过程中,细胞外基质的变化进一步加剧了心肌重构的进程,而

MMPs与心力衰竭基础医学04级孙威桂宾宋金雷王学伟王涛摘要：在心力衰竭的发展过程中，细胞外基质的变化进一步加剧了心肌重构的进程，而作用于细胞外基质的基质金属蛋白酶（MMPS）更是扮演着不可或缺的角色。

MMPs通过对心肌细胞外基质成分一型和三型胶原的降解，发挥了促进心肌纤维化的过程。

在这篇综述中，我们将就心力衰竭过程中细胞外基质的变化，基质金属蛋白酶的作用方式以及其调节因子的影响作用加以系统的阐述。

Abstract:During the process of heart failure(HF), the change of ECM plays a significant role in worsening myocardial rebuilding, while MMPs greatly make degradation of the collagen I and III, as well as transform other components of ECM. In this review, we will focus on those points which bear some relationship to the change of ECM, the function of MMPs and the regulative factors of MMPs.关键词: MMPs, TIMPs, 心力衰竭, 心室重构, 心肌纤维化, 细胞外基质, 胶原——————————————————————————————————————————————心室重构是决定心脏病患者心功能及其预后的主要因素之一,是心脏基质成分合成与降解代谢失平衡的结果。

在高血压病、缺血性心肌病、扩张性心肌病及心肌梗死后的心脏,坏死的心肌细胞是由增生的基质来替代的,其导致心室重构、心肌纤维化和心力衰竭。

在此过程中能使心脏基质降解的基质金属蛋白酶(MMPs) 起重要作用。

MMPs 活性的升高导致正常的纤维胶原降解增加及进行性心室扩张。

调节MMPs 的活性为限制心室重构和预防心衰提供了一个重要的治疗手段。

1，MMPs的结构和分类：基质金属蛋白酶是一个大家族，因其需要Ca++、Zn++等金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构，一般由5个功能不同的结构域组成 :（1）疏水信号肽序列;（2）前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。

当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活;（3）催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要;（4）富含脯氨酸的铰链区;（5）羧基末端区，与酶的底物特异性有关[1]。

其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。

MMPs 成员上述结构的基础上各有特点。

各种MMP间具有一定的底物特异性，但不是绝对的。

同一种MMP可降解多种细胞外基质成份，而某一种细胞外基质成分又可被多种MMP降解，但不同酶的降解效率可不同。

目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1～26。

根据作用底物以及片断同源性，将MMPs分为4类：胶原酶，明胶酶，基质裂解素和膜型基质金属蛋白酶。

在心脏中特异表达的有四种，分别为MMP-1，MMP-2，MMp-3和MMP-9。

2，MMPs的调节因子：MMPs通过三种途径进行激活[2]：（1）阶段激活途径：带有前肽的MMPs由细胞内转移到细胞外，被纤溶酶降解掉前肽后成为具有活性的基质金属蛋白酶发挥降解细胞外基质的作用；（2）通过膜型MMPs进行激活；（3）胞内激活途径：MMPs被特异由细胞内生成的蛋白酶进行降解而发挥其功能。

MMPs 的活性被其组织抑制因子(TIMPs) 抑制。

TIMPs 是近年来发现的抑制MMPs活性的一组多功能因子家族,包括TIMP21,TIMP22,TIMP23和TIMP24。

TIMPs以1∶1的克分子比例与MMPs结合形成MMP2—TIMP的复合体,从而阻断MMPs与底物结合,形成体内调节MMP 活性的内生性抑制系统。

TIMP21广泛存在于组织和体液中,能被多种细胞因子诱导产生,而TIMP22多随MMP22的表达而表达,很少受细胞因子的诱导,TIMP23存在于细胞外基质中,TIMP24 仅在心肌中有高表达。

MMP基因的表达,也可被MMPs的底物、细胞—细胞和细胞—ECM的连接分子以及改变细胞形式的因子调节。

除了以上提到的MMPs的激活和抑制因子外，MMPs的活性还受到其它广泛的细胞因子的调节。

例如，MMPs的调节因子包括转化生长因子β1,肿瘤坏死因子α和白介素1,细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)以及基质片段如metrikines等[3]。

这些调节因子可诱导MMPs基因的表达,使MMPs的活性升高。

3，心力衰竭过程中细胞外基质的变化：心脏细胞的胞外基质以c和III为主，其中CollagenI介导的是心室壁的硬度和脆性；相反，胶原III参与构成心室壁的弹性，在正常生理状况下，二者以1：1的比例存在并相互缔结成致密的网络结构，而在心肌重构过程中，二者的比例严重失调，I型胶原的量远远高于III胶原，导致心室壁变薄，室腔扩大，心肌收缩力减弱[4]。

在心力衰竭的进展过程中,心肌纤维化是另一个明显的指标,心肌纤维化具体表现在,IV型胶原纤维,层粘连蛋白,纤连蛋白的含量明显增加而I 型和III型胶原的含量随着MMPs的降解而减少,取而代之的是网络化缺失或是断裂程度增加的I型和III型胶原纤维的裂解片断,使得心肌细胞外基质随着心肌重构的发展而变得无序,弹性大大降低,心室腔扩大,室壁变薄。

4，MMPs的活性变化与心力衰竭：心脏基质在维护心脏结构和功能完整性方面起重要作用。

心肌纤维化不仅指基质胶原蛋白浓度的增加,也指胶原蛋白类型、组织和连接结构的改变。

在衰竭的心脏中,正常的胶原蛋白被升高的MMPs降解并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代,从而使室壁变薄,心室扩张[5]。

MMPs不仅在心脏基质成分的降解中起作用, 而且还调节胶原蛋白的合成,MMPs 的活性升高使心肌纤维化增加,降低MMPs的活性使心肌纤维化减少。

心肌MMPs活性升高的机制与CHF进展过程中内源性抑制剂对MMPs的抑制作用丧失有关。

Li[6]等发现在心肌病晚期,MMP—TIMP比例发生改变,TIMP—1,TIMP—3水平下降。

细胞因子TNFα及IL2能通过核转录因子调节TIMP—1 , TIMP—3和TIMP—4的表达。

不同的TIMP选择性的与MMPs潜酶结合形成复合物,抑制MMPs的活化,在心肌病中,MMP—TIMP复合物水平明显下降,减少MMP—TIMP复合物水平可使MMPs活性升高。

5，通过改变MMPs活性预防和治疗心力衰竭的策略：在衰竭的心脏中, 随着MMPs活性的升高,TIMPs是降低的,这提示可直接通过抑制活化的MMPs来改变心衰的进展。

但TIMPs在人体内的半衰期短,不适合作为一个药物用于治疗,动物实验表明,合成的MMP抑制剂能改善心脏泵功能和延缓心衰的进展。

Spinale[7]等用MMP抑制剂PD166793治疗快速起搏引起的CHF猪模型中,超声心动图显示用MMP抑制剂可减轻左室扩张和后壁变薄的程度,并使左室功能改善[8]。

Peterson[9]等在自发性高血压大鼠(SHR)心衰模型中证实,早期应用MMP抑制剂可以减轻左室扩张并改善左室功能。

但大剂量非选择性MMP抑制剂可引起心肌硬化及左室顺应性下降,可能与MMP抑制剂引起心肌胶原含量增加有关。

最近的研究表明,在CHF中联合应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和MMP抑制剂可减轻左室扩张而不引起心肌硬化[10]。

6，结语和展望：心脏基质在MMPs的作用下不断的重构,而MMPs又受各种因子的调节。

虽然在心血管系统中对MMPs及其调节因子作用的认识已有显著的提高,但是对在心肌纤维化和心衰进展期中MMPs及其调节因子的作用有待进一步研究。

在衰竭的心脏中直接调节或通过MMPs的调节因子来间接调节MMPs的活性,可改变心室的重构,进而延缓心衰的进展。

因此,针对MMPs变化的治疗对于预防心室重构和心衰具有重要意义。

——————————————————————————————————————————————参考文献:[1]Esther E.J.M et al, Matrix Metalloproteinase Inhibition After Myocardial Infarction, Circ Res. 2001; 89:201-210.[2]D Reinhardt, Cardiac remodelling in end stage heart failure: upregulation of matrix metalloproteinase (MMP) irrespective of the underlying disease, and evidence for a direct inhibitory effect of ACE inhibitors on MMP. Heart 2002;88:525–530.[3]Francis GA, et al. Matrix Metalloproteinase Induction/Activation System Exists in the Human Left Ventricular Myocardium and Is Upregulated in Heart Failure. Circulation. 2003;102:1944-1949.[4]Yun You Li, et al. Interplay of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling, Cardiova Res 46 (2004)214–224.[5]Mytsi L, et al. Time-Dependent Changes in Matrix Metalloproteinase Activity and Expression During the Progression of Congestive Heart Failure Relation to Ventricular and Myocyte Function.Circ Res. 1998;82:482-495.[6]Francis G. Spinale et al. Matrix Metalloproteinases Regulation and Dysregulation in the Failing Heart. Circ Res. 2002;90:520-530.[7]C. F. McTiernan et al. Myocardial extracellular matrix remodeling intransgenic mice overexpressing tumor necrosis factor a can be modulated by anti-tumor necrosis factor a therapy. PANS, 2005, 97; 12746–12751.[8]COKER et al. Myocardial matrix metalloproteinase activity and abundance with congestive heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004,274:1516-1523.[9]Charles F et al.Downregulation of Matrix Metalloproteinases and Reduction in Collagen Damage in the Failing Human Heart After Support With Left Ventricular Assist Devices, Circulation 2001;104;1147-1152.[10]Podesser BK, et al . ET-receptor blockade prevents matrix metalloproteinase activation late postmyocardial infarction in the rat. AmJ Physiol , 2001 ,280 (3) :H984 - 991.。