2016ASCO新进展

剂量相关的颅内病灶减小
• 大部分患者在剂量达到并超过200mg BID时出现脑内肿瘤减小
Presented by: Vera Hirsh. Abs 9046 ASCO 2016.
研究结论
• AZD3759 300mg BID耐受性良好
• 药物相关不良事件主要是皮疹和腹泻
• AZD3759相关不良事件与已上市的EGFR-TKIs相似
Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.
Abstract 9002
Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal
(LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from BLOOM, a phase I study.
7（33） 9（43）
未确认
1（5） 2（10）
早期退组
2（10） ＋根据神经系统检查评估
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
※ 疗效确认是在开始起效后至少4周进行；
治疗时间
• 在数据截止日期（2016年3月10日）时，仍有15例患者在接受治疗， 7/15的治疗时间＞9月
• 小细胞肺癌
DLL3抗体
Abstract 9008
Alectinib versus Crizotinib in ALK Inhibitor Naive ALK Positive Non- Samll Lung Cancer: Primary Results from the J-ALEX Study.
2016 ASCO肺癌研究新进展
• 非小细胞肺癌
EGFR-TKI（三代，脑转移） ALK抑制剂 免疫治疗
EGFR突变患者的一线治疗：首选EGFR TKI
CONVINCE
LUX-Lung7 FLAURA
埃克替尼 Afatinib AZD 9291
296 319 220
9.7 11.0 ？
脑转移： 血脑屏障透过率低 缓慢进展： 出现T790M突变
其他耐药突变
快速进展： 旁路、下游信号通路激 活，小细胞转化
Abstract 9001
Epidermal growth factor receptor (EGFR) genotyping of
matched urine, plasma and tumor tissue from non-small
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
LM疗效评估
21例患者参与疗效评估
•7例患者确认影像学缓解 •2例患者确认CSF细胞学清除：连续两次 CSF取样中未检测到肿瘤细胞 •5例患者确认神经系统功能改善
MRI最佳颅内缓解， n（％）
缓解 稳定
N=21 确认※
• 克唑替尼是目前ALK阳性患者的标准一线治疗方案，初治患者，
克唑替尼治疗PFS获益为10.9个月
• 克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂，所有患者在治疗后会因为
ALK通路二次突变/扩增或中枢神经系统转移而出现疾病进展
Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.
cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) treated with
rociletinib
Rociletinib治疗的NSCLC患者配对尿液、血液及肿瘤组织 表皮生长因子受体（EGFR）的基因型分型
Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.
※ 患者因肺炎导致死亡。箭头代表在数据截止日期时的观察结果。2例患者发生导致减量的AE：1例皮肤瘙痒，1例中性 粒细胞减少 Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
研究结论
• • 临床前数据提示奥希替尼可以通过血脑屏障 奥希替尼在经治的EGFRm进展期NSCLC软脑膜转移（LM）患者中显示令人鼓 舞的疗效, 且安全、可耐受. – AE未超出预期并可管理 – 5例患者出现神经系统功能改善 – 7例患者LM病灶影像学缓解 – 2例患者连续2次CSF检测达清除 – 治疗时间显示持续临床获益，15例患者仍在继续治疗，7/15例患者治疗时间 ＞9月 对奥希替尼的研究将继续进行 BLOOM研究正在进行，一组T790M阳性NSCLC LM 患者正在招募；通过颅外 肿瘤组织或血浆检测明确T790M状态。
– – 7例三种标本检测均显示T790M阴性或标本不足（4%） 174例在至少一种标本检测中显示为T790M阳性（96%） • • • • • • 组织检测阳性患者总计：146/181 血液检测阳性患者总计：145/181 尿液检测阳性患者总计：144/181
T790M血液、组织、尿液检测可相互补充，每种标本 104 例（57%）三种检测方法均为阳性
• AZD3759在≥200mg BID组，所有患者脑脊液浓度均超过了靶向抑制 IC50 • AZD3759观察到了非常好的颅内抗肿瘤活性 • LM和BM的扩展试验正在进行中
Presented by: Vera Hirsh. Abs 9046 ASCO 2016.
• 非小细胞肺癌
EGFR-TKI（三代，脑转移） ALK抑制剂 免疫治疗
数据截止：2015年4月15日 *研究者评估经确认的有效率（RECIST v1.1） 各剂量组汇总（500, 625和750mg BID）
Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.
血液、组织、尿液检测T790M突变的特异性和共性
• • 血液、组织、尿液可发现独特的和重复的T790M阳性亚组患者 181例具有配对的血液、组织和尿液治疗前T790M检测结果
•
•
进展21例患者中13例入组前在接受EGFR-TKI治疗 11例≥50mg BID组患者观察到脑内靶病灶减小，3例确定的PR及3例不确定的 PR（独立评审） 22例患者中有8例观察到颅外病灶减小，1例确定PR（独立评审）
Presented by: Vera Hirsh. Abs 9046 ASCO 2016.
TIGER-X研究：Rociletinib治疗的NSCLC患者配对尿液、血 液及肿瘤组织EGFR的基因型分型
• 组织、血液和尿液配对的EGFR检测平台
FFPE：福尔马林固定、石蜡包埋
Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.
血液、组织、尿液检测T790M他标本检测未检出的病例
不同标本疗效相似
血液和尿液EGFR检测应被视为可行的方法
Presented by: Heather A. Wakelee. Abs 9001 ASCO 2016.
研究总结
• Rociletinib所有剂量组汇总研究者评估的经确认的ORR为33.9%（95% CI, 29.5-38.5） • 虽然Rociletinib临床研发已经中断，但在T790M检测上的经验仍可广 泛应用 • T790M血液、组织、尿液检测可相互补充，每种标本检测均可发现其他 标本检测未检出的病例 – 与组织检测不一致的情况可能由于肿瘤异质性和/或活检标本不足 • 无论由血液、组织、尿液哪种标本类型检测出的T790M阳性患者，接受 Rociletinib治疗，缓解率相似 • 血液和尿液EGFR检测应被视为可行的方法，尤其是在肿瘤组织无法获得 的情况下。
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
2016年欧洲肺癌大会：AZD9291数据更新
ORR 71%， PFS 9.7个月
ORR 66%， PFS 11.0个月
BLOOM研究设计
• I期研究，评估AZD3759或奥希替尼在EGFRm进展期NSCLC患者中的 安全性、可耐受性、药代动力学、初步抗肿瘤疗效
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
• •
Abstract 9003
Phase I study(BLOOM) of AZD3759, a CNS penetrable EGFR inhibitor, for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis (BM) and leptomeningeal metastasis (LM)
Alectinib：有效的，高选择性，中枢神经系统活性ALK抑制剂 ,对ALK耐药突变也有活性
激酶抑制活性 在小鼠模型对颅内ALK阳性肿瘤的活性
Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.
AZD3759，一个可透过中枢神经系统的EGFR 抑制剂，用于 治疗伴有脑转移或脑膜转移的非小细胞肺癌的I期临床研究 （BLOOM）
Presented by: Vera Hirsh. Abs 9046 ASCO 2016.
抗肿瘤活性
• 21例先前接受过大量治疗存在可测量病灶的脑实质转移患者，在入组时存在颅内颅外同时
奥希替尼在NSCLC软脑膜转移患者中的疗效：一项I期研究（
BLOOM）结果更新
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
软脑膜转移（LM）
发生率 • NSCLC：3-5％ • EGFRm NSCLC：9％ 预后 • 中位OS：4.5-11.0月 • 死亡原因 - 28％ LM进展 - 31％ LM+全身进展 - 41％ 全身进展 • 1/2代EGFR-TKI通过血脑屏障有 限 • 奥希替尼在EGFRm NSCLC脑转移 患者中显示了全身性疗效
剂量扩展阶段 软脑膜转移 •未经EGFR-TKI治疗或因颅外稳定病灶曾 EGFR-TKI治疗 脑转移 •未经EGFR-TKI治疗
奥希替尼 160mg QD •NSCLC LM 曾EGFR-TKI治疗
Cohort 1： EGFRm NSCLC LM，有颅外稳定病灶，N=21（最新报告） Cohort 2： T790M+ NSCLC LM，无论是否有颅外稳定病灶， N=20（仍在入组）
奥希替尼 160mg QD
数据截止日期：2016年3月10日 评估内容 •AE※ •疗效评估 - OS - 脑MRI以及颅外MRI或CT扫描♯ - CSF细胞学检查 - 神经系统检查
- CNS症状
•CNS PK •CSF中EGFRm DNA定量
NCT02228369
•稳定的颅外病灶
•至少一个MRI可评估LM靶病灶
Presented by: James Yang. Abs 9002 ASCO 2016.
研究设计：奥希替尼 LM Cohort 1
• 研究目的：评估奥希替尼在EGFRm NSCLC LM中的安全性及可耐受性
首次患者用药：2015年4月14日 奥希替尼 LM Cohort 1
进展期或转移性EGFRm NSCLC CSF细胞学检查阳性确诊为LM 关键入组标准： •L858R/del19 •经EGFR-TKI治疗 •ECOG PS 0-2
Alectinib对比克唑替尼在ALK阳性且既往未经ALK抑制剂治 疗的非小细胞肺癌患者：J-ALEX研究主要终点结果
Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.
研究背景
• ALK基因重排在高加索和亚裔晚期NSCLC患者的发生率约为
4~5%
Stravodimou A, Peters S. TJOP 2013; 1:63-71 Presented by: Yuankai Shi. Abs 9041 ASCO 2016.#9041 Presented by: Vera Hirsh. Abs 9046 ASCO 2016.#9046
一代EGFR-TKI的耐药机制