恩替卡韦在中国的临床试验

评价恩替卡韦对拉米夫定失效的慢性乙肝病人的 疗效和安全性的中国随机、安慰剂－对照研究 （ETV-056）
056研究：3个城市5个中心
ETV-056研究设计
▪ 随机（4:1）、双盲，比较每天使用一次恩替卡韦1.0 mg与安慰剂、连续12周，随后开放使用恩替卡韦1.0 mg、连续36周
▪ 具有代偿性肝病的LVD失效病人（HBeAg+或HBeAg-）
40 44 48
255 255 Run Date: 29NEOTV0V4-023
第48周ALT复常率
第48周时，ALT复常（ALT≤1 x ULN）的病人比例，ETV优 于LVD。
时间点 第12周 第24周 第36周 第48周
ALT≤1 x ULN：病人例数（%）
治疗药物
ETV 0.5 mg 258例
▪ 第48周时HBeAg消失和HBeAg血清转换（在基线 HBeAg阳性病人中）的病人比例，恩替卡韦0.5 mg 与拉米夫定100 mg相似。
▪ 恩替卡韦治疗病人较少出现治疗期间ALT flare， 并且与肝脏失代偿无关。
▪ 恩替卡韦0.5 mg通常耐受性良好，安全性与拉米 夫定100 mg相似。
ETV-023
29 (100) 1 (3)
28 (97) 29 (100)
1 (3) 28 (97)
147 (100)
145 (99) 1 (<1)
144 (98) 145 (99)
4 (3) 141 (96)
ETV-056
人口统计学和基线特点
特点 年龄（岁）：平均（SE） 性别：例（%）
男性 女性 乙肝e抗原：例（%） 阳性 阴性
LVD 100 mg
N=258
N=261
Number with measurements
ETV 0.5: 258
257
256
255
LVD 100: 261
261
261
257
ProgramSource: /wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/WK52CSR/programs/eff_hilo.sas
141 (55) 204 (79) 226 (88)
231 (90)
LVD 100 mg 261例
146 (56) 198 (76) 212 (81)
203 (78)
p值
0.85 0.35 0.0435 0.0003
ETV-023
第48周HBeAg血清转换
第48周产生HBeAg血清转换的病人比例，ETV相似于（不低于）LVD 。
8.64 (0.06)
8.48 (0.07) 8.56 (0.05)
ALT（U/L）：平均（SE）
195.6 (8.7)
197.6 (11.2)
196.6 (7.1)
ETV-023
主要终点
对于主要终点，ETV优于LVD。主要终点为第48周时HBV
DNA<0.7 MEq/mL（bDNA法）且 ALT<1.25 x ULN的综合终点。
用PCR法检测HBV DNA自基线的变化（log copies/mL）：平均值（SE）
治疗药物
时间点 第12周 第24周 第36周 第48周
ETV 0.5 mg 258例
-5.07 (0.08) -5.45 (0.08) -5.56 (0.08) -5.90 (0.07)
LVD 100 mg 261例
▪ 主要终点：在第48周时，达到综合终点（HBV DNA<0.7 MEq/mL和ALT<1.25 x ULN）的病人比例
▪ 次要终点：HBV DNA水平较基线的平均下降幅度（ PCR）；达到HBV DNA<400 c/mL的病人比例；ALT 复常率；HBeAg血清转换率
主要入选标准
▪ 年龄>16岁 ▪ HBsAg+在筛查前≥24周 ▪ HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+ ▪ 用bDNA法检测HBV DNA≥3 MEq/mL ▪ ALT 1.3 至10 x ULN ▪ 代偿性肝病 ▪ 核苷类药物初治
治疗核苷类药物初治的慢性乙肝病人， 恩替卡韦优于拉米夫定
恩替卡韦三期（023）临床试验的结果
023试验：10个城市26个研究中心
ETV-023实验设计
▪ 随机（1:1）、双盲对照，比较恩替卡韦（0.5 mg ／天）与拉米夫定（100 mg／天）治疗结果
▪ 代偿性肝病、ALT异常的核苷类药物初治病人（ HBeAg+或HBeAg-）
▪ 主要终点：第12周用PCR法检测HBV DNA自基线的平均 降低幅度
▪ 次要终点：用PCR法检测HBV DNA<400 拷贝/mL；用 bDNA法检测HBV DNA<0.7mEq/mL；ALT复常率；HBeAg血 清转换率
关键的入选标准
▪ 年龄≥16岁 ▪ HBsAg+≥筛检前24周 ▪ HBeAg+或HBeAg-/HBeAb+ ▪ 用PCR法检测HBV DNA≥105 拷贝/mL ▪ ALT在正常至10 x ULN范围内 ▪ 代偿性肝病 ▪ 证实对拉米夫定无应答 ▪ 至少随机化前12周停用拉米夫定
ETV-056
受试者分布
随机化 治疗 盲法期停药 完成12周盲法期 开始开放标记期 开放标记期停药 完成开放标记期
病人例数（%） 治疗药物
ETV 1.0 mg 118例
PBO 29例
总计 147例
118 (100)
116 (98) 0
116 (98) 116 (98)
3 (3) 113 (96)
29 (100)
总计 145例
35 (0.9)
109 (75) 36 (25)
131 (90) 14 (10)
8.84 (0.08) 8.60 (0.15) 8.79 (0.07)
78 (67) 37 (32)
48 (41)
22 (76) 6 (21)
13 (45)
100 (69) 43 (30) 61 (42)
ETV-056
HBV DNA（log c/mL，PCR法）： 平均（SE） HBV基因型
C B 具有LVD-R突变*：例（%）
治疗药物
ETV 1.0 mg 116例
PBO 29例
34 (1.0)
38 (2.0)
87 (75) 29 (25)
22 (76) 7 (24)
106 (91) 10 (9)
25 (86) 4 (14)
治疗第一年的安全性小结
治疗期间 任何不良事件 最常见的不良事件*
鼻咽炎 ALT升高 上呼吸道感染 疲劳 上腹痛 腹泻
*发生于每个治疗组中≥5%病人的不良反应
病人例数（%）
ETV 0.5 258例
LVD 100 261例
154 (60)
145 (56)
52 (20) 17 (7) 15 (6) 13 (5) 13 (5) 13 (5)
-4.53 (0.08) -4.68 (0.09) -4.51 (0.10) -4.33 (0.12)
p值 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
ETV-023
HBV DNA自基线至第48周的变化（PCR)
HBV DNA的平均变化（log10 拷贝/mL）
1
0
-1
PCR检测HBV DNA低于400 拷贝/mL：病人例数（%）
治疗药物
时间点 第12周 第24周 第36周 第48周
ETV 0.5 mg 258例 67 (26)
131 (51) 143 (55) 202 (78)
LVD 100 mg 261例 51 (20) 89 (34) 96 (37) 116 (44)
HBV DNA<0.7 MEq/mL且ALT<1.25 x ULN：病人例数（%）
治疗药物
时间点 第48周
ETV 0.5 mg 258例
231 (90)
LVD 100 mg 261例
174 (67)
p值 < 0.0001
ETV-023
用PCR法检测HBV DNA自基线至第48周的变化
对于用PCR法检测的HBV DNA自基线至第48周的平均变化， ETV优于LVD。最早于第12周即可观察到优势。
264 (100)
261 (99) 13 (5)
248 (94) 146 41 61
525 (100)
519 (99) 20 (4)
499 (95) 339 91 69
ETV-023
人口统计学和基线特点
特点
年龄（岁）：平均（SE）
性别：例（%） 男性 女性
乙肝e抗原：例（%） 阳性 阴性
HBV DNA（log c/mL，PCR法）： 平均（SE）
ETV-023
受试者分布
随机化 治疗 第一年停药 完成第一年治疗
进入第二年治疗 进入24周随访期 进入研究AI463050
病人例数（%） 治疗药物
ETV 0.5 mg LVD 100 mg
261例
264例
总计 525例
261 (100)
258 (99) 7 (3)
251 (96) 193 50 8
0.5 mg优于拉米夫定100 mg。 ▪ 第48周时PCR检测HBV DNA水平自基线水平的平均
降低，恩替卡韦0.5 mg优于拉米夫定100 mg。 ▪ 第48周时PCR检测HBV DNA<400 拷贝/mL且ALT复常
的病人比例，恩替卡韦0.5 mg也优于拉米夫定100 mg。
ETV-023
结论（2）
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8 B/L 4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
W周eeks
Treatment
ETV 0.5 mg
LVD 100 mg
N=258
N=261
Number with measurements
ETV 0.5: 258
256
256
LVD 100: 261
260
260
/wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/WK52CSR/programs/eff_hbvdna.sas
255
252
257
251
Run Date: 29ENTOVV-00423
第48周HBV DNA低于400 拷贝/mL的病人比例
第48周时PCR检测HBV DNA低于400 拷贝/mL的病人比例，ETV优于LVD
p值
0.039 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
ETV-023
第48周HBV DNA低于400 拷贝/mL的病人比例
100
HBV DNA低于400拷贝/mL的病人百分比
80
60
40
20
0 B/L
4 8 36
W周eeks
ETV 0.5 mg
35 (13) 23 (9) 10 (4) 27 (10) 15 (6) 4 (2)
ETV-023
治疗第一年的安全性小结
治疗期间 任何不良事件 3-4级不良事件 死亡 严重不良事件 因不良事件停药
ALT升高*
病人例数（%）
ETV 0.5 258例
LVD 100 261例
154 (60) 18 (7) 0
-0.15 (0.20)
p值 < 0.0001
ETV-056
用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的变化
用PCR法检测HBV DNA自基线至第12周的平均变化， ETV优于安慰剂。在最早检测的时间点即发现优势。
用PCR法检测HBV DNA自基线的平均变化（log c/mL）： 均值（标准误）
145 (56) 19 (7) 0
9 (3) 1 (<1)
12 (5) 3 (1)
11 (4)
15 (6)
*ALT升高：ALT > 2 x 基线且 > 10 x ULN
ETV-023
结论（1）
▪ 对 于 主 要 疗 效 终 点 （ 第 48 周 用 bDNA 法 检 测 HBV
DNA<0.7 MEq/mL且 ALT<1.25 x ULN），恩替卡韦
时间点 第12周 第24周 第36周 第48周
HBeAg血清转换：病人例数（%）
治疗药物
ETV 0.5 mg 225例
LVD 100 mg 221例
p值
18 (8)
19 (9)
0.82
25 (11)
24 (11)
0.93
33 (15)
30 (14)
0.74
33 (15)
39 (18)
0.39
ETV-023
主要终点
对于主要终点，ETV优于安慰剂。主要终点为第12周用 PCR法检测HBV DNA自基线的平均变化。
第12周用PCR法检测HBV DNA自基线的平均变化（log copies/mL）：均值（ 标准误）
治疗药物
时间点 第12周
ETV 1.0 mg 116例
-4.30 (0.11)
PBO 28例
ETV 0.5 mg 258例
治疗药物
LVD 100 mg 261例
30 (0.5)
30 (0.6)
总计 519例
30 (0.4)
211 (82) 47 (18)
225 (87) 33 (13)
217 (83) 44 (17)
221 (85) 40 (15)
428 (82) 91 (18)
446 (86) 73 (14)