:肾脏疾病的临床和基础ꎮ全反式维甲酸对大鼠肾间质纤维化的延缓作用及其可能分子机制һ周添标㊀钟红珍㊀钟志青㊀谢伟基㊀翁文娟(汕头大学医学院第二附属医院肾内科ꎬ广东省汕头市㊀５１５０４１ꎬ电子邮箱:ｚｈｏｕｔｂ＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨全反式维甲酸(ＡＴＲＡ)对大鼠肾间质纤维化(ＲＩＦ)的延缓作用及其可能分子机制ꎮ方法㊀将３６只大鼠随机分为ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组和假手术组ꎬ每组１２只ꎮＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组大鼠采用左侧输尿管梗阻方法建立ＲＩＦ模型ꎬ假手术组只开腹探及肾包膜ꎮ术前１ｄꎬＡＴＲＡ组给予ＡＴＲＡ灌胃ꎬ其余２组灌胃等量生理盐水ꎮ于造模后的第２周末和第４周末ꎬ每组随机抽取６只大鼠ꎮ留取大鼠左侧肾组织ꎬ行Ｍａｓｓｏｎ染色并计算ＲＩＦ指数ꎬ免疫组织化学法检测肾组织维甲酸受体α(ＲＡＲα)㊁阻抑素㊁Ⅳ型胶原蛋白(ＣｏｌⅣ)㊁纤维连接蛋白(ＦＮ)的表达水平ꎬ实时荧光定量ＰＣＲ检测肾脏组织ＲＡＲα㊁阻抑素的ｍＲＮＡ表达水平ꎮ结果㊀造模后的第２周末和第４周末ꎬ假手术组㊁ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ的蛋白表达水平依次升高ꎬＲＡＲα和阻抑素的蛋白㊁ｍＲＮＡ表达水平依次降低(均Ｐ<０.０５)ꎻ在ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组ꎬ与第２周末比较ꎬ第４周末ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ的蛋白表达水平更高ꎬ而ＲＡＲα和阻抑素的蛋白㊁ｍＲＮＡ表达水平更低(均Ｐ<０.０５)ꎮ在ＲＩＦ模型组中ꎬ第２㊁４周末时ꎬＲＡＲα蛋白表达水平与阻抑素蛋白表达水平均呈正相关ꎬ与ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白表达水平均呈负相关(均Ｐ<０.０５)ꎮ结论㊀ＡＴＲＡ具有延缓大鼠ＲＩＦ的作用ꎬ其可能通过上调肾脏组织ＲＡＲα表达ꎬ调控阻抑素的表达ꎬ从而发挥作用ꎮʌ关键词ɔ㊀肾间质纤维化ꎻ全反式维甲酸ꎻ维甲酸受体αꎻ阻抑素ꎻⅣ型胶原ꎻ纤维连接蛋白ꎻ大鼠ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ６９２㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０２０)０７￣０８３０￣０５ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３￣４３０４.２０２０.０７.１１Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｉｎｒａｔｓａｎｄｉｔｓｐｏｓｓｉｂｌｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍＺＨＯＵＴｉａｎ￣ｂｉａｏꎬＺＨＯＮＧＨｏｎｇ￣ｚｈｅｎꎬＺＨＯＮＧＺｈｉ￣ｑｉｎｇꎬＸＩＥＷｅｉ￣ｊｉꎬＷＥＮＧＷｅｎ￣ｊｕａｎ(ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈａｎｔｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＳｈａｎｔｏｕ５１５０４１ꎬＣｈｉｎａ)ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄ(ＡＴＲＡ)ｏｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ(ＲＩＦ)ｉｎｒａｔｓａｎｄｉｔｓｐｏｓｓｉｂｌｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｔｈｉｒｔｙ￣ｓｉｘｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｏＡＴＲＡｇｒｏｕｐꎬＲＩＦｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｏｒｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐꎬｗｉｔｈ１２ｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ.ＴｈｅＲＩＦｍｏｄｅｌｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｂｙｕｓｉｎｇｌｅｆｔｕｒｅｔｅｒａｌｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｉｎｔｈｅＡＴＲＡｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＲＩＦｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐꎬｗｈｅｒｅａｓｏｐｅｎｒｅｎａｌｃａｐｓｕｌｅｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄｉｎｔｈｅｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐ.ＯｎｅｄａｙｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎꎬｔｈｅＡＴＲＡｇｒｏｕｐｗａｓｇｉｖｅｎｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＡＴＲＡꎬａｎｄｔｈｅｒｅｍａｉｎｉｎｇｔｗｏｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｇｉｖｅｎｉｎｔｒａｇａｓｔｒｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｅｑｕｉｖａｌｅｎｔｎｏｒｍａｌｓａｌｉｎｅ.Ａｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｎｄｆｏｕｒｔｈｗｅｅｋｓａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇꎬ６ｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄｆｒｏｍｅａｃｈｇｒｏｕｐ.ＡｆｔｅｒｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇｔｈｅｌｅｆｔｋｉｄｎｅｙｔｉｓｓｕｅｓｏｆｔｈｅｒａｔｓꎬＭａｓｓｏｎｓｔａｉｎｉｎｇｗａｓｐｅｒｆｏｒｍｅｄａｎｄＲＩＦｉｎｄｅｘｗａｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄꎬｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｓｓａｙｗａｓｅｍｐｌｏｙｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａ(ＲＡＲα)ꎬｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎꎬｔｙｐｅⅣｃｏｌｌａｇｅｎ(ＣｏｌⅣ)ａｎｄｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ(ＦＮ)ｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｋｉｄｎｅｙｔｉｓｓｕｅｓꎬａｎｄｒｅａｌ￣ｔｉｍｅｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲｗａｓａｐｐｌｉｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｉｎｇｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＲＡＲαａｎｄｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｍＲＮＡｓｉｎｋｉｄｎｅｙｔｉｓｓｕｅｓ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀ＡｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｎｄｆｏｕｒｔｈｗｅｅｋｓａｆｔｅｒｍｏｄｅｌｉｎｇꎬＲＩＦｉｎｄｅｘꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣｏｌⅣａｎｄＦＮｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃｒｅａｓｅｄꎬｗｈｅｒｅａｓｔｈｅｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＲＡＲαａｎｄｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｄｅｃｌｉｎｅｄｉｎｔｈｅｏｒｄｅｒｏｆｔｈｅｓｈａｍｏｐｅｒａｔｉｏｎｇｒｏｕｐꎬｔｈｅＡＴＲＡｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＲＩＦｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ(ａｌｌＰ<０.０５)ꎻｔｈｅＡＴＲＡｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＲＩＦｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｏｂｔａｉｎｅｄｈｉｇｈｅｒＲＩＦｉｎｄｅｘꎬｈｉｇｈｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣｏｌⅣａｎｄＦＮｐｒｏｔｅｉｎｓꎬａｓｗｅｌｌａｓｌｏｗｅｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍＲＮＡｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＲＡＲαａｎｄｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎａｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｆｏｕｒｔｈｗｅｅｋｔｈａｎａｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｓｅｃｏｎｄｗｅｅｋ(ａｌｌＰ<０.０５).ＩｎｔｈｅＲＩＦｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐꎬａｔｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｓｅｃｏｎｄｏｒｆｏｕｒｔｈｗｅｅｋꎬｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆＲＡＲαｐｒｏｔｅｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｏｆｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｂｕｔｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＲＩＦｉｎｄｅｘａｎｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｌｅｖｅｌｓｏｆＣｏｌⅣａｎｄＦＮｐｒｏｔｅｉｎｓ(ａｌｌＰ<０.０５).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＡＴＲＡｃａｎｄｅｌａｙｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＲＩＦｉｎｒａｔｓ.ＡＴＲＡｍａｙｒｅｇｕｌａｔｅｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＲＡＲαｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｋｉｄｎｅｙｔｉｓｓｕｅｓꎬｔｈｅｒｅｂｙｅｘｅｒｔｉｎｇｔｈｅｅｆｆｅｃｔ.ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＲｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＡｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄꎬＲｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｐｈａꎬＰｒｏｈｉｂｉｔｉｎꎬＴｙｐｅⅣｃｏｌｌａｇｅｎꎬＦｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎꎬＲａｔ㊀㊀肾间质纤维化(ｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓꎬＲＩＦ)是导致终末期肾病的共同病理变化ꎬ目前其发生机制尚未完全明确ꎬ缺乏有效的治疗手段及药物[１]ꎮ全反式维甲酸(ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄꎬＡＴＲＡ)是维生素Ａ的衍生物之一ꎬ其在体内通过维甲酸受体(ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＲＡＲ)发挥作用ꎬ目前发现ＲＡＲ有３种ꎬ分别是ＲＡＲα㊁ＲＡＲβ和ＲＡＲγ[２]ꎮ阻抑素是一种抗增殖蛋白ꎬ目前发现其具有调控细胞分化及参与细胞线粒体呼吸链的作用及功能[３－４]ꎮ我们在前期研究中发现ꎬ阻抑素参与细胞外基质的积聚和ＲＩＦ的发病过程ꎬ而ＡＴＲＡ可以通过调控阻抑素的表达而发挥抗ＲＩＦ的作用[５－６]ꎬ但具体的作用机制尚不明确ꎮ本研究旨在探讨ＡＴＲＡ是否可通过ＲＡＲα调控阻抑素表达ꎬ从而发挥延缓ＲＩＦ进展的作用ꎮ１㊀材料与方法１.１㊀实验动物㊀３６只无特定病原体级雄性ＳＤ大鼠ꎬ６周龄ꎬ体质量１２０~１５０ｇꎬ购于汕头大学医学院实验动物中心[ＳＣＸＫ(粤)２０１７￣００１７]ꎮ所有大鼠常规喂养ꎮ１.２㊀主要试剂及仪器㊀ＥｌｉＶｉｓｉｏｎＴＭｐｌｕｓ广谱检测试剂盒购自福建迈新生物技术公司(批号:ＫＩＴ￣９９０２)ꎻＲＡＲα㊁阻抑素㊁Ⅳ型胶原蛋白(ｃｏｌｌａｇｅｎⅣꎬＣｏｌⅣ)和纤维连接蛋白(ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎꎬＦＮ)抗体均购自美国Ａｂｃａｍ公司(批号依次为ａｂ２８７６７㊁ａｂ７５７６６㊁ａｂ２３６６４０㊁ａｂ２４１３)ꎻＴＲＩｚｏｌＴＭＬＳＲｅａｇｅｎｔ试剂盒购自Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ公司(货号:１０２９６０１０)ꎻ反转录试剂盒购自ＴａＫａＲａ公司(货号:ＲＲ０４７Ａ)ꎮＶｅｃｔｒａ成像分析系统购自美国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司ꎻＡＢＩ７５００型荧光定量ＰＣＲ仪购自ＡＢＩ公司ꎮ１.３㊀ＲＩＦ模型建立及干预方法㊀采用随机数字表法将大鼠分为ＡＴＲＡ组﹑ＲＩＦ模型组和假手术组ꎬ每组１２只ꎮ腹腔注射浓度为３０ｍＬ/Ｌ的水合氯醛(３０ｍＬ/ｋｇ)麻醉大鼠后ꎬＲＩＦ模型组和ＡＴＲＡ组ꎬ在大鼠左背侧做长约３ｃｍ左右的切口ꎬ然后暴露肾脏ꎬ使用棉签寻找并钝性分离左侧输尿管ꎬ在肾盏和肾下极处采用３￣０丝线分别结扎输尿管ꎬ并离断输尿管ꎬ术毕缝合肌肉及皮肤ꎻ假手术组大鼠经水合氯醛麻醉后开腹只探及肾包膜ꎮ从术前第１天开始ꎬＡＴＲＡ组大鼠给予ＡＴＲＡ灌胃[１５ｍｇ/(ｋｇｄ)]ꎬ１次/ｄꎬ其余两组大鼠采用等量生理盐水灌胃ꎬ直至处死ꎮ分别在造模后第２周末及第４周末ꎬ每组各处死６只大鼠ꎬ摘取左侧肾脏组织分成两份ꎬ其中一份采用１００ｍｌ/Ｌ的甲醛溶液固定用于病理及免疫组化检测ꎬ另一份于液氮中速冻后ꎬ置于－８０ħ冰箱中用于ｍＲＮＡ检测ꎮ１.４㊀肾脏组织病理检查㊀采用常规石蜡包埋方法制作标本ꎬ切片厚３μｍꎬ行Ｍａｓｓｏｎ染色后ꎬ显微镜下观察肾脏组织的病理改变情况ꎮ随机选择肾间质区域２０个视野(４００倍)ꎬ计算ＲＩＦ指数[７]ꎬＲＩＦ指数(％)＝(纤维化面积/肾小管间质总面积)ˑ１００％ꎮ１.５㊀检测肾脏组织中ＲＡＲα㊁阻抑素㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ的蛋白表达㊀按照ＥｌｉＶｉｓｉｏｎＴＭｐｌｕｓ广谱检测试剂盒说明书ꎬ采用免疫组织化学法进行检测[８]ꎮ石蜡切片放置在６０ħ温箱中烘烤３ｈꎬ采用二甲苯脱蜡和梯度乙醇水化后ꎬ使用自来水冲洗ꎬ磷酸缓冲盐溶液(０.１ｍｏｌ/Ｌ)冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ采用柠檬酸盐缓冲液(０.０１ｍｏｌ/Ｌ)对肾脏组织抗原进行高温高压修复１０ｍｉｎꎬ室温冷却２０ｍｉｎ后ꎬ磷酸缓冲盐溶液冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ滴加３％过氧化氢溶液ꎬ常温孵育１０ｍｉｎ以封闭内源性过氧化氢酶ꎬ磷酸缓冲盐溶液冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ滴加兔抗大鼠ＲＡＲα(１ʒ３００)㊁阻抑素(１ʒ２００)㊁ＣｏｌⅣ(１ʒ１００)及ＦＮ(１ʒ１００)抗体ꎬ４ħ孵育过夜ꎬ常温复温３０ｍｉｎꎬ磷酸缓冲盐溶液冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ滴加聚合物增强剂(试剂Ａ)ꎬ室温下孵育２０ｍｉｎꎬ磷酸缓冲盐溶液冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ滴加酶标抗鼠/兔聚合物(试剂Ｂ)ꎬ室温下孵育３０ｍｉｎꎬ磷酸缓冲盐溶液冲洗３次ꎬ３ｍｉｎ/次ꎻ滴加新鲜配制的二氨基联苯胺显色剂ꎻ苏木素复染(约１５ｓ)ꎬ０.１％盐酸酒精分化ꎬ后使用磷酸缓冲盐溶液返蓝ꎻ自来水冲洗ꎬ梯度酒精脱水干燥ꎬ二甲苯透明ꎬ最后用中性树胶封片ꎮ同时用磷酸缓冲盐溶液代替一抗作为阴性对照ꎮ随机选择肾间质区域２０个视野(４００倍)ꎬ尽量避开大血管ꎬ选择黄色区域为表达区域ꎬ采用Ｖｅｃｔｒａ成像分析系统进行半定量分析ꎮ分别统计３组切片阳性反应的平均吸光度(Ａ)值ꎮ１.６㊀检测肾脏组织中ＲＡＲα和阻抑素ｍＲＮＡ的表达㊀从－８０ħ冰箱中取５０ｍｇ的新鲜冰冻肾脏组织ꎬ采用ＴＲＩｚｏｌＴＭＬＳＲｅａｇｅｎｔ试剂盒提取组织的总ＲＮＡꎬ采用紫外分光光度计测Ａ２６０㊁Ａ２８０值及其比值ꎬ并计算ＲＮＡ含量ꎬ采用１.５％琼脂糖凝胶电泳确定总ＲＮＡ的完整性和是否有降解ꎬ确定ＲＮＡ完整后采用反转录试剂盒进行反转录ꎮ冰上充分溶解反转录试剂盒中相关试剂后行下列操作:ＰＣＲ管中加入总ＲＮＡ０.３μｇꎬＯｌｉｇｏ(ｄＴ)Ｐｒｉｍｅｒ１μＬꎬ再加无ＲＮＡ酶水至１２μＬꎬ置于６５ħ下孵育５ｍｉｎꎻ然后在各个ＰＣＲ管中加入２μＬ１０ｍｍｏｌ/ＬｄＮＴＰ混合物㊁４μＬ５ˑ反应缓冲液㊁１μＬＲｅｖｅｒｔＡｉｄＴＭＭ￣ＭｕＬｖ和１μＬ核糖核酸酶抑制剂ꎬ反应体系总体积２０μＬꎬＰＣＲ仪上４２ħ６０ｍｉｎ㊁７０ħ５ｍｉｎ完成返转录ꎬ获得ｃＤＮＡꎮ将ｃＤＮＡ放置于－２０ħ冰箱中贮存和备用ꎮ根据ＴａｋａＲａ公司生产的ＰＣＲ反应体系(货号:ＲＲ８２０Ａ)配置反应体系ꎮ反应体系(２０μＬ):ｃＤＮＡ１μＬꎬＰＣＲ上游引物(１０μＭ)０.５μＬꎬＰＣＲ下游引物(１０μＭ)０.５μＬꎬ２.５ˑＲｅａｌＭａｓｔｅｒＭｉｘ/ＳＹＢＲ溶液９μＬꎬ超纯水９μＬꎮＰＣＲ反应条件:预变性时间为９５ħ１０ｍｉｎꎬ变性６８ħ１５ｓꎬ退火６０ħ３０ｓꎬ延伸６８ħ３０ｓꎬ循环数设定为４０ꎮ于ＡＢＩ７５００荧光定量ＰＣＲ仪进行ＰＣＲ反应ꎮ采用β肌动蛋白作为内参ꎬ引物由上海生工公司设计和合成ꎮＲＡＲα上游引物为５ᶄ￣ＡＴＧＴＴＣＣＣＣＡＡＧＡＴＧＣＴＧＡＴ￣３ᶄꎬ下游引物为５ᶄ￣ＣＴＧＴＣＣＧＣＴＴＡＧＡＧＴＧＴＣＣＡＡ￣３ᶄꎻ阻抑素:上游引物为５ᶄ￣ＡＡＧＣＡＧＡＧＡＧＡＧＣＣＡＧＡＴＴＴＧＴ￣３ᶄꎬ下游引物为５ᶄ￣ＴＧＡＴＡＡＧＣＡＡＴＧＴＣＣＴＣＡＧＣＡＧ￣３ᶄꎻβ肌动蛋白:上游引物为５ᶄ￣ＧＣＣＣＣＴＧＡＧＧＡＧＣＡＣＣＣＴＧＴ￣３ᶄꎬ下游引物为５ᶄ￣ＡＣＧＣＴＣＧＧＴＣＡＧＧＡＴＣＴＴＣＡ￣３ᶄꎮ采用相对定量２－әәＣｔ法[９]计算ＲＡＲα㊁阻抑素ｍＲＮＡ的相对表达量ꎬ其中әＣｔ＝Ｃｔ(目的基因)－Ｃｔ(内参基因)ꎬәәＣｔ＝әＣｔ(试验组)－әＣｔ(对照组)ꎮ以假手术组为对照组ꎬ其各目的基因ｍＲＮＡ表达量为１ꎮ１.７㊀统计学分析㊀采用ＳＰＳＳ１３.０软件进行统计分析ꎮ计量资料以(ｘʃｓ)表示ꎬ组间比较采用单因素方差分析或ｔ检验ꎻ采用Ｐｅａｒｓｏｎ检验进行相关分析ꎮ以Ｐ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结㊀果２.１㊀３组大鼠的ＲＩＦ指数比较㊀Ｍａｓｓｏｎ染色显示ꎬ肾小管及肾间质细胞胞浆㊁肌纤维染为红色ꎬ细胞核为蓝色ꎬ胶原纤维则染为绿色为阳性ꎮＲＩＦ模型组肾间质绿色阳性面积较假手术组明显增大ꎬ说明ＲＩＦ模型构建成功ꎮ造模后的第２周末和第４周末ꎬ假手术组㊁ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组的ＲＩＦ指数依次升高(均Ｐ<０.０５)ꎻ在ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组ꎬ第４周末的ＲＩＦ指数均高于第２周末(均Ｐ<０.０５)ꎮ见图１和表１ꎮ表１㊀３组大鼠的ＲＩＦ指数比较(ｘʃｓꎬ％)组别ｎ第２周末第４周末ｔ值Ｐ值假手术组６０.６３ʃ０.３１０.６５ʃ０.３６８.３４２０.４６５ＲＩＦ模型组６７.６９ʃ２.３２∗３８.２３ʃ６.７１∗６７.９３３０.０１２ＡＴＲＡ组６５.８２ʃ２.１３∗＆２５.３５ʃ４.９８∗＆８６.５４６０.０１５㊀㊀㊀㊀Ｆ值６７.６３４５４.９８３Ｐ值㊀０.０１２０.００２㊀㊀注:与假手术组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与ＲＩＦ模型组比较ꎬ＆Ｐ<０.０５ꎮ㊀㊀㊀㊀㊀㊀图１㊀３组大鼠肾脏组织Ｍａｓｓｏｎ染色结果(ˑ４００)２.２㊀３组大鼠肾小管间质ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白表达水平比较㊀造模后的第２周末和第４周末ꎬ假手术组㊁ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组的ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白相对表达水平依次升高(均Ｐ<０.０５)ꎻ在ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组ꎬ第４周末的ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白相对表达水平均高于第２周末(均Ｐ<０.０５)ꎮ见图２~３和表２ꎮ表２㊀３组大鼠肾小管间质ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白的相对表达水平比较(ｘʃｓ)组别ｎＣｏｌⅣ第２周末第４周末ｔ值Ｐ值ＦＮ第２周末第４周末ｔ值Ｐ值假手术组６６.３７ʃ２.１２６.６５ʃ２.０７５.４３２０.６３４３.６７ʃ０.６８４.０２ʃ０.９３３.６５１㊀０.７６５ＲＩＦ模型组６１６.３２ʃ３.８７∗３８.３７ʃ５.３７∗８２.６７５０.００３１７.８７ʃ３.９８∗３０.５４ʃ４.６５∗１１０.５６２<０.００１ＡＴＲＡ组６１２.３７ʃ２.５６∗＆２４.６７ʃ５.６３∗＆５６.７５１０.００１１０.５２ʃ２.０２∗＆２１.５６ʃ３.２９∗＆８６.５６２㊀０.００１㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀Ｆ值１２１.５６２１５４.２６５７２.３６５１０６.３２５Ｐ值㊀０.００３㊀０.００１０.００３㊀０.００１㊀㊀注:与假手术组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与ＲＩＦ模型组比较ꎬ＆Ｐ<０.０５ꎮ㊀㊀图２㊀３组大鼠肾脏组织ＣｏｌⅣ蛋白表达情况(免疫组化染色ꎬˑ４００)㊀图３㊀３组大鼠肾脏组织ＦＮ蛋白表达情况(免疫组化染色ꎬˑ４００)２.３㊀３组大鼠肾脏组织ＲＡＲα、阻抑素蛋白和ｍＲＮＡ的表达水平比较㊀造模后的第２周末和第４周末ꎬ假手术组㊁ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组的ＲＡＲα㊁阻抑素的ｍＲＮＡ及蛋白相对表达水平依次降低(均Ｐ<０.０５)ꎻ在ＡＴＲＡ组㊁ＲＩＦ模型组ꎬ第４周末ＲＡＲα㊁阻抑素的ｍＲＮＡ及蛋白相对表达水平均低于第２周末(均Ｐ<０.０５)ꎮ见表３~４及图４~５ꎮ表３㊀３组大鼠肾脏组织ＲＡＲα及阻抑素蛋白的相对表达水平比较(ｘʃｓ)组别ｎＲＡＲα第２周末第４周末ｔ值Ｐ值阻抑素第２周末第４周末ｔ值Ｐ值假手术组６１５.２４ʃ２.７６１４.９８ʃ２.６６８.９６２０.６３５３.２６ʃ０.８７３.５６ʃ０.９８３.６５２０.６７３ＲＩＦ模型组６８.２１ʃ２.４３∗３.２３ʃ０.９８∗３５.６４１０.００２０.８７ʃ０.０４∗０.３４ʃ０.０２∗２６.３５９０.００５ＡＴＲＡ组６１１.２３ʃ２.５６∗＆９.２３ʃ２.２８∗＆２８.６５１０.０２３２.０１ʃ０.５６∗＆１.３４ʃ０.７６∗＆２４.６３５０.００１㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀Ｆ值３２.６５４２７.５６２１２.５６２１５.３６２Ｐ值０.００５０.００７０.０２１０.０３３㊀㊀注:与假手术组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与ＲＩＦ模型组比较ꎬ＆Ｐ<０.０５ꎮ表４㊀３组大鼠肾脏组织ＲＡＲα及阻抑素ｍＲＮＡ的相对表达水平比较(ｘʃｓ)组别ｎＲＡＲα第２周末第４周末ｔ值Ｐ值阻抑素第２周末第４周末ｔ值Ｐ值假手术组６１.０１ʃ０.０４１.０３ʃ０.０６６.３５６０.６７８１.０３ʃ０.０６１.０１ʃ０.０４３.２６１０.６９５ＲＩＦ模型组６０.２１ʃ０.０３∗０.０６ʃ０.０２∗２３.６９１０.００１０.３８ʃ０.０３∗０.２１ʃ０.０２∗２６.３５２０.００２ＡＴＲＡ组６０.６７ʃ０.１１∗＆０.３２ʃ０.０６∗＆３２.６５９<０.００１０.６３ʃ０.１２∗＆０.４３ʃ０.１１∗＆１６.３５２０.０３２㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀Ｆ值２３.６５９３２.６５３１９.５３６２６.５６３Ｐ值０.００１０.００３０.００２０.００１㊀㊀注:与假手术组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与ＲＩＦ模型组比较ꎬ＆Ｐ<０.０５ꎮ图４㊀３组大鼠肾脏组织ＲＡＲα蛋白表达情况(免疫组化染色ꎬˑ４００)㊀图５㊀３组大鼠肾脏组织阻抑素蛋白表达情况(免疫组化染色ꎬˑ４００)２.４㊀相关性分析㊀模型组中ꎬ第２㊁４周末时ꎬＲＡＲα蛋白表达水平与阻抑素蛋白表达水平均呈正相关(ｒ＝０.７７６ꎬＰ＝０.００１ꎻｒ＝０.８９６ꎬＰ＝０.００１)ꎻＲＡＲα蛋白表达水平与ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ蛋白和ＦＮ蛋白表达水平均呈负相关(ｒ＝－０.８２３㊁－０.８４５㊁－０.８７５ꎬＰ＝０.００１㊁０.００１㊁０.００１ꎻｒ＝－０.８８９㊁－０.８７９㊁－０.８１６ꎬＰ＝０.００１㊁０.００１㊁０.００１)ꎮ３㊀讨㊀论㊀㊀ＡＴＲＡ是维生素Ａ重要的一种衍生物ꎬ目前有不少学者发现其具有抗细胞外基质积聚及抗纤维化的作用[１０－１２]ꎬ但其抗ＲＩＦ的机制尚不明确ꎮ部分研究表明ＡＴＲＡ可以发挥肾脏保护性作用ꎮ如Ｚｈａｎｇ等[１３]通过阿霉素构建肾小球硬化大鼠模型进行研究ꎬ发现ＡＴＲＡ可能通过抑制瞬时受体电位阳离子通道６的表达ꎬ起到延缓肾小球硬化的作用ꎮＴａｍａｋｉ等[１４]对糖尿病肾病小鼠模型进行研究发现ꎬＡＴＲＡ可能通过ＲＡＲα抑制骨形态发生蛋白４的表达ꎬ发挥减轻糖尿病小鼠肾小球基质积聚的作用ꎮＬｉｕ等[１５]通过５/６肾脏组织切除方法构建肾小球硬化大鼠模型ꎬ发现经ＡＴＲＡ治疗后肾小球硬化大鼠肾脏组织纤溶酶原激活物抑制剂￣１和α平滑肌肌动蛋白表达下降ꎬ肾小球硬化延缓ꎬ肾功能得到改善ꎮ本研究进一步探讨ＡＴＲＡ是否可通过ＲＡＲα调控阻抑素的表达ꎬ起到延缓ＲＩＦ的作用ꎮ本研究结果显示ꎬ与假手术组比较ꎬＲＩＦ模型组大鼠肾脏组织ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白表达增加(Ｐ<０.０５)ꎬ且第４周末的水平均高于第２周末ꎬ说明该组大鼠的ＲＩＦ在进展ꎻ而ＲＩＦ模型组ＲＡＲα㊁阻抑素的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平均较假手术组下降ꎬ且第４周末的水平更低ꎬ且ＲＡＲα蛋白表达水平与ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ蛋白和ＦＮ蛋白表达水平均呈负相关ꎬ这提示ＲＡＲα可能是ＲＩＦ的保护性因子ꎮ采用ＡＴＲＡ治疗后ꎬ虽然第４周末ＡＴＲＡ组大鼠ＲＩＦ指数㊁ＣｏｌⅣ和ＦＮ蛋白表达亦高于第２周末ꎬ但各个时间点其水平均较ＲＩＦ模型组下降(Ｐ<０.０５)ꎬ提示ＡＴＲＡ可延缓大鼠ＲＩＦ的进展ꎮ此外ꎬ造模后的第２周末和第４周末ꎬＡＴＲＡ组大鼠ＲＡＲα㊁阻抑素的ｍＲＮＡ和蛋白表达水平均高于ＲＩＦ模型组ꎬ且ＲＩＦ大鼠的ＲＡＲα蛋白表达与阻抑素蛋白表达水平呈正相关(均Ｐ<０.０５)ꎬ因此我们推测ＡＴＲＡ可能通过上调ＲＡＲα表达ꎬ对阻抑素表达进行调控ꎬ从而发挥延缓ＲＩＦ进展的作用ꎮ综上所述ꎬＡＴＲＡ能抑制ＲＩＦ大鼠肾脏组织ＣｏｌⅣ和ＦＮ的表达ꎬ同时ꎬ还可能通过上调ＲＡＲα表达ꎬ以调控阻抑素的表达ꎬ从而起到延缓ＲＩＦ进展的作用ꎬ但具体机制有待体外实验进一步研究ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＦａｒｒｉｓＡＢꎬＣｏｌｖｉｎＲＢ.Ｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｐｈｒｏｌＨｙｐｅｒｔｅｎｓꎬ２０１２ꎬ２１(３):２８９－３００.[２]㊀ＬａｕｒｓｅｎＫＢꎬＧｕｄａｓＬＪ.ＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌｋｎｏｃｋｏｕｔｏｆＲＡＲαꎬＲＡＲβꎬａｎｄＲＡＲγｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙａｂｒｏｇａｔｅｓｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｉｎｍｕｒｉｎｅｅｍｂｒｙｏｎｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ２９３(３０):１１８９１－１１９００.[３]㊀Ｈｅｒｎａｎｄｏ￣ＲｏｄｒíｇｕｅｚＢꎬＡｒｔａｌ￣ＳａｎｚＭ.ＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｑｕａｌｉｔｙｃｏｎｔｒｏｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｔｈｅＰＨＢ(ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎ)ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].Ｃｅｌｌｓꎬ２０１８ꎬ７(１２):２３８.[４]㊀ＡｎｄｅＳＲꎬＸｕＹＸＺꎬＭｉｓｈｒａＳ.Ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎ:ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＳｉｇｎａｌＴｒａｎｓｄｕｃｔＴａｒｇｅｔＴｈｅｒꎬ２０１７ꎬ２:１７０５９.[５]㊀ＬｉＺＹꎬＺｈｏｕＴＢꎬＱｉｎＹＨꎬｅｔａｌ.Ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｌｅｓｉｏｎｉｎｒａｔｓｂｕｔｎｏｔｂｙｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣β１/Ｓｍａｄ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＲｅｎＦａｉｌꎬ２０１３ꎬ３５(２):２６２－２６７.[６]㊀ＺｈｏｕＴＢꎬＱｉｎＹＨꎬＬｉＺＹꎬｅｔａｌ.Ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒｅｎａｌｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓｒａｔｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０１２ꎬ１３(３):２７６９－２７８２.[７]㊀ＹｏｋｏｉＨꎬＭｕｋｏｙａｍａＭꎬＮａｇａｅＴꎬｅｔａｌ.Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｂｙａｎｔｉｓｅｎｓｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｒｅｎａｌｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌꎬ２００４ꎬ１５(６):１４３０－１４４０.[８]㊀苏丽娜ꎬ覃远汉ꎬ周添标ꎬ等.转化生长因子￣β１/Ｓｍａｄ３信号通路在肾间质纤维化大鼠肾脏组织中的表达和作用[Ｊ].实用儿科临床杂志ꎬ２０１１ꎬ２６(５):３２５－３２８. [９]㊀ＬｉｖａｋＫＪꎬＳｃｈｍｉｔｔｇｅｎＴＤ.Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｌａｔｉｖｅｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｄａｔａｕｓｉｎｇｒｅａｌ￣ｔｉｍｅｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲａｎｄｔｈｅ２(￣ＤｅｌｔａＤｅｌｔａＣ(Ｔ))Ｍｅｔｈｏｄ[Ｊ].Ｍｅｔｈｏｄｓꎬ２００１ꎬ２５(４):４０２－４０８. [１０]Ｓｉｅｒｒａ￣ＭｏｎｄｒａｇｏｎＥꎬＲｏｄｒíｇｕｅｚ￣ＭｕñｏｚＲꎬＮａｍｏｒａｄｏ￣ＴｏｎｉｘＣꎬｅｔａｌ.Ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｆｉｂｒｏｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＴＧＦ￣β１/Ｓｍａｄ３ｉｎｅａｒｌｙｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ[Ｊ].Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１９ꎬ９(１０):５２５.[１１]ＬｉＸꎬＺｈａｎｇＬꎬＹｉｎＸꎬｅｔａｌ.Ｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｍｏｄｅｌｓｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ(ＥＣＭ)ｏｆｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｆｅｔａｌｐａｌａｔｅｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｃｅｌｌｓ(ｈＦＰＭＣｓ)ｔｈｒｏｕｇｈｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＧＦ￣β/Ｓｍａｄｓｉｇｎａ￣ｌｉｎｇ[Ｊ].ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１４ꎬ２２５(２):２０８－２１５.[１２]ＬｅｅｍＡＹꎬＳｈｉｎＭＨꎬＤｏｕｇｌａｓＩＳꎬｅｔａｌ.Ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄａｔｔｅｎｕａｔｅｓｂｌｅｏｍｙｃｉｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓｖｉａｄｏｗｎ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＥｐｈＡ２￣ＥｐｈｒｉｎＡ１ｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ４９１(３):７２１－７２６.[１３]ＺｈａｎｇＬꎬＣｈｅｎＸＰꎬＱｉｎＨꎬｅｔａｌ.ＡＴＲＡａｔｔｅｎｕａｔｅｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａｖｉａｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＴＲＰＣ６ｉｎｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｒａｔｓｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｙａｄｒｉａｍｙｃｉｎ[Ｊ].ＲｅｎＦａｉｌꎬ２０１８ꎬ４０(１):２６６－２７２. [１４]ＴａｍａｋｉＭꎬＴｏｍｉｎａｇａＴꎬＦｕｊｉｔａＹꎬｅｔａｌ.Ａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃｐｒｏｔｅｉｎ４ｉｎｍｏｕｓｅｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｔｈｒｏｕｇｈａｕｎｉｑｕｅｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１９ꎬ３１６(３):Ｅ４１８－Ｅ４３１. [１５]ＬｉｕＸꎬＬüＬꎬＴａｏＢＢꎬｅｔａｌ.Ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎｏｆｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｗｉｔｈａｌｌ￣ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｏｉｃａｃｉｄｉｓｌｉｎｋｅｄｔｏｄｅｃｒｅａｓｅｄｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ￣１ａｎｄα￣ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅａｃｔｉｎ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎꎬ２０１１ꎬ３２(１):７０－７８.(收稿日期:２０１９－１０－１５㊀修回日期:２０１９－１２－２０)。

三氧化二砷,全反式维甲酸作用机制

三氧化二砷,全反式维甲酸作用机制一、概述1.1 三氧化二砷和全反式维甲酸的概念三氧化二砷是一种无机化合物，化学式为As2O3，常见的矿物有正砷矿（As2S3）和辉砷矿（FeAs2）。

全反式维甲酸是维生素A的一种活性衍生物，具有调节细胞生长和分化、抗肿瘤等作用。

这两种化合物都在医学和生物学领域有着重要的应用价值。

1.2 本文的研究目的本文旨在探讨三氧化二砷和全反式维甲酸的作用机制，分析其在治疗和预防疾病方面的应用前景，为相关领域的研究和临床工作提供参考。

二、三氧化二砷的作用机制2.1 三氧化二砷的抗肿瘤作用机制三氧化二砷通过多种途径影响肿瘤细胞的生存和增殖，主要包括：1）诱导肿瘤细胞凋亡：三氧化二砷可以通过激活凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

2）抑制血管生成：三氧化二砷可以抑制肿瘤血管新生，减少肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长。

3）干扰肿瘤细胞信号传导：三氧化二砷可以干扰肿瘤细胞的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的增殖和转移。

2.2 三氧化二砷的抗炎作用机制三氧化二砷可以通过调节炎症因子的表达和分泌，抑制炎症反应的发生和发展，对一些炎症性疾病具有一定的治疗作用。

2.3 三氧化二砷的免疫调节作用机制三氧化二砷可以调节机体免疫功能，增强机体的免疫应答，对免疫相关疾病具有治疗作用。

三、全反式维甲酸的作用机制3.1 全反式维甲酸的细胞信号转导通路全反式维甲酸可以通过结合维甲酸受体（RAR）和RXR，调节细胞生长、分化和凋亡等细胞功能，影响肿瘤细胞的生物学行为。

3.2 全反式维甲酸的抗肿瘤机制全反式维甲酸可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长和增殖，包括直接抑制肿瘤细胞的分裂和增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管新生等。

3.3 全反式维甲酸的调节免疫功能全反式维甲酸可以影响机体的免疫功能，调节T细胞、B细胞和巨噬细胞的活性，对免疫相关疾病具有一定的治疗作用。

四、三氧化二砷和全反式维甲酸在疾病治疗中的应用前景4.1 三氧化二砷和全反式维甲酸在肿瘤治疗中的应用前景由于三氧化二砷和全反式维甲酸具有较好的抗肿瘤作用，临床上已经广泛应用于多种肿瘤的治疗，包括急性早幼粒细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，并取得了一定的治疗效果。

全反式维A酸对大鼠肝脏缺血再灌注损伤肝组织锰超氧化物歧化酶的影响

Mn S O D m R N A 的表达( 1 . 39 减轻肝脏缺血再灌注损伤� �关键词� 肝;
缺血再灌注时肝组织 M n SO D 表达，增加 SO D 的活性，减少细胞脂质过氧化，降低 M D A 的水平，从而再灌注损伤; 维 A 酸;
超氧化物歧化酶
� � � � � � � � A � � � � � � � � � � � � � � � � � � � / � � � � � � � � � � � � � � RA O J a - a ， JIA N G X c ， M EN G Fa - ， QI D fe ， LI H a - ， � � � � � � L� IU � Ya � � � � � - � ， � Z � � HA � N G X - . D ea e f G e ea S e ， X C Ce a H a， X 213 000， C a � � � � C e d a : ZHA N G X - ， E a : a @ a . c �A � O Toi n v est i ga t e t he ef f ec t s of a l l t ra n s ret i n oi ca c i d ( A T R A ) onm a n ga n es e 18 ma l e S p ra gue� su � � p� ero � � xi de di s mu t a se ( M n S O D) duri n g i sc hem i a/r ep erf u si oni n ju ry i n ra t s. M
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中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2 01 1 年 5 月第 5 卷第 1 0 期
C hi nJ C l i n i c i an s( E l ec t ron i cE di t i on )， Ma y 15 ， 2 01 1 ， Vol. 5 ， No. 1 0

全反式维甲酸对高血压大鼠体内apelin-APJ信号系统的影响

【摘要】目的：探讨全反式维甲酸（atRA）对高血压大鼠体内心血管活性多肽apelin及其受体APJ信号的影响。

方法：采用12周龄雄性自发性高血压大鼠（SHR）及其同源对照WKY大鼠，经腹腔注射atRA，为期1月。

分别用实时荧光定量多聚酶链式反应（PCR）与免疫印迹技术测定atRA 治疗后SHR体内apelin和APJ受体的表达情况。

结果：与WKY 对照组相比，SHR心脏组织中apelin及其受体APJ的mRNA和蛋白表达明显下调（P均<0 01）。

而atRA治疗后SHR(低、高剂量atRA组)大鼠心脏组织中apelin、APJ表达出现上调（P均<005）。

结论：长期atRA治疗促进SHR大鼠心脏组织中apelin及其受体APJ 的表达增加，提示转录调节剂atRA很可能对人类高血压病防治具有积极作用。

【关键词】apelin 维甲酸高血压Effects of all|trans retinoic acid on the apelin-APJ signaling in spontaneously hypertensive rats/ZHONG Jiu|chang, HUANG Dong|yang, YU Hui|min, XIE Jian|ping, YU Xi|yong, HUANG Xiao|zhong, LIN Qiu|xiong//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2007，16（3）：210Abstract：Objective:apelin, a newly identified angiotensin (Ang) Ⅱhomologue, has been shown to act as an endogenous ligand of the orphan receptor APJ and implicated in essential hypertension apelin can regulate blood pressure through antagonizing of Ang Ⅱactions and potentiating of nitric oxide (NO) release The aim of the present study is to explore effects of all|trans retinoic acid (atRA) on the apelin|APJ signaling in hypertension.Methods:Twelve|week|old male spontaneously hypertensive rats (SHR) were treated with atRA given as daily intraperitoneal injection for one month; age| and sex|matched Wistar|Kyoto (WKY) rats and placebo|treated SHR served as controls Real|time PCR and Western blot were performed to examine mRNA and protein expressions of apelin and its receptor APJ in rats after atRA treatment.Results:In placebo|treated SHR, mRNA and protein expressions of apelin and APJ receptor were markedly depressed compared with WKY rats (P<001, respectively)However, in atRA-treated SHR, significant up|regulations of apelin and APJ receptor expressions were observed in heart (P<005,respectively).Conclusion:Chronic atRA treatment contributes to enhancements of cardiac apelin and APJ receptor in SHR Thus, atRA, as a transcription|modulating drug, may have potentially clinical values in the prevention and treatment of human essential hypertension.Author′s address：Research Center of Medical Sciences, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangzhou,Guangdong,510080, ChinaKey words：apelin;Retinoic acid;Hypertension 肾素-血管紧张素系统(RAS) 参与高血压病等心血管系统疾病的发病过程，而血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）在其中起关键调节子作用[1,2]。

全反式维甲酸治疗大鼠C6脑胶质瘤的实验研究

全反式维甲酸治疗大鼠C6脑胶质瘤的实验研究
维甲酸是一种非常重要的维生素，它对人体健康有着非常大的作用。

最近的一项实验研究表明，维甲酸对治疗大鼠C6脑胶
质瘤也有一定的疗效。

下面就来详细介绍一下这项实验研究的内容。

实验研究中，采用了30只大鼠来进行实验。

将它们分成三组，分别是对照组、低剂量组和高剂量组。

对照组只是进行普通的饲养，低剂量组和高剂量组分别在饮用水中添加不同剂量的维甲酸。

实验过程中，通过多种检测手段，如光学显微镜、免疫组织化学等，来观察大鼠C6脑胶质瘤的生长情况以及对于维甲酸的
敏感性。

结果表明，与对照组相比，低剂量组和高剂量组的
C6脑胶质瘤生长速率均有明显下降，其中高剂量组表现得最
为明显，瘤体的生长速度甚至停止了。

通过免疫组织化学检测的结果显示，高剂量组的细胞凋亡率明显高于低剂量组和对照组，这也表明了细胞对于维甲酸的敏感性。

综合上述实验结果，可以得出结论，维甲酸对于C6脑胶质瘤
的治疗有一定的疗效，但需要使用较高剂量才能达到比较显著的治疗效果。

这项实验研究为进一步探究维甲酸对于脑胶质瘤治疗的疗效提供了一定的参考依据，并为治疗该类疾病提供了新的思路和研究方向。

全反式维A酸给药4周对大鼠的毒性作用

全反式维A酸给药4周对大鼠的毒性作用陈雁虹;盖仁华;吴洪海【期刊名称】《中国药理学与毒理学杂志》【年(卷),期】2013(27)2【摘要】目的观察全反式维A酸(ATRA)重复给药4周对大鼠的毒性反应,初步确定其主要毒性靶器官及毒性反应性质和程度.方法 SD大鼠ig给予ATRA 10,50和250 mg·kg-1,每日1次,连续4周,每日观察大鼠的一般状况和死亡情况,每周记录体质量和摄食量.停药第1天和第15 天分别处死部分大鼠,进行血常规、血液生化和凝血功能检测,测定主要脏器的脏器系数并进行常规病理组织学检查.结果与溶剂对照组相比,ATRA 250 mg·kg-1组给药14 d后,大鼠出现竖毛、自主活动减少、四肢乏力、眼睑部脱毛出血和呼吸急促等症状,给药18 d后大鼠出现死亡,体质量在给药7 d后随给药时间延长逐渐减轻(P<0.01),同时摄食量随给药时间延长逐渐减少(P<0.05).停药后第1天,与溶剂对照组比较,ATRA 250 mg·kg-1组总蛋白、白蛋白、总胆红素和肌酐明显下降,球蛋白、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和甘油三酯明显上升(P<0.01),同时血糖升高,肌酸肌酶显著降低(P<0.05);中性粒细胞、单核细胞和网织红细胞明显增加,嗜酸性粒细胞、红细胞、血红蛋白浓度、红细胞压积和血小板数明显降低(P<0.01);血浆凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长,凝血酶时间明显减少(P<0.05);心、肝、脾、肺、肾和肾上腺系数较溶剂对照组明显升高,胸腺系数明显降低(P<0.01).ATRA组组织病理改变主要为肝细胞水肿,十二指肠上皮变性、坏死,脾巨核细胞增多.停药后第15天,ATRA组的毒性反应症状有所恢复.结论ATRA 250 mg·kg-1能造成大鼠血小板减少和贫血,同时存在一定的粒系增生和骨髓抑制现象,对大鼠肝和生殖系统有损伤.【总页数】8页(P248-255)【作者】陈雁虹;盖仁华;吴洪海【作者单位】浙江大学实验动物中心,浙江,杭州,310058;浙江大学药物安全评价研究中心,浙江,杭州,310058;浙江大学药物安全评价研究中心,浙江,杭州,310058【正文语种】中文【中图分类】R994.1【相关文献】1.石榴皮多酚有效部位单次给药毒性及对无水乙醇致大鼠胃溃疡的保护作用 [J], 史李娜;王雪飞;马桂芝;康金森;高晓黎2.传统药物抗感颗粒幼年大鼠急性毒性及重复给药毒性试验研究 [J], 林小琪;郭新苗;张迎雪;魏金锋;靳洪涛3.顺铂腹腔内给药对大鼠卵巢的毒性作用 [J], 齐聪4.氯吡脲连续灌胃给药4周对大鼠的毒性作用 [J], 平丽;钱仁云;洪雅雯;陈超;朱狄峰5.硫化钠对大鼠经口给药的毒性和致畸性检测 [J], 夏祺悦;岳茜岚;豆捷雄;庄思琪;刘科亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸对缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响

全反式维甲酸对缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响李立;许桢源;郭利娜;杨杰【期刊名称】《国际神经病学神经外科学杂志》【年(卷),期】2015(0)3【摘要】目的探究全反式维甲酸对缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响。

方法将180只健康雄性大鼠完全随机分为假手术组(Sham),缺血再灌注组(I/R)和全反式维甲酸干预组(ATRA),每组60只,使用Zea Longa法制作局灶性脑缺血再灌注模型。

在维甲酸干预(30 mg/kg)后不同时间点(1 d、3 d、7 d)分别通过测定大鼠脑梗死体积、伊文思蓝(EB)含量、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达来观察大鼠血脑屏障通透性的变化。

结果缺血再灌注后脑梗死体积及EB含量均在1 d达高峰,之后逐渐下降,1 d及7 d时ATRA组脑梗死体积及EB含量均明显低于I/R组(P<0.05)。

MMP-9的表达3 d达高峰,免疫组化法显示3 d和7 d时ATRA组低于I/R组(P<0.05),免疫印迹法显示1 d、3 d、7 d时ATRA组低于I/R组(P<0.05)。

结论全反式维甲酸可以减轻再灌注后血脑屏障的破坏。

【总页数】6页(P238-243)【关键词】全反式维甲酸;脑缺血再灌注;血脑屏障;基质金属蛋白酶-9;大鼠【作者】李立;许桢源;郭利娜;杨杰【作者单位】中南大学湘雅医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.33【相关文献】1.右美托咪定对全脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响 [J], 郭培培;严虹;陈璟莉;吴会生;袁世荧2.氟比洛芬酯预先给药对全脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响 [J], 吴会生;郭培培;张宗泽;刘丹彦3.全反式维甲酸通过作用于JNK/P38 MAPK信号通路减轻大鼠脑缺血再灌注引起的血脑屏障损伤 [J],4.全反式维甲酸对大鼠缺血再灌注肾损伤的保护作用 [J], 李红艳;苏彩虹;李静纯;张云芳5.榭皮素预先给药对全脑缺血再灌注大鼠血脑屏障通透性的影响 [J], 金朝;吴会生;郭培培;柯剑娟;李心怡;张宗泽;王焱林;冯晓波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式视黄酸对大鼠原代肝细胞铁代谢的影响的开题报告

全反式视黄酸对大鼠原代肝细胞铁代谢的影响的开题报告背景：铁是生命体中极为重要的元素，它参与机体中许多生理过程。

肝脏在机体中起着重要的作用，包括铁代谢、合成糖原、脂类、蛋白质等。

然而，过量的铁元素在体内会形成自由基并引起氧化应激，进而对细胞结构和功能产生负面影响。

所以铁元素有严格的调节机制。

视黄酸是维生素A的代谢产物之一，已被证明是铁调节蛋白的一种拮抗剂。

但其作用机制和对体内铁代谢的影响尚不完全清楚。

目的：本研究将探究全反式视黄酸对大鼠原代肝细胞铁代谢的影响，解析其作用机制，并为视黄酸的临床应用提供理论支持。

方法：选择12只大鼠，随机分为两组，一组为实验组，另一组为对照组。

实验组培养基中添加一定浓度的全反式视黄酸，而对照组培养基仅添加同等量的溶剂。

将两组大鼠的肝脏取出，分别检测血清铁浓度、饱和转铁蛋白浓度、总铁结合力等指标，并对肝脏样本分别进行硫氰酸铵解铁和铬酸盐还原法分析，以了解视黄酸对铁代谢的影响以及作用机制。

预期结果：全反式视黄酸的添加明显增加了大鼠肝细胞中铁元素的含量，同时还会导致铁的自由态水平增加、饱和转铁蛋白的降解加快。

这可能是因为视黄酸与铁调节蛋白之间的相互作用。

具体到分子水平上，视黄酸可能与铁调节蛋白相竞争结合，从而抑制铁调节蛋白的功能，进而使得铁离子得以自由释放，从而影响铁代谢。

结论：全反式视黄酸能够影响大鼠肝细胞中的铁代谢，这一影响可能是通过影响铁调节蛋白的功能达到的。

这一结果为维生素A的代谢产物在临床上的应用提供了理论依据，将有助于调节铁代谢并避免过度积累。

全反式维甲酸治疗阿霉素肾病大鼠模型的实验研究的开题报告

全反式维甲酸治疗阿霉素肾病大鼠模型的实验研究的开题
报告
题目：全反式维甲酸治疗阿霉素肾病大鼠模型的实验研究
一、研究背景和意义
阿霉素肾病是由于阿霉素等药物引起的一种肾小球病变，其临床表现为蛋白尿、血尿、高血压等。

目前，对于阿霉素肾病的治疗尚未有明确有效的方法。

全反式维甲酸是一
种维生素D类似物，其具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等多种生物学功能，已被广泛研究
应用于肾脏疾病的治疗中。

因此，本研究旨在探究全反式维甲酸对阿霉素肾病大鼠模
型的治疗效果及其机制。

二、研究内容和技术路线
本研究使用Sprague-Dawley大鼠作为实验对象，通过静脉注射阿霉素诱导肾小球损伤模型，将大鼠随机分为对照组、模型组和治疗组，治疗组给予全反式维甲酸治疗。

研
究内容包括观察大鼠临床表现、肾功能指标、肾小球形态学变化、肾小管上皮细胞凋
亡等指标的变化，同时采用Western blot和免疫荧光技术检测Bcl-2/Bax、NF-κB、TNF-α等相关分子的表达变化和分布情况。

三、研究预期结果
预计经过全反式维甲酸治疗后，肾小球病变程度将有所减轻，肾功能也将有所改善。

同时，全反式维甲酸还可能通过调节Bcl-2/Bax、NF-κB、TNF-α等相关分子的表达，
减轻肾小球炎症反应和细胞凋亡，从而起到治疗阿霉素肾病的作用。

四、研究意义和应用前景
本研究将探索利用全反式维甲酸治疗阿霉素肾病的可能性，并且对于进一步深入研究
肾脏疾病的治疗具有一定的理论和实践价值。

同时，其研究成果有望为开发肾脏疾病
治疗新药提供一定的参考和指导，具有广阔的应用前景。

全反式维甲酸对高血压大鼠体内apelin-APJ信号系统的影响

全反式维甲酸对高血压大鼠体内apelin-APJ信号系统的影响钟久昌;黄东阳;于汇民;谢建平;余细勇;黄晓忠;林秋雄【期刊名称】《心血管康复医学杂志》【年(卷),期】2007(16)3【摘要】目的:探讨全反式维甲酸(atRA)对高血压大鼠体内心血管活性多肽apelin 及其受体APJ信号的影响.方法:采用12周龄雄性自发性高血压大鼠(SHR)及其同源对照WKY大鼠,经腹腔注射atRA,为期1月.分别用实时荧光定量多聚酶链式反应(PCR)与免疫印迹技术测定atRA治疗后SHR体内apelin和APJ受体的表达情况.结果:与WKY对照组相比,SHR心脏组织中apelin及其受体APJ的mRNA和蛋白表达明显下调(P均＜0.01).而atRA治疗后SHR(低、高剂量atRA组)大鼠心脏组织中apelin、APJ表达出现上调(P均＜0.05).结论:长期atRA治疗促进SHR大鼠心脏组织中apelin及其受体APJ的表达增加,提示转录调节剂atRA很可能对人类高血压病防治具有积极作用.【总页数】5页(P210-214)【作者】钟久昌;黄东阳;于汇民;谢建平;余细勇;黄晓忠;林秋雄【作者单位】广东省人民医院医学研究中心,广东,广州,510080;汕头大学医学院分子生物学中心,广东,汕头,515041;广东省人民医院医学研究中心,广东,广州,510080;汕头大学医学院分子生物学中心,广东,汕头,515041;广东省人民医院医学研究中心,广东,广州,510080;广东省人民医院医学研究中心,广东,广州,510080;广东省人民医院医学研究中心,广东,广州,510080【正文语种】中文【中图分类】R544.109【相关文献】1.全反式维甲酸对高血压大鼠心脏氧化应激水平的影响 [J], 钟久昌;黄东阳;金海燕;余细勇;李晓红;谢建平;林秋雄;符永恒2.全反式维甲酸对高血压大鼠体内ACE2表达与一氧化氮信号的影响 [J], 钟久昌;余细勇;黄东阳;刘戈飞;林曙光3.全反式维甲酸调节高血压大鼠肾脏AT1/APJ受体表达平衡 [J], 钟久昌;余细勇;黄东阳;林秋雄;杨敏;邓春玉4.高压液相色谱法检测全反式维甲酸微囊在体内的缓慢释放 [J], 石欣荣;于美丽;张鹏5.全反式维甲酸增强依维莫司对小细胞肺癌的体内外抗肿瘤作用 [J], 刘运兵;刘燕;叶炳南;陈娇婷;谢文亮因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸对糖尿病大鼠肾脏nephrin和COX-2表达的影响

全反式维甲酸对糖尿病大鼠肾脏nephrin和COX-2表达的影响姚翡;吴晨光;沈莉敏;柳迎昭;阚春婷【期刊名称】《中国现代医学杂志》【年(卷),期】2009(19)1【摘要】目的探讨全反式维甲酸(ATRA)对糖尿病大鼠肾脏nephrin、环氧化酶-2(COX-2)表达的影响.方法链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠模型,将其随机分为模型组(D组)和全反式维甲酸干预组(A组),并以正常组(N纽)作对照.干预8周后.观察各组大鼠尿蛋白、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)及肾脏病理变化;用免疫组化及实时荧光定量PCR检测肾脏nephrin、COX-2蛋白及mRNA的表达.结果用A-TRA干预后,可以明显减轻糖尿病大鼠肾脏病理损害,大鼠尿蛋白、BUN、Scr下降,免疫组化分析及实时荧光定量PCR显示nephrin表达升高、COX-2表达降低.结论全反式维甲酸可以减轻肾脏病理损害,减少蛋白尿,其机制可能通过上调nephrin 表达、下调COX-2表达来发挥肾保护作用.【总页数】5页(P24-27,32)【作者】姚翡;吴晨光;沈莉敏;柳迎昭;阚春婷【作者单位】江苏大学附属人民医院,内分泌科,江苏,镇江,212002;江苏大学附属人民医院,内分泌科,江苏,镇江,212002;江苏大学附属人民医院,内分泌科,江苏,镇江,212002;江苏大学附属人民医院,内分泌科,江苏,镇江,212002;江苏大学附属人民医院,内分泌科,江苏,镇江,212002【正文语种】中文【中图分类】R587.1;R-332【相关文献】1.全反式维甲酸对糖尿病大鼠肾组织Toll样受体4表达的影响 [J], 阳延松;韦忠平;梁伟;丁国华2.全反式维甲酸对肾硬化大鼠肾脏组织α-SMA表达及细胞外基质代谢的影响 [J], 覃远汉;雷凤英;裴娟;胡鹏;庞玉生;冯震博3.全反式维甲酸与苯那普利对肾硬化大鼠肾脏组织α-SMA表达的影响 [J], 胡鹏;覃远汉;裴娟;雷凤英;庞玉生;冯震博;黄韦芳4.全反式维甲酸对糖尿病大鼠肾小管-间质Prohibitin表达的影响 [J], 陈幼发5.全反式维甲酸对大鼠肾脏表面活性蛋白D表达的影响 [J], 朱玲;胡凤琪;梁伟;杨红霞;丁国华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸对大鼠嘌呤霉素氨基核苷肾病蛋白尿的抑制作用

全反式维甲酸对大鼠嘌呤霉素氨基核苷肾病蛋白尿的抑制作用刘丽华;朱春芳;欧周罗
【期刊名称】《复旦学报（医学版）》
【年(卷),期】2005(032)004
【摘要】近年来，全反式维甲酸(全反式视黄酸，all-trans retinoic acid，ATRA)用于某些实验性增生性肾炎的治疗取得了良好的效果。

引起了人们极大的兴趣。

本文报告小剂量ATRA对大鼠非增生性嘌呤霉素氨基核苷肾病的改善作用。

【总页数】1页(P504)
【作者】刘丽华;朱春芳;欧周罗
【作者单位】绍兴文理学院医学院生物化学教研室,绍兴,312000;复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系,上海,200032;复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系,上海,200032
【正文语种】中文
【中图分类】R361.3
【相关文献】
1.1,25(OH)2D3抑制嘌呤霉素氨基核苷诱导的肾病大鼠TRPC6的表达 [J], 肖厚勤;费沛;陈新河;胡兆雄;张永;刘双信;史伟
2.嘌呤霉素氨基核苷肾病大鼠模型的病理机制研究进展 [J], 文玉敏;李平
3.黄葵胶囊对氨基核苷嘌呤霉素诱导的大鼠慢性肾病的作用研究 [J], 董晞;罗月会;赵世萍;张浩军;郭景珍;李平
4.全反式维甲酸对阿霉素肾病大鼠蛋白尿的抑制作用 [J], 孙丽;戴春;吕昌云
5.单次尾静脉注射嘌呤霉素氨基核苷制作大鼠肾病模型的研究和评价 [J], 保莉;罗红艳;郑亚莉
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全反式维甲酸对大鼠肾脏MMPs／TIMPs影响

全反式维甲酸对大鼠肾脏MMPs／TIMPs影响覃远汉;雷凤英;裴娟;胡鹏;黄韦芳;庞玉生【期刊名称】《中国公共卫生》【年(卷),期】2008(24)12【摘要】目的观察全反式维甲酸(ATRA)对肾小球硬化(GS)大鼠肾脏基质金属蛋白酶及其组织抑制因子的影响,并探讨其作用机制。

方法80只Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组、苯那普利组和ATRA组,每组20只。

用单侧肾切除加尾静脉注射阿霉素建立GS模型,造模后12周末处死。

肾脏病理切片行苏木素-伊红(HE)染色,计算肾小球硬化指数(GSI);免疫组化法检测肾组织Ⅵ型胶原(Col-Ⅳ)、纤维连接蛋白(FN)的蛋白表达;实时定量反转录-聚合酶链反应(RealtimeRT-PCR)法检测肾组织基质金属蛋白酶-2、9(MMP-2、9)及其组织抑制因子-1(TIMP-1)mRNA的表达。

结果与模型组比较,ATRA组与苯那普利组大鼠GSI均显著降低(均P<0.01),Col-Ⅳ和FN的蛋白表达均显著减少(均P<0.05),TIMP-1mRNA表达显著下调(P<0.05),MMP-2和MMP-9的mRNA表达均显著上调(均P<0.05),但2组间差异无统计学意义(P>0.05)。

结论ATRA可能通过下调GS大鼠肾组织TIMP-1的表达,上调MMP-2和MMP-9的表达,促使肾小球细胞外基质(ECM)的降解增加,减少ECM积聚等机制,起到减轻GS的作用。

【总页数】3页(P1499-1501)【关键词】全反式维甲酸;肾小球硬化;细胞外基质;基质金属蛋白酶;金属蛋白酶组织抑制因子【作者】覃远汉;雷凤英;裴娟;胡鹏;黄韦芳;庞玉生【作者单位】广西医科大学第一附属医院儿科,南宁530021;安徽省皖南医学院动物实验外科教研室【正文语种】中文【中图分类】R725.7【相关文献】1.糖尿病大鼠不同阶段心肌内MMP-9与TIMP-1表达及全反式维甲酸的干预作用[J], 万为国;蒋学俊;李晓艳;黄从新;王能;张翠2.全反式维甲酸对颈动脉内膜损伤后MMP-2和TIMP-2表达的影响 [J], 郭英华;刘长庭;何建国3.全反式维甲酸对大鼠肺气肿模型的干预作用及对MMP-9和TIMP-1表达的影响[J], 张培芳;罗志扬;辛建保;郑利先4.全反式维甲酸对TGF-β1刺激的肝星状细胞COL1α2、MMP-2、TIMP-1以及信号通路的影响 [J], 陈珂;许君望;周琦;李雪倩;范修德5.TGF-β1参与全反式维甲酸对大鼠肾脏系膜细胞MMP*.2表达的调节 [J], 张农;刘琛;林文生;张颂文;顾建新;郭慕依因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸对HL-60细胞核因子-κB、NO 表达的影响与细胞周期的关系

全反式维甲酸对HL-60细胞核因子-κB、NO 表达的影响与细胞周期的关系李四强;侯忠赤;宫超;田嘉玲【期刊名称】《中国现代医学杂志》【年(卷),期】2005(015)007【摘要】目的探讨全反式维甲酸(ATRA)诱导HL-60细胞分化的机制.方法分为对照组(NS)、维甲酸组(ATRA)、增强组(ATRA+SNP)、抑制组(ATRA+L-NMMA),分别加入HL-60细胞培养液中共同培养48h后收集细胞,用流式细胞仪检查HL-60细胞核因子-kB荧光强度、细胞周期比例,硝酸还原酶法测定NO.结果与对照组相比,各组HL-60细胞核因子-kB活性均降低,以增强组最低,差异均有显著性(P＜0.05),NO表达水平升高,其中维甲酸组、增强组差异均有显著性(P＜0.05),而抑制组差异没有显著性(P＞0.05);与对照组相比,各组G1期细胞比例均升高,差异有显著性(P＜0.05);与维甲酸组相比,抑制组G1期细胞比例降低但差异没有显著性(P＞0.05),增强组G1期比例升高且差异有显著性(P＜0.05).结论全反式维甲酸通过下调核因子-kappaB活性,同时增强NO合成是其抑制HL-60细胞增殖抗肿瘤机制之一.【总页数】3页(P1000-1002)【作者】李四强;侯忠赤;宫超;田嘉玲【作者单位】保定解放军252中心医院,血液科,河北,保定,071000;北京大学医学部,生理学系,北京,100083;保定解放军252中心医院,血液科,河北,保定,071000;保定解放军252中心医院,血液科,河北,保定,071000【正文语种】中文【中图分类】Q786【相关文献】1.全反式维甲酸对HL-60细胞核干细胞因子mRNA表达的影响 [J], 张慧;岳保红;张功员;尹磊;乐小平;刘国红;冯若;丁一;张钦宪2.全反式维甲酸对培养大鼠主动脉血管平滑肌细胞增殖及细胞周期素E表达的影响[J], 张卫国;董果雄;韩小宁;侯磊;张社华3.全反式维甲酸对HL-60细胞NF-kB、 Cyclin D1表达的影响 [J], 李四强;侯忠赤;宫超;田嘉玲4.全反式维甲酸对HL-60细胞hTERT基因表达和端粒酶活性的影响 [J], 何冬梅;张洹5.全反式维甲酸对血管平滑肌细胞增生和细胞周期素依赖激酶抑制蛋白P27蛋白表达的影响 [J], 韩小宁;董果雄;侯磊;张卫国;张社华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

全反式维甲酸对慢性阻塞性肺疾患大鼠肺中性粒细胞趋化因子MIP-2分泌的影响

全反式维甲酸对慢性阻塞性肺疾患大鼠肺中性粒细胞趋化因子MIP-2分泌的影响郭连英;杜洋;刘栩晗;沈洁;施广霞【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2009(31)6【摘要】[目的]研究全反式维甲酸对慢性阻塞性肺疾患大鼠肺中性粒细胞功能的影响及机制.[方法]SD大鼠24只,随机分为模型组、维甲酸组和对照组,每组8只.每日熏烟1 h共28 d,在第0天和第14天气管内滴脂多糖(LPS)复制COPD动物模型,维甲酸组经食管灌入维甲酸,模型组不做治疗,正常大鼠为对照组.第28天杀死大鼠,取肺组织用于形态学检查或并制备肺组织匀浆,用ELISA法检测肺组织匀浆中MIP-2的变化,用比色法检测髓过氧化物酶(MPO)的变化.[结果]应用维甲酸的大鼠平均肺泡直径变小,平均肺泡数增多;维甲酸组与模型组肺组织匀浆MIP-2含量分别为(16.62±6.03) pg/mL与(41.43±7.36) pg/mL,肺组织匀浆过氧化物酶髓活性分别为(9.13±2.15)U/g与(12.2±1.72)U/g.[结论]通过抑制MIP-2分泌抑制中性粒细胞功能可能是维甲酸防治慢性阻塞性肺疾患发生的机制之一.【总页数】4页(P645-648)【作者】郭连英;杜洋;刘栩晗;沈洁;施广霞【作者单位】大连医科大学,病理生理学教研室,辽宁,大连,116044;大连医科大学,病理生理学教研室,辽宁,大连,116044;大连医科大学,病理生理学教研室,辽宁,大连,116044;大连医科大学,病理生理学教研室,辽宁,大连,116044;大连医科大学,病理生理学教研室,辽宁,大连,116044【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.全反式维甲酸对肝癌细胞分泌Ⅳ胶原酶的影响 [J], 李冰;田波2.全反式维甲酸对肾小球硬化大鼠肾小球TRPC6表达的影响 [J], 张磊;陈秀萍;蒋玲;覃荷;于海绍;覃远汉3.全反式维甲酸对人骨髓基质细胞分泌GM-CSF的影响 [J], 宋梅;张梅;李海燕;周晓丽;白燕;黄黎4.全反式维甲酸在急性早幼粒细胞白血病和其他血液恶性疾患… [J], 王学文5.针刺对重症急性胰腺炎早期急性肺损伤大鼠血清MIP-2蛋白及肺与大肠组织MIP-2 mRNA表达的影响 [J], 蒋莉娅;黄继人;赵弘卿;诸静芬;戴建良;张卫东因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。