p53基因异常在多发性骨髓瘤发病机制中的作用及其靶向治疗新进展

(10/20),而 s P C L 患 者 的 发 生 率 则 高 达 7 5 % (15/
20)[1213]。一 项 纳 人 1 0 1 例 接 受 造 血 干 细 胞 移 植 (hematopoietic stem cell transplantation, H S C T ) 后 复 发 M M 患 者 的 研 究 结 果 显 示 ，1 6 例 伴 17p 缺
【Keywords】 M ultiple m yelom a; G enes. p53 ； M u tatio n； T u m o r suppressor protein p53;
Prognosis ； Molecular targeted therapy
Fund programs：N ational N atural Science Foundation of China (81670197» 81974007)
突 变 者 具 有 更 强 的 美 法 仑 耐 药 性 和 生 长 优 势 u °] ，但 是 其 中 的 分 子 机 制 目 前 尚 不 明 确 ，仍 有 待 进 一 步 研 究 。 目前，M M 中 研 究 较 为 广 泛 的 / ^ 5 3 基 因 异 常 包 括 17p 缺 失 、/ > 5 3 单 等 位 基 因 突 变 及 双 等 位 基 因
Advances in role of abnormal p53 gene in pathogenesis of multiple myeloma and targeted therapy
Zhang Yuyang ^ Sun Chunyan
Institute o f H em a to lo g y ， Union H o sp ita l， Totigji M edical College * H uazhong U niversity o f
国际输血及血液学杂志2021年 3 月 第 44卷 第 2 期
• 117 •
相 比 ，同 时 伴 0 5 3 基 因 突 变 和 17p 缺 失 者 （》= 7) 者 的 总 体 生 存 （overall survival，（)S ) 期 更 短 （i3 = 0.03)[4]。这 提 示 ，17p 缺失 与/ >5 3 基因 突变 协 同促 进 A M L 的发展。随后对淋巴瘤相关研究结果亦证 实 ，/ > 5 3 基 因 与 和 AZo_ri5 6 基 因 共 缺 失 ，可
Science and Technology Wuhan 430022, Hubei Province ^ China
Corresponding au th o r： Sun Chunyan E m a il：
18 @163. co/w
【Abstract】 M ultiple myeloma ( M M ) is a disease caused by m alignant clonal expansion of
• 116 •
Int J Blood Transfus H em atol, March 2021» Vol. 44, No. 2机制中的 作用及其靶向治疗新进展
张雨阳孙春艳 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 协 和 医 院 血 液 科 ，武 汉 430022 通 信 作 者 ：孙 春 艳 ，Email: suncy0 6 1 8 @ 1 6 3 .com
导 致 发 生 侵 袭 性 更 高 的 淋 巴 瘤 [4]。后 续 一 项 针 对 M M 患 者 的 研 究 结 果 显 示 ，;> 5 3 单 等 位 基 因 突 变 通 常 发 生 在 17p 缺 失 后 或 者 与 之 同 时 发 生 [5],并且这 些 基 因 突 变 均 发 生 在 与 D N A -蛋 白 质 相 互 作 用 有 关 的 高 度 保 守 结 构 域 中 。文 献 报 道 ，3 7 % ( 2 0 / 5 4 ) 伴 17p 缺 失 M M 患 者 存 在 0 5 3 基 因 突 变 ，而 不 伴 17P 缺 失 的 M M 患者则不存在夕5 3 基 因 突 变 [s]。此 外 ， M M 患者亦存在D N A 编辑酶载脂蛋白B mRNA 编 辑 催 化 的 多 肤 样 蛋 白 （apolipoprotein B m R N A editing enzyme， catalytic polypeptide-like, A P O B £ C )基 因 突 变 。与 不 伴 基 因 突 变 的 M M 患 者 （n = 4 4 5 ) 相 比 ，伴 该 基 因 突 变 者 （《= 18)的 O S 期 更 短 （P = 0 . 02 ) [7]。 这 可 能 是 由 于 A P O B E C 基因突变使基因组不稳定性增力口。 A P O B E C 基 因 突 变 可 诱 导 D N A 损 伤 ，并 导 致细 胞 凋 亡 ，而 细 胞 中 P5 3 功 能 缺 失 则 可 以 让 细 胞 耐 受 该 致 死 性 基 因 突 变 ，使 肿 瘤 细 胞 得 以 在 基 因 组 不 稳 定 性 进 一 步 增 加 的 状 态 下 存 活 [8]。最 近 ，Borjan等[9] 研 究 结 果 显 示 ，1 0 例 对 硼 替 佐 米 治 疗 有 效 的 M M 患 者 中 ，仅 1 例 患 者 伴 P 5 3 基 因 突 变 ，而 1 0 例对硼 替 佐 米 耐 药 的 M M 患 者 中 ，有 9 例患 者伴 该基 因 突 变 或 者 缺 失 。这 提 示 ，M M 细 胞 中 户 5 3 基 因 突 变 或 者 缺 失 与 硼 替 佐 米 耐 药 相 关 。此 外 ，文 献 报 道 ，伴 妁3 双等位基因失活的M M 细胞较伴单等位基因
D O I：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200624-00135
M M 是一种由骨髄浆细胞恶性克隆性增殖所 引 发 的 疾 病 ，是 常 见 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 之 一 。 目 前 ，M M 尚 无 法 治 愈 . 仍 有 待 进 一 步 深 人 探 索 新 的 有 效 治 疗 靶 点 。 自 1 9 7 9 年 被 发 现 以 来 ，肿瘤抑制蛋 白 P5 3 已 经 被 广 泛 研 究 。P5 3 通过 诱导 细胞 周期 阻 滞 或 者 D N A 损 伤 后 凋 亡 ，以 维 持 基 因 组 的 稳 定 性 。 而基因组不稳定几乎是所有人类肿瘤的典型特征 之 一 ，因 此 P5 3 功 能 异 常 是 人 类 癌 症 发 生 、发展中重 要 的 一 环 。 相 关 研 究 结 果 显 示 ，伴 > 5 3 基 因 异 常 M M 患 者 的 预 后 较 不 伴 者 更 差 [13]。然 而 ，P5 3 功能
abnorm al types of p53 gene in MM and new progresses in targeted therapies against p53 gene
abnorm ality, in order to provide new thoughts for treatm ent of MM patients.
失 患 者 的 4 年 无 进 展 生 存 （progression-free
survival, P F S ) 率 较 不 伴 17p 缺 失 者 差 （2 8 % 比
4 3 % ，户 = 0 . 0 2 ) ; 而 二 者 4 年 0 3 率 相 比 ，差 异 无 统
计 学 意 义 （3 0 % 比 4 9 % ，P = 0 . 07)[14]。一 项 纳 人 8 3 4 例 M M 患 者 的 回 顾 性 研 究 结 果 显 示 ，确 诊 时 伴
plasma cells in bone m arrow . At p resen t» MM is still an incurable disease. A bnorm al function of
tum or suppressor protein p53 affects occurrence and development of M M , and MM patients with p53
缺失。 1.1 17p 缺失
夕5 3 基 因 位 于 染 色 体 17p ,而 17p 缺 失 是 M M 中 一 种 常 见 的 获 得 性 细 胞 遗 传 学 异 常 ，是 导 致 M M
患 者 预 后 不 良 的 重 要 因 素 之 一 [11]。在 有 症 状 的 新 诊断 M M ( n e w l y diagnosed M M ，N D M M )患 者 中 ， 17p 缺 失 的 发 生 率 为 9. 5 % ( 4 4 / 4 6 3 ) ,并且随着疾病 进 展 为 继 发 性 楽 细 胞 白 血 病 （secondary plasma cell leukemia，s P C L ) ，17p 缺 失 发 生 率 增 局 文 献 报 道 ，原 发 性 浆 细 胞 白 血 病 （primary plasma cell leukemia，p P C L ) 患 者 的 17p 缺 失 发 生 率 为 5 0 %
【关 键 词 】 多 发 性 骨 髓 瘤 ； 基 因 ，P 5 3 ; 突 变 ； 肿 瘤 抑 制 蛋 白 质 p 5 3 ; 预 后 ； 分 子 靶 向 治疗
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （81670197、81974007) D O l：10. 3760/cm a. j. cn511693-20200624-00135
gene abnorm alities have a poor prognosis. H ow ever， so far mechanism s of abnorm al p53 function in
occurrence and development of MM have not been fully clarified. This article intends to sum marize
异 常 在 M M 发 生 、发 展 中 的 作 用 机 制 尚 未 完 全 阐 明 。笔 者 拟 就 M M 中 的 夕 5 3 基 因 异 常 类 型 ，以及针 对/>53基因异常的靶向治疗方案的最新进展进行 总结如下.旨在为M M 患者的治疗提供新思路。
1 p5 3 基 因 异 常 与 MM
H 前 ，P5 3 功 能 异 常 在 M M 发 生 、发 展 中 的 作 用 机 制 尚未完全阐明。一项针对急性髓细胞 白 血 病 （acute myeloid leukemia，A M L )患 者 的 研 究 结 果 显 示 ，与 仅 伴 基 因 突 变 的 A M L 患 者 （《= 7 )
【摘 要 】 多 发 性 骨 髓 瘤 （M M )是 一 种 由 骨 髓 浆 细 胞 恶 性 克 隆 性 增 殖 引 发 的 疾 病 。 目 前 . M M 仍 无 法 治 愈 。肿 瘤 抑 制 蛋 白 P 5 3 功 能 异 常 影 响 M M 的 发 生 、发 展 ，伴 p 5 3 基 因 异 常 M M 患 者 的 预 后 差 。 然 而 ，p 5 3 功 能 异 常 在 M M 发 生 、发 展 中 的 作 用 机 制 迄 今 尚 未 完 全 阐 明 。 笔 者 拟 就 M M 中 的 户5 3 基 因 异 常 类 型 ，以 及 针 对 基 因 异 常 的 靶 向 治 疗 方 案 新 进 展 进 行 阐 述 ，旨 在 为 M M 患 者 的 治 疗提供新思路。
髓 外 病 变 （extramedullary disease，E M D ) M M 患者
的 17p 缺 失 发 生 率 显 著 高 于 不 伴 E M D 者 [34. 5 %