先天性心脏病患儿围手术期急性肾损伤研究进展

·综述· 先天性心脏病患儿围手术期急性肾损伤研究进展张福强张明奎李洪银吴清玉【摘要】 由于低龄、低体质量、肾脏发育未成熟、体外循环时间长以及围术期管理等因素，复杂先天性心脏病患儿发生围术期急性肾损伤风险较高。

先天性心脏病围手术期急性肾损伤是病死率增加、机械通气时间延长、ICU留滞时间和住院时间延长、治疗费用增加的主要原因。

由于基于血肌酐和尿量的肾损伤诊断标准不易发现早期病变，限制了临床早期预防和干预治疗，肾损伤新型生物标记物的检测为急性肾损伤的早期诊断与治疗提供了极大帮助。

先天性心脏病围术期肾损伤的防治主要集中于容量管理、抑制炎症反应、改善缺血等方面。

积极有效的干预治疗可以改善预后，促进患者康复。

【关键词】 先天性心脏病；体外循环；急性肾损伤；生物标记物Advances in perioperative acute kidney injury of children with congenital heart disease ZhangFuqiang, Zhang Mingkui, Li Hongyin, Wu Qingyu. Department of Cardiac Surgery, Beijing HuaxinHospital, Beijing 100016, ChinaCorresponding author: Wu Qingyu, Email: wuqingyu@【Abstract】Children with complicated congenital heart disease suffered a high risk of acute kidneyinjury (AKI) due to younger age, lower weight, immature kidney, long cardiopulmonary bypass time andperioperative management. Perioperative AKI is the major factor of increased mortality, prolongedmechanical ventilation, extended ICU and hospitalization time, and higher hospital costs. While traditionalcriteria based on serum creatinine and urine output could hardly detect the early AKI which astricted theearly prevention and treatment, the new biomarkers showed great potential power at this aspect. Theprevention of perioperative AKI focuses on intravascular volume management, anti-inflammatory therapyand ischemic injury decrease. Effective treatments would improve outcomes and promote recovery.【Key words】 Congenital heart disease; Cardiopulmonary bypass; Acute kidney injury;Biomarker由于复杂先天性心脏病患儿的手术时间长、围术期循环不稳定、应用肾脏毒性药物可能性大等因素存在，这一群体发生肾损伤引起不良后果风险较高。

先天性心脏病围手术期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是增加病死率，延长机械通气时间、ICU留滞时间和住院时间，增加治疗费用的原因之一[1-4]。

本文从先天性心脏病患儿围手术期AKI的危险因素、诊断、预防及治疗手段方面入手进行文献综述，探讨减少先天性心脏病围术期AKI发病率以及病死率的方法和策略。

一、先天性心脏病围手术期AKI的危险因素心血管手术后AKI与急性肾小管坏死、肾脏缺血缺氧、溶血、细胞凋亡及炎症反应等机制有关[5]。

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.22.026作者单位：100016 北京华信医院心脏外科通讯作者：吴清玉，Email: wuqingyu@ 具体危险因素分述如下。

1. 体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）：长时间的CPB是先天性心脏病儿童手术后AKI明确的危险因素[3-4,6-7]。

挤压泵、氧合器和管路损伤红细胞导致溶血，使血浆游离血红蛋白增加[8]。

溶血导致血液中游离铁增加，再灌注过程中加剧氧化应激反应，造成肾脏损伤。

肾脏缺血缺氧，ATP耗竭，激活氧化反应，促使细胞凋亡。

CPB中产生大量炎症因子，激活机体炎症反应，导致肾小管损伤。

病情复杂的婴幼儿因为需要较长时间的CPB以及使用血液回收装置，更容易发生CPB诱导的溶血[8]。

另外，由于CPB期间为非搏动血流，脉压消失导致肾脏皮质和髓质血流灌注失衡，将会加剧缺血再灌注损伤[9]。

2. 液体过负荷（fluid overload，FO）：术后早期FO需要高压力的机械通气，通气时间和ICU治疗时间明显延长，感染风险和病死率显著增加[3,10-12]。

CPB导致的血液稀释和炎症反应使毛细血管通透性增加，大量液体复苏促进液体向第三间隙转移，血管外液和细胞内液增多[13]。

低心排血量综合征激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，促进使液体潴留在第三间隙[14]。

组织水肿导致腹腔压力增高，会减少肾静脉回流，加剧肾淤血、减少肾动脉灌注，加重肾脏缺血缺氧性损伤[11,15]。

3. 早产儿、低龄儿、低体质量儿：早产、低龄、低体质量小儿肾脏功能发育不良，抵御缺血缺氧损伤及炎症反应能力差，更易发生AKI[1,4,16]。

年龄＜1岁的婴儿心脏手术CPB后出现AKI的风险比＞1岁的儿童高3.7倍，当合并长时间手术、机械通气、心力衰竭、脓毒症和血液并发症时，发生AKI的风险更高[17]。

Aydin等[4]研究发现，1个月以内新生儿心脏术后发生AKI的概率为60.9%，1个月以上婴儿心脏术后发生AKI的概率则为48.7%。

新生儿AKI均发生于心脏术后48 h内，其中超过50%患儿病程超过72 h，新生儿由于肾脏发育不良、肾脏功能储备较差，同时存在低肌肉质量及FO，即使术前血肌酐在正常范围内，在心脏术后也有可能发生AKI。

4. 手术复杂程度：先天性心脏病手术的复杂程度是术后AKI的重要危险因素。

临床研究证实术后AKI与先天性心脏病手术风险评价分级-1（risk adjustment for congenital heart surgery-1）[3-4]和胸外科先天性心脏病外科医师学会（Society of Thoracic Surgeon Congenital Heart Surgery）分级[18]相关。

原因是复杂先天性心脏病的患儿需经历较长时间的CPB以完成矫治手术，液体负荷增加，强心及血管活性药物用量通常也较多。

同理，大部分紫绀型先天性心脏病患儿术后血流动力学改变剧烈，AKI发病率明显高于非紫绀型心脏病患儿[19-20]。

紫绀型先天性心脏病患儿肾功能不全的程度随年龄增长、血流动力学恶化逐渐加重，红细胞压积越高，肾血浆流量越少，肾功能损伤越明显[20]。

二、先天性心脏病围手术期AKI的诊断标准2004年急性透析质量指导组（Acute Dialysis Quality Initiative Group，ADQI）根据血肌酐及尿量变化提出肾损伤RIFLE标准，将肾损伤分为如下5期：风险期（risk of renal dysfunction，R）、损伤期（injury to the kidney，I）、衰竭期（failure of kidney function，F）、功能期丧失（loss of kidney function，L）及终末期肾病期（end-stage kidney disease，ESKD）[21]。

2007年，美国贝勒医学院根据儿童AKI临床特征将RIFLE标准进行调整，提出改良的儿科RIFLE标准（pediatric-modified RIFLE criteria，pRIFLE）[22]。

同年，急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）制定了新的AKI共识（AKIN 标准），将AKI限定为：48 h内肾功能的明显减退[23]。

以上三个标准均以肌酐和尿量作为诊断AKI的诊断标准，但是由于尿量的干扰因素多，血肌酐上升常滞后于实际发生的肾损伤，采用目前的诊断标准可能会延误AKI的早期治疗。

早期生物标记物的出现为AKI及时诊断与治疗提供了有力支持，目前研究发现的新型标记物主要有以下几种。

1. 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）：NGAL是25 kDa大小的载脂蛋白，绑定于中性粒细胞的明胶酶，生理情况下在肾脏、气管、肺、胃和结肠等器官低浓度表达[24]。

NGAL在肾小管上皮细胞损伤时释放，是肾脏在缺血或肾毒性药物损伤极早期在血液和尿液中可以被检测出来的蛋白之一，因其不易被蛋白酶分解，NGAL在尿液中非常稳定，便于临床检测[25]。

Mishra等[26]的实验证实，大约30%心脏术后患者被诊断AKI，血肌酐在术后1～3 d开始上升，而NGAL在CPB开始后2 h即增加10倍。

Haase 等[27]在荟萃分析中认为NGAL对儿童AKI的预测价值比成人高数倍。

NGAL与AKI持续时间和严重性、住院时长、透析需求和病死率相关[28-30]。

Zheng 等[31]针对中国3岁以内婴幼儿心脏手术后AKI的研究显示，发生AKI的婴幼儿在心脏术后4 h尿中NGAL浓度与未发生AKI患儿相比明显升高，这种显著差异一直持续到术后12 h。

除此之外，NGAL 还可以发现亚临床AKI并且预测疾病预后。

Haase 等[32]发现在没有明显肌酐上升的重症成人患者中，NGAL上升的患者比没有上升的患者需要透析的风险增加16倍，ICU时间延长70%，住院时间延长2倍，病死率也会成倍增加。

如果肌酐和NGAL同时上升，则患者的预后更差。

2. 白细胞介素-18（interleukin 18，IL-18）：IL-18是在近曲小管诱导和释放的促炎因子，在早期肾小管缺血损伤、细胞凋亡或肾小管坏死时特异性上调表达，对缺血性损伤更为敏感[33-34]。