8 细胞信号转导

第八章细胞信号转导
一、细胞通讯
1、细胞通讯
1）定义：是指一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。

2）细胞通讯方式：
a分泌化学信号进行通讯（大多数）
b 接触性依赖的通讯——细胞直接接触，通过与质膜结合的信号分子影响其他细胞
c间隙连接（动物间）或胞间连丝（植物间）通过交换小分子实现代谢偶联或电偶联
3) 细胞分泌化学信号的作用方式：
内分泌：由内分泌细胞分泌信号分子到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。

（激素）
旁分泌：细胞通过分泌局部化学递质到细胞外液中，经过局部扩散，作用于邻近靶细胞。

（生长因子）
自分泌：细胞对自身分泌的物质产生反应。

（癌变细胞）
化学突触：神经递质由突触前膜释放，经突触间隙扩散到突触后膜，实现电信号－化学信号－电信号的转换和传导。

细胞通过胞外信号介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：①产生信号的细胞合成并释放信号分子；
②运送信号分子到靶细胞；
③信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活
④活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径；
⑤引发细胞功能、代谢或发育的改变；
⑥信号的解除并导致细胞反应终止。

2、细胞的信号分子与受体
1）细胞的信号分子
①亲脂性信号分子：分子小，疏水性强，可进入细胞，形成激素—受体复合物调节基因表达（甾类激素和甲状腺素）
②亲水性信号分子：不能穿过膜，仅能与细胞表面上的特殊受体结合，通过信号转导机制，在细胞内产生第二信使或
激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞应答反应（神经递质、生长因子、细胞因子、局部化
学递质和大多数激素）
③气体性信号分子(NO)：能进入细胞直接激活效应酶
2）受体
①定义：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，当与配体结合后，通过信号转导作
用将胞外信号转换为胞内化学或物理信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。

受体多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域及产生效应的区域，分别具有结合特异性和效应特异性。

②类型：细胞内受体（识别结合脂溶性信号分子）
细胞表面受体（水溶性信号分子）——分属三大家族：离子通道偶联的受体；G-蛋白偶联的受体；酶连受体
③受体与配体（信号分子）间作用的主要特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。

3）第二信使：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它与细胞表面的受体结合，导致细胞内产生第二信使，最终产生一定的生理效应，通过第二信使的降解使信号转导过程终止。

第二信使有cAMP、cGMP、三磷酸肌醇、二酰基甘油等。

4）分子开关
①GTPase开关蛋白：包括：三聚体G蛋白和单体G蛋白(如Ras等)。

这类鸟苷酸结合蛋白在鸟苷交换因子(GEF)的作用
下，通过释放GDP结合GTP而活化；随着GTP水解形成GDP，开关蛋白去磷酸化而失活呈关闭状态。

GTPase激活蛋白(GAP)促进GTP的水解，鸟苷解离抑制物(GDI)抑制GTP的水解。

②蛋白质的磷酸化与去磷酸化：蛋白激酶使靶蛋白发生磷酸化导致开关活化，而蛋白磷酸酶使靶蛋白去磷酸化导致开
关关闭。

二、信号转导系统及其特征
1、信号转导系统的基本组成与信号蛋白
细胞表面受体介导的信号转导途径由下列4个步骤组成：①信号分子与信号分子受体的特异性结合；②胞内第二信使的
产生或胞内信号蛋白的活化；③信号放大与细胞反应；④信号分子失活或受体下调，终止或降低细胞反应。

2、信号蛋白链：
①转承蛋白：负责将信息传给信号链的下一个组分；
②信使蛋白：携带信号从一部分传递到另一部分，如从细胞质传递到细胞核；
③接头蛋白：起连接信号蛋白的作用；
④放大和转导蛋白：由酶或离子通道蛋白组成，介导产生信号级联反应；
⑤传感蛋白：负责信号不同形式的转换；
⑥分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径；
⑦整合蛋白：从2条或多条信号途径接受信号，并在向下传递前进行整合；
⑧潜在基因调控蛋白：这类蛋白在细胞表面被活化受体激活后，迁移到细胞核刺激基因转录。

3、细胞内信号蛋白相互作用：蛋白质模式结合域的特异性介导
4、信号转导系统主要特性：特异性、放大作用、信号终止或下调、细胞对信号的整合作用
第二节通过细胞内受体介导的信号传递
一、胞内受体及其对基因表达的调节
1、细胞内受体结构组成：1) C端激素结合位点2）中部DNA或Hsp90结合位3）N端转录激活结构域
2、信号传递过程：胞外信号分子——进入细胞内——与胞内受体结合——形成复合物——穿过核孔进入细胞核内——受体
复合物构象发生改变——暴露出DNA结合位点，与DNA结合——调节基因表达
正常情况下，胞内受体与抑制蛋白复合物结合处于无活性状态，激素与受体结合成复合物后，引起抑制复合物解离，受体结合DNA的部位暴露出来，受体由此被激活。

3、甾类激素诱导基因活化两个阶段
1）初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；
2）次级反应阶段：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。

二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
NO为自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散透过细胞膜到达邻近靶细胞。

血管内皮细胞和神经元产生NO，需要NO合酶催化，硝酸甘油在体内可转化为NO，舒张血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。

第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导
一、G蛋白偶联受体的结构与激活
1、G蛋白结构组成：
G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白简称。

位于质膜内胞浆一侧，由Gα、Gβ、Gγ三个亚基组成，Gβγ二聚体通过共价结合锚定于膜上起稳定Gα亚基的作用，而Gα亚基本身具有GTP酶活性。

G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当Gα亚基与GDP结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态
2、G蛋白耦联型受体结构：
为7次跨膜蛋白，N端位于细胞外，C端位于细胞内，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G 蛋白耦联。

通过与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。

二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路
1、cAMP信号途径
1）概念：细胞外信号和相应的受体结合，腺苷酸环化酶活性调节变化导致胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路。

（腺苷酸环化酶产生cAMP ，环腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解cAMP）
2）cAMP信号通路的组成：
①. 激活型激素受体（Rs）或抑制型激素受体（Ri）；
②. 激活型调节蛋白（Gs）或抑制型调节蛋白（Gi）；
③. 腺苷酸环化酶：在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。

④. 蛋白激酶A（PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成，在没有cAMP时，以钝化复合体形式存在。

cAMP与
调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。

活化的PKA催化亚基使下游靶蛋白
磷酸化，影响细胞代谢和行为。

（通过激素引发某些抑制物的解离导致酶的迅速活化）
3) Gs调节模型
当细胞没有受到激素刺激，Gs处于非活化态，α亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；当激素配体与Rs 结合后，导致Rs构象改变，暴露出与Gs结合的位点，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，从而排斥GDP，结合GTP而活化，使三聚体Gs蛋白解离出α亚基和βγ基复合物，并暴露出α亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；
结合GTP的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。

随着GTP的水解α亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。

α亚基与βγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。

4) Gi调节模型
Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化
5) 反应链：激素→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的PKA→基因调控蛋白→基因转录
2、磷脂酰肌醇信号通路
1）概念：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，通过G蛋白(Gq) 激活质膜上的磷脂酶C-β(PLC-β)，使质膜上4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2) 水解为1,4,5-三磷酸肌醇(IP3) 和二酰基甘油(DAG) 两个第二信使，使细胞外信号
转换为胞内信号。

IP3扩散到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度升高；DAG激活蛋白激酶C (PKC)，活化的PKC
使底物蛋白磷酸化引起细胞反应，并可引起细胞内PH升高。

——双信使系统：IP3/Ca2+和DAG/PKC
2）磷脂酰肌醇信号通路组成：
①IP3：一种水溶性小分子，通过与内质网膜上IP3控制的Ca2+释放通道相结合，将Ca2+释放到细胞质基质中，Ca2+可活
化各种Ca2+结合蛋白引起细胞反应（钙调蛋白）。

胞质中高浓度的游离Ca2+由质膜和内质网膜上的钙泵转移到细
胞外或内质网中。

②二酰基甘油(DAG)：结合在质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C (PKC)。

PKC为Ser/Thr蛋白激酶，它有两个功能区，
一个是亲水的催化活性中心，另一个是疏水的膜结合区。

在未受到刺激的细胞中，PKC主要分布在细胞溶质中，
呈非活性构象。

细胞受到刺激时，PIP2水解，质膜上DAG积累，由于细胞溶质中Ca2+浓度升高，使细胞溶质中PKC
转位到质膜内表面，在质膜上PKC受Ca2+、DAG和磷脂酰丝氨酸(PS)共同作用而激活。

活化的PKC磷酸化蛋白质
的Ser/Thr。

PKC是Ca2+和磷脂酰丝氨酸依赖性激酶
3）PKC增强基因的转录：①PKC活化一条蛋白激酶的级联反应，导致与DNA特异序列结合的基因调控蛋白的磷酸化和激活，进而增强特殊基因的转录
②PKC磷酸化与基因调节蛋白结合的抑制蛋白，使细胞质中的基因调节蛋白从抑制状态下释放出
来，进入细胞核，刺激特定基因转录。

4）“双信使系统”反应链：胞外信号分子
↓
G-蛋白偶联受体
↓
G-蛋白(Gq)
↓
磷脂酶C-β(PLC-β)
↓
IP3PIP2DAG
↓↓
胞内Ca2+浓度升高激活PKC
↓↓
Ca2+结合蛋白(CaM) 蛋白磷酸化
↓↓
细胞反应细胞反应
3. G蛋白偶联离子通道的信号通路
1). 离子通道耦联受体及其信号转导
离子通道偶联受体是多亚基组成的受体－离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，又称为配体门离子通道，主要存在于神经细胞或其它可兴奋性细胞间的突触信号传递。

神经递质与受体结合时，可瞬间打开或关闭离子通道，迅速改变质膜对离子的通透性，将胞外化学信号转换为胞内电信号，改变突触后细胞的兴奋性。

（电信号——化学信号——电信号）
离子通道偶联的受体一般为4次(可兴奋细胞的细胞膜上) 或6次(内质网或其它细胞器的膜上) 跨膜蛋白；受体对配体具有特异选择性，不同通道运输离子也不同。

2). G蛋白耦联受体介导的离子通路及其调控
一些神经递质的受体是G蛋白耦联受体，效应器蛋白是Na+或K+通道；递质与受体结合引发G蛋白耦联的离子通道的开放或关闭，进而导致膜电位的改变。

M－型乙酰胆碱受体与Gi蛋白耦联，受体的活化导致Gi蛋白联系的K+通道开放，K+流出引起质膜超极化。

3). Gt蛋白耦联受体的活化与离子通道的控制
人类视网膜含有与光感受有关的细胞——视杆细胞与视锥细胞。

视紫红质是视杆细胞Gt蛋白耦联的光受体，组成7次跨膜的视蛋白，定位于视杆细胞外段的扁平膜盘上，与光吸收色素共价连接。

三聚体G蛋白与视紫红质耦联，通常称之为传导素(Gt)。

第四节酶连受体介导的信号转导
酶连受体：细胞表面的单次跨膜蛋白，结合配体的区域位于质膜外表面，受体的质膜内区域具有酶活性，当胞外配体与受体结合时即激活受体胞内段的酶活性。

类型：1）受体丝氨酸/苏氨酸激酶；2）受体酪氨酸磷酸酯酶；3）受体鸟苷酸环化；4）酪氨酸蛋白激酶联系的受体；5）受体酪氨酸激酶
特点：①通常为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转导。

一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路
1、受体酪氨酸激酶RPTKs的结构组成：
单次跨膜蛋白，由一个细胞外结构域（含配体结合位点）、一个α跨膜螺旋和一个胞质结构域组成。

胞外区是结合配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。

胞内段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。

RTKs的主要功能是控制细胞生长、分化而不是控制细胞中间代谢。

活化的受体可以结合许多细胞溶质中带有SH2结构域的信号蛋白，并磷酸化它们的酪氨酸残基使之活化，由此启动信号转导。

2、信号转导：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→激活RTK→胞内信号蛋白→启动信号传导
3、信号分子间的识别结构域
①SH2结构域：介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白分子结合。

②SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。

H结构域：可以与膜上磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等结合，使含PH结构域蛋白由细胞质中转位到细胞膜上。

4、RAS信号途径
Ras蛋白是RTK介导的信号通路中一个关键的蛋白，Ras蛋白从失活态到活化态的转变，需要在鸟苷酸交换因子(GEF)参与下先释放GDP然后才能结合GTP；而Ras蛋白从活化态到失活态的转变，需要GTP酶活化蛋白(GAP)的促进。

受体酪氨酸激酶（RPTK）结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化而活化，活化的RPTK激活RAS，由活化的RAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应。

5、蛋白激酶磷酸化级联反应的基本步骤：
活化的Ras蛋白与Raf的N端结构域结合并使其激活，Raf是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶（又称MAPKKK），活化的Raf结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK，使其丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化导致MAPKK活化。

MAPKK磷酸化其唯一底物MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活。

MAPK为有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK），属丝氨酸/苏氨酸残激酶。

活化的MAPK进入细胞核，参与细胞应答。

6、RTK- Ras信号通路：配体→RTK→接头蛋白←GRF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其它激酶或基
因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修钸。

7、受体酪氨酸激酶信号转导模式：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化
↓
活化Ras 蛋白激活RTK 活化PLC-γ↓↓
MAPK IP3和DG
↓↓
基因转录细胞反应结构功能
受体丝氨酸/苏氨酸激酶（配体是转化生长因子-β家族成员）
单次跨膜蛋白，胞内具有Ser/Thr
蛋白激酶活性，可催化靶蛋白上的
Ser/Thr 残基磷酸化。

以异二聚体行驶功能，磷酸化Smad家族的信号蛋白，将
信号从细胞质传递到细胞核，在相关的共活化因子的协同作
用下，影响基因表达，发挥生理功能
受体酪氨酸磷酸酶
单次跨膜蛋白受体，受体胞内区
具有蛋白酪氨酸磷酸酶的活性
胞外配体与受体结合激发该酶活性，使特异的胞内信号
蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，因而在静止的细胞内维持
被磷酸化的酪氨酸残基水平很低
受体鸟苷酸环化酶
单次跨膜蛋白，受体胞内区具有
鸟苷酸环化酶催化结构域
当配体与受体结合时，激发酶活性，催化细胞溶质中
cGMP的产生；cGMP作为第二信使，结合并激活cGMP依赖
性蛋白激酶G (PKG)，被激活的酶将特定蛋白上的Ser/Thr残基
磷酸化，进而引起下游反应。

酪氨酸蛋白激酶联系的受体
只有接受信号的结构域，缺少催
化结构域
无接受信号结构域的酪氨酸蛋白激酶结合发挥作用。

功
能与酪氨酸蛋白激酶受体基本相似，只是作为激酶部分的蛋
白质与作为受体部分的蛋白质分别由两个基因编码。

三、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递
1、整联蛋白的功能：1）介导细胞附着到细胞外基质上2）提供了细胞外环境调控细胞内活性的渠道
2、粘着斑的功能：1）机械结构功能2）信号传递功能
3、通过粘着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：1）由细胞表面到细胞核2）由细胞表面到细胞质核糖体
第六节信号的整合与控制
1、细胞传递的基本特征：
1）具有收敛或发散特点
2）细胞的信号传导既具有专一性又有作用机制的相似性
配体与受体在结构上的互补性是细胞信号转导具有专一性的基础，同时，作用机制的相似性可以解释为什么几百种纷杂的胞外信号可以通过少数的几种第二信使介导细胞应答反应。

3）信号的放大作用和信号所启动的作用的终止并存
4）细胞以不同的方式产生对信号的适应(失敏与减量调节)
2、蛋白激酶的网络整合信息
4条平行的胞内信号通路与它们之间的网络关系
3、cross talk：信号网络系统中各种信号通路间的关系
本章小结
细胞通讯是多细胞生物细胞间或细胞内通过高度精确和高度有效的接受信息的通讯机制并通过放大作用引起快速的细
胞生理反应。

细胞通讯可概括为3种方式：①膜结合分子的信号传递；②通过通讯连接（间隙连接和胞间连丝）的细胞通讯；③通过分泌信号分子的细胞通讯，这是多细胞生物普通采用的通讯方式。

通过分泌信号分子的细胞通讯依据分泌细胞与靶细胞的距离分为4种：自分泌、旁分泌、内分泌和通过化学突触传递神经信号，其中内分泌是大多数分泌信号分作的作用方式。

信号分子主要分为三类：亲脂性分子、亲水性分子、气体信号分子。

信号分子的受体分两类：细胞内受体、细胞表面受体。

细胞内受体与亲脂性分子结合，细胞表面受体与亲水性分子结合。

细胞内受体主要含3个功能结构域：位于C端的配体结合位点，位于中部与DNA结合的结构域，位于N端的激活基因转录结构域。

正常情况下，胞内受体与抑制蛋白复合物结合处于无活性状态，激素与受体结合成复合物后，引起抑制复合物解离，受体结合DNA的部位暴露出来，受体由此被激活
细胞表面受体主要分为三大家族：离子通道耦联受体、G蛋白耦联受体、酶连受体。

这些受体都具有配体结合结构域和产生效应的结构域，分别具有结合特异性和效应特异性。

细胞表面受体的活化依赖于配体的结合，通过效应器蛋白的活化导致产生胞内第二信使。

目前公认的第二信使主要包括cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等。

cAMP活化PKA，cGMP活化PKG，Ca2+通过与CaM结合引起蛋白质磷酸化，DAG活化PKC，IP3作用于细胞内钙库引起内源性Ca2+浓度升高。

在细胞信号转导中，除受体和第二信使外，还有两类蛋白起分子开关作用。

一类是GTPase开关蛋白，包括三聚体G蛋白和单体G蛋白，其活性受GEF、GAP和GDI的调节；另一类是通过蛋白激酶和蛋白磷酸酶调节蛋白质的磷酸化与去磷酸化。

NO作为气体信号分子，具脂溶性，可快速扩散透过细胞膜，改变鸟苷酸环化酶的构象，使cGMP合成增多，激活PKG，引起平滑肌舒张，血管扩张。

离子通道耦联受体是多亚基组成的受体/离子通道复合体，属配体门离子通道。

配体与受体结合引起离子通道的开启或关闭。

受体本身既有信号结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤。

G蛋白耦联受体是细胞膜表面单条多肽经7次跨膜形成的受体，该信号通路中配体与受体结合后引起靶蛋白反应需要通过三聚体G蛋白。

根据第二信使不同分为cAMP信号通路和磷酯酰肌醇信号通路。

cAMP信号通路的反应链为：激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP →PKA→基因调控蛋白→基因转录。

磷酯酰肌醇信号通路也称双信使通路。

反应链为：激素→G蛋白耦联受体→Gq蛋白→PLC-，催化PIP2水解为IP3和DAG；IP3引起Ca2+升高，Ca2+与CaM结合引起蛋白质磷酸化；DAG活化PKC，引起蛋白质磷酸化，从而引起细胞反应。

受体酪氨酸蛋白激酶(RTK)是细胞表面一大类重要的酶连受体，配体与受体结合，导致受体二聚化，激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性，引起一系列磷酸化级联反应，终致细胞生理和/或基因表达的改变。

RTK－Ras信号通路是这类受体所介导的重要信号通路。

其基本途径是：配体→受体→接头蛋白←GEF→Ras→Raf(MAPKKK) →MAPKK→MAPK→进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白的磷酸化修饰。

酶连受体均为单次跨膜蛋白，除受体酪氨酸蛋白激酶外，还包括受体丝氨酸/苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷酸酯酶、受体鸟苷酸环化酶和酪氨酸蛋白激酶联系的受体等几种类型。

信号转导途径与受体酪氨酸蛋白激酶的信号转导途径相似，均涉及受体的二聚化和受体磷酸化激活，进而引起的底物蛋白发生磷酸化、去磷酸化、鸟苷酸环化等，引起细胞反应。

细胞因子受体是细胞表面一类酪氨酸蛋白激酶联系的受体，这类受体的活化激活Jak－STAT信号通路，进而调节基因表达。

黏着斑除了起锚定连接作用外，在细胞通讯中也发挥作用。

由细胞表面到细胞核信号转导的途径为：细胞外基质→整联蛋白结合→酪氨酸激酶Src→斑蛋白激酶FAK →GRB2→Sos →Ras→Raf →MAPK级联反应途径。

细胞对信号反应表现出发散性和收敛性，且不同信号通路间存在“交叉对话”（串扰）现象，使得细胞通讯非常复杂。

在细胞信号转导中，信号的解除与终止同样非常重要。

细胞通过对信号分子和第二信使的降解减少对细胞的刺激，通过受体脱敏、受体内化、信号中断等方式减少细胞对信号的反应。