天疱疮诊疗和治疗培训课件
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第三页，编辑于星期三：六点 八分。
目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二 线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺
和氨苯砜 ；
糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于其 有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆内的 糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至细胞核内， 与DNA上的特定位点作用，从而对数个决定炎症和免 疫反应的基因进行调节，起到抗炎和抑制免疫的作用。 此外，糖皮质激素还可诱导转录激活因子NF-KB的抑 制物合成，从而阻断NF-KB易位至细胞核及基因的转 录；
葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋白, 可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异性强、敏感 性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成吸附柱,吸附 免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋白A免疫吸 附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中消除致病性自身抗 体,还能调节免疫功能、产生免疫耐受,而对血液固有 成分很少有损伤；连续4天为1个疗程,每隔4周1次,观 察期内糖皮质激素、免疫抑制剂常规使用。停用后缓 解期可长达26个月，4周内明显控制病情，每次治疗 可使循环抗体量平均降低50%～70%。
第六页，编辑于星期三：六点 八分。
米诺环素－烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有报 道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作者认 为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞向病 灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞释放蛋白 水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂量四环素 1～2 g/d，烟酰胺0.6～1.5 g/d。不良反应是服用四环 素易出现明感染等。米诺环素是四环素的衍 生物，具有较强抑制炎症细胞趋化的作用；在皮损完 全控制后米诺环素可减为100 mg/d；
第五页，编辑于星期三：六点 八分。
Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且最大剂 量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在5g以上即可引
起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存者中，支气管肺炎、
肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的发病率明显上升；
第二页，编辑于星期三：六点 八分。
2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法
临床表现包括：①多发性的松弛性大疱，容易破裂② 水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂③粘膜面非 炎症性糜烂或阿弗他溃疡④尼式征（+）；组织病理 表现为由角质形成细胞分离而导致的表皮内水疱（棘 层松解）；直接免疫荧光示角质形成细胞间有特异性 荧光抗体沉积，间接免疫荧光示外周血中存在抗自身 抗体；需符合临床表现和组织病理中至少1项，加上 免疫荧光法中的1项，或符合免疫荧光法中的2项，即 可明确诊断；
第七页，编辑于星期三：六点 八分。
环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅助细胞,抑制 细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的分 化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放,阻 止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的DNA合 成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇合用， 部分病例也可单独使用治疗；通常口服3-5mg/kg/d， 严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用，肝脏毒性轻。 但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。
第十二页，编辑于星期三：六点 八分。
金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关， 应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫代苹果 酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg，第二周25mg， 以后每周50mg，或没2-4周肌肉注射50mg，病情控制后 酌情减量。长期应用注意副作用，如白细胞和血小板 减少、血尿、口腔溃疡、湿疹皮炎等；
血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效果 好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近年多 已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能清除抗体,并 使患者血清免疫抑制活性增加而发挥潜在的免疫抑制 作用,其疗效不仅表现在临床症状改善,而且有抗体消 失,细胞因子反应恢复正常。
第十三页，编辑于星期三：六点 八分。
还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗， 取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和 免疫抑制作用，30～40 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和 对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的 作用。100～150 mg/d，口服。有可能引起一种非常少见， 严重的副作用—DDS综合征。长期使用可导致溶血性贫血。 （3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50～100 mg/d，口服。 因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。
大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙5001000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静滴3天；
Pasricha等提出的地塞米松—环磷酰胺冲击方案（DCP），即将地塞 米松 100 mg每月连用3天，第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服 CTX每日50mg，必要时可口服皮质类固醇。此疗法效果显著，皮损 可很快愈合,且无皮质类固醇副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段， 皮损完全消失后给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三 阶段，如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ，持 续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTX，随访观察。
第十页，编辑于星期三：六点 八分。
MTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的抑 制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通 常与皮质类固醇联合应用。10～25 mg/w，肌注、静脉点滴 或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，尤 其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂量 应控制在1.5 g以下；
两者相比，EL ISA敏感性稍强，但特异性比IIF稍差，两 者恰好有互补性；
发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到毛 囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实验方法 与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头发的外毛 根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网状荧光， 即使是循环抗体阴性的稳定期患者;
注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑 可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度显著增高而 产生危险；
第八页，编辑于星期三：六点 八分。
霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的 T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从 而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴 细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法 为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，疗效需要23个月出现，可持续用药9-12个月；MMF毒副 作用轻微(仅淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、 暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤代谢，不 可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；
第九页，编辑于星期三：六点 八分。
环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非 特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对细胞 免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效 显著，可加快激素的减量，口服100mg/d， 通常采用冲击疗法，8 ～ 12mg/kg/d，1-1.5 小时滴完，连续2天，每2周一次。或者0.5～ 1 g/m2/d，每月1次，皮损控制后就不再用。 主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝 脏损害，胃肠道反应严重。
天疱疮诊疗 和治疗
第一页，编辑于星期三：六点 八分。
间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗 棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情变化的可 靠指标；
酶联免疫吸附试验(EL ISA)检测患者血清Dsg1和D sg3抗 体水平, 以黏膜损害为主的天疱疮患者抗Dsg3阳性，皮肤、 黏膜均有损害者则抗Dsg1,Dsg3抗体均表现阳性 ；
第十四页，编辑于星期三：六点 八分。
体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法可 用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短期体 外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的 免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。治疗期 间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓解,并给 免疫抑制剂减量提供方便；患者服用8－甲 氧补骨脂后，间断地把患者血中的白细胞分 离出来。将富集的白细胞放入无菌容器中形 成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分钟；
第十五页，编辑于星期三：六点 八分。
静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋 白中的特异抗体可以中和致病性的内源性抗 体，并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋白 的合成；同时还具有抗细菌、抗病毒的作用。 方法是0.2～0.4 g．kg-1．d-1，静脉给药，连 续3～5天；
第十六页，编辑于星期三：六点 八分。
第四页，编辑于星期三：六点 八分。
国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先应根据患 者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮损面积小于体表面 积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症，30%左右为中症，大于50% 为重症。并提出轻症、中症分别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂 量的治疗模式。对于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松 80mg/d，3-5天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍 有较多渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜。在皮疹 完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以减药。开始 减药的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10天减总药量的10％， 以后每2～4周减一次，并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段， 维持剂量可为隔日晨起顿服15～20 mg，常需服用数年。若治疗规律， 多数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要4～5年的服药时间。 减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。
第十一页，编辑于星期三：六点 八分。
利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过 与CD20抗原的结合，经ADCC、CDC抑制B 细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B 细胞的凋亡。每平方米体表面积375 mg，静 脉给入，每周1次，共4次；输注美罗华时用 美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配 置的浓度为1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥 昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数患者应 用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制 剂，88%明显有效，半数以上病情完全缓解 超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；
目前治疗天疱疮首选药物仍然是糖皮质激素，第二 线治疗药物是环孢素、霉酚酸酯，再次为环磷酰胺
和氨苯砜 ；
糖皮质激素：糖皮质激素用于天疱疮的治疗是基于其 有效的抗炎和免疫抑制作用，它能与靶细胞胞浆内的 糖皮质激素受体G-R结合形成复合物并迁移至细胞核内， 与DNA上的特定位点作用，从而对数个决定炎症和免 疫反应的基因进行调节，起到抗炎和抑制免疫的作用。 此外，糖皮质激素还可诱导转录激活因子NF-KB的抑 制物合成，从而阻断NF-KB易位至细胞核及基因的转 录；
葡萄球菌A蛋白(SPA)是细菌细胞壁的一种表面蛋白, 可与人血浆中的lgG的Fc段结合,具有特异性强、敏感 性高的特点。用琼脂做载体包裹SPA制成吸附柱,吸附 免疫损伤患者血浆中的致病性抗体,称为蛋白A免疫吸 附(PA IA)。PA IA不仅能从循环中消除致病性自身抗 体,还能调节免疫功能、产生免疫耐受,而对血液固有 成分很少有损伤；连续4天为1个疗程,每隔4周1次,观 察期内糖皮质激素、免疫抑制剂常规使用。停用后缓 解期可长达26个月，4周内明显控制病情，每次治疗 可使循环抗体量平均降低50%～70%。
第六页，编辑于星期三：六点 八分。
米诺环素－烟酰胺联合疗法：适应于类天疱疮及有报 道轻型红斑型天疱疮，其机理尚不明确，多数作者认 为与这两种药物抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞向病 灶部位趋化、抑制肥大细胞脱颗粒及粒细胞释放蛋白 水解酶等抗炎症作用有关。通常的治疗剂量四环素 1～2 g/d，烟酰胺0.6～1.5 g/d。不良反应是服用四环 素易出现明感染等。米诺环素是四环素的衍 生物，具有较强抑制炎症细胞趋化的作用；在皮损完 全控制后米诺环素可减为100 mg/d；
第五页，编辑于星期三：六点 八分。
Fernandes等提出泼尼松的剂量应该控制在1-2mg/kg/d，且最大剂 量不超过120mg/d；Mourellou等认为急性期总剂量在5g以上即可引
起较高的死亡率，而在总剂量大于5g的幸存者中，支气管肺炎、
肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的发病率明显上升；
第二页，编辑于星期三：六点 八分。
2003年日本健康福利部提出了天疱疮诊断方法
临床表现包括：①多发性的松弛性大疱，容易破裂② 水疱后出现进行性、难治性糜烂面及结痂③粘膜面非 炎症性糜烂或阿弗他溃疡④尼式征（+）；组织病理 表现为由角质形成细胞分离而导致的表皮内水疱（棘 层松解）；直接免疫荧光示角质形成细胞间有特异性 荧光抗体沉积，间接免疫荧光示外周血中存在抗自身 抗体；需符合临床表现和组织病理中至少1项，加上 免疫荧光法中的1项，或符合免疫荧光法中的2项，即 可明确诊断；
第七页，编辑于星期三：六点 八分。
环孢素A：能特异而可逆地作用于T辅助细胞,抑制 细胞介导免疫反应,抑制淋巴细胞在抗原刺激下的分 化、增殖,干扰淋巴因子(包括IL-2)的合成和释放,阻 止由抗原激活的辅助性和细胞毒性T细胞的DNA合 成,进而抑制天疱疮抗体的形成；与皮质类固醇合用， 部分病例也可单独使用治疗；通常口服3-5mg/kg/d， 严重的6-8 mg/kg/d，无骨髓抑制作用，肝脏毒性轻。 但有肾毒性，易导致高血压，高血钾。
第十二页，编辑于星期三：六点 八分。
金制剂：机制可能与稳定溶酶体膜、抑制酶活性有关， 应用后有抗炎和降低天疱疮抗体滴度作用。硫代苹果 酸金钠，每周肌注1次，第1周为10mg，第二周25mg， 以后每周50mg，或没2-4周肌肉注射50mg，病情控制后 酌情减量。长期应用注意副作用，如白细胞和血小板 减少、血尿、口腔溃疡、湿疹皮炎等；
血浆置换法多需与皮质类固醇及免疫抑制剂联用效果 好,可迅速改善病情并减少皮质类固醇用量。近年多 已被血浆吸附疗法(HCA)所取代。HCA能清除抗体,并 使患者血清免疫抑制活性增加而发挥潜在的免疫抑制 作用,其疗效不仅表现在临床症状改善,而且有抗体消 失,细胞因子反应恢复正常。
第十三页，编辑于星期三：六点 八分。
还要一些药物在临床上应用于天疱疮和类天疱疮的治疗， 取得了一定的疗效。（1）雷公藤多甙：具有较强的抗炎和 免疫抑制作用，30～40 mg/d，口服。应注意其肝肾毒性和 对生殖系统的影响。（2）氨苯砜：抑制中性粒细胞趋化的 作用。100～150 mg/d，口服。有可能引起一种非常少见， 严重的副作用—DDS综合征。长期使用可导致溶血性贫血。 （3）反应停：抑制炎症细胞的趋化。50～100 mg/d，口服。 因有严重的致畸作用，所以准备生育的妇女严禁使用。
大剂量糖皮质激素冲击疗法 临床上通常选用甲泼尼龙5001000mg加入5%葡萄糖液250ml，连续静滴3天；
Pasricha等提出的地塞米松—环磷酰胺冲击方案（DCP），即将地塞 米松 100 mg每月连用3天，第一天加用CTX 500 mg，冲击间期口服 CTX每日50mg，必要时可口服皮质类固醇。此疗法效果显著，皮损 可很快愈合,且无皮质类固醇副作用，可治愈顽固PV患者。第二阶段， 皮损完全消失后给予DCP至少6次，间歇期仍口服CTX50mg/d。第三 阶段，如患者仍处于缓解期，则停用DCP，仅口服CTX50mg/d ，持 续1年。第四阶段，如患者仍处于缓解期，则停用CTX，随访观察。
第十页，编辑于星期三：六点 八分。
MTX：叶酸拮抗剂，影响嘌呤和嘧啶的合成，对B细胞的抑 制作用较强。也可抑制中性粒细胞的趋化和炎症因子。通 常与皮质类固醇联合应用。10～25 mg/w，肌注、静脉点滴 或口服；常见的副作用是骨髓抑制作用和肝脏的损伤，尤 其是长期积累作用可导致肝脏纤维化。总的药物积累剂量 应控制在1.5 g以下；
两者相比，EL ISA敏感性稍强，但特异性比IIF稍差，两 者恰好有互补性；
发现天疱疮组织学的棘层松解性大疱从表皮延续到毛 囊的外毛根鞘, 对15例患者每人取50根头发,实验方法 与皮肤直接免疫荧光病理相同, 生长初期头发的外毛 根鞘中,均可清晰见到强阳性天疱疮抗体网状荧光， 即使是循环抗体阴性的稳定期患者;
注意咪唑类或三唑类药如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑 可减慢环孢素A的代谢速度，出现血药浓度显著增高而 产生危险；
第八页，编辑于星期三：六点 八分。
霉酚酸酯（麦考酚酯，MMF）：抑制活化的 T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶，从 而抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴 细胞的增殖；多与皮质类固醇联合应用,用法 为MMF每日2 g或35-45mg/kg/d，疗效需要23个月出现，可持续用药9-12个月；MMF毒副 作用轻微(仅淋巴细胞减少、轻微胃肠道症状、 暂时性转氨酶升高)；该药影响嘌呤代谢，不 可与如别嘌呤醇等影响嘌呤代谢的药物合用；
第九页，编辑于星期三：六点 八分。
环磷酰胺：一种烷化剂，抑制细胞增殖，非 特异地杀伤抗原敏感的小淋巴细胞，对细胞 免疫和体液免疫均有抑制。与激素合用疗效 显著，可加快激素的减量，口服100mg/d， 通常采用冲击疗法，8 ～ 12mg/kg/d，1-1.5 小时滴完，连续2天，每2周一次。或者0.5～ 1 g/m2/d，每月1次，皮损控制后就不再用。 主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝 脏损害，胃肠道反应严重。
天疱疮诊疗 和治疗
第一页，编辑于星期三：六点 八分。
间接免疫荧光检测患者血清中有无特异性自身抗体如抗 棘细胞间抗体和抗基底膜带抗体；是观察病情变化的可 靠指标；
酶联免疫吸附试验(EL ISA)检测患者血清Dsg1和D sg3抗 体水平, 以黏膜损害为主的天疱疮患者抗Dsg3阳性，皮肤、 黏膜均有损害者则抗Dsg1,Dsg3抗体均表现阳性 ；
第十四页，编辑于星期三：六点 八分。
体外光化学疗法：作为PV治疗的辅助疗法可 用于对药物治疗抵抗的患者。多采用短期体 外光化学疗法(ECP),通过改变光敏感细胞的 免疫活性,从而激活宿主的免疫反应。治疗期 间免疫抑制剂继用，可使病情长期缓解,并给 免疫抑制剂减量提供方便；患者服用8－甲 氧补骨脂后，间断地把患者血中的白细胞分 离出来。将富集的白细胞放入无菌容器中形 成1 mm的膜，2 J/cm2的UVA照射180分钟；
第十五页，编辑于星期三：六点 八分。
静脉大剂量丙种球蛋白（IVIg）：免疫球蛋 白中的特异抗体可以中和致病性的内源性抗 体，并且可以抑制B细胞分化和免疫球蛋白 的合成；同时还具有抗细菌、抗病毒的作用。 方法是0.2～0.4 g．kg-1．d-1，静脉给药，连 续3～5天；
第十六页，编辑于星期三：六点 八分。
第四页，编辑于星期三：六点 八分。
国内学者朱学骏认为治疗天疱疮的糖皮质激素用量，首先应根据患 者的皮损范围将其病情分为轻、中、重症，即皮损面积小于体表面 积的10%或损害仅限于口腔粘膜为轻症，30%左右为中症，大于50% 为重症。并提出轻症、中症分别以泼尼松40mg/d和60mg/d为初始剂 量的治疗模式。对于重症天疱疮，则推荐使用初始剂量泼尼松 80mg/d，3-5天无效，即仍有新发水疱，原有皮损不消退或糜烂面仍 有较多渗出时，应增至120mg/d，且以不超过120mg/d为宜。在皮疹 完全控制、原有糜烂面基本上均为新生上皮覆盖后可以减药。开始 减药的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10天减总药量的10％， 以后每2～4周减一次，并逐渐过渡到隔日服药的维持剂量治疗阶段， 维持剂量可为隔日晨起顿服15～20 mg，常需服用数年。若治疗规律， 多数患者可逐渐停药达到痊愈，一般平均需要4～5年的服药时间。 减药过程中一旦有新疹出现，则应暂停减药。
第十一页，编辑于星期三：六点 八分。
利妥昔单抗(美罗华)是一种单克隆抗体, 通过 与CD20抗原的结合，经ADCC、CDC抑制B 细胞增生，调节细胞传导蛋白等途径促进B 细胞的凋亡。每平方米体表面积375 mg，静 脉给入，每周1次，共4次；输注美罗华时用 美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配 置的浓度为1mg/ml；Eltal等回顾分析了利妥 昔单抗治疗寻常型天疱疮文献，多数患者应 用利妥昔单抗时，联合应用了其他免疫抑制 剂，88%明显有效，半数以上病情完全缓解 超过6个月，但仍未能停用其他免疫抑制剂；