儿童临床试验中的定量药理学_拯救_治疗学孤儿_的有效工具_史军
儿科人群药物临床试验技术指导原则2015
附件儿科人群药物临床试验技术指导原则1.概述儿童不是成人的缩影。
儿科人群的脏器结构和生理功能与成人不同，即使在儿科人群的不同年龄段,其躯体和心理特征也存在一定差异，难以利用成人临床试验数据证明儿科人群用药的安全性和有效性，甚至在同属儿科人群范围内，多数情况下也不能完全由大年龄段人群的数据直接推导于小年龄段人群，特别是新生儿。
对于支持批准用于特定年龄段儿童的药品，应有相应的儿科人群临床试验数据予以支持。
因此，规范儿科人群药物临床试验的关键环节，对于保护受试者的权益，获得质量良好的研究数据，确保儿科患者用药的有效性和安全性十分重要。
另一方面，与成人临床试验相比，儿科人群临床试验在伦理学考虑、入选操作和评价方法等诸多方面具有特殊性，并存在一定的困难，特别在儿科患者中开展大规模的临床试验难度更为突出。
因此，充分利用已有的成人研究数据，采用新的研究方法，例如基于模型和模拟等，按照数据特征的同质性从成人向目标儿科人群逐步外推，可以最大程度减少儿科人群不必要的重复研究，获得最大信息量的知识，用于支持全面的科学评价。
为此，我们制定本指导原则，阐述了开展儿科人群药物临床试验的特殊关注，说明了新研究方法的应用，提出了从成人数据向儿科人群数据外推的原则和要求，以及针对儿科临床试验设计中常见问题的考虑并进行了系统分析。
力求通过本指南的制定，进一步规范我国儿科人群药物临床试验，提高研究质量，为我国儿科人群用药的有效性和安全性提供更加充分可靠的数据支持。
本指导原则适用于我国研发用于儿科人群新药（包括已上市药物增加儿科适应症）的临床试验。
参考本指导原则时，应同时结合药物临床试验质量管理规范（GCP）、人用药品注册技术规范国际协调会（ICH）和国内外其他相关指南要求。
本指导原则不具有强制性的法律约束力，仅代表药品监管部门当前的观点和认识，根据科学研究的进展不断完善本指导原则中的相关内容。
鼓励申办者、研究者与药品监管部门积极沟通和讨论，促进我国儿科药物的研发，满足儿童用药需求。
药物临床试验中儿童受试者的安全隐患和保护措施
药物临床试验中儿童受试者的安全隐患和保护措施1、药物临床试验儿童受试者安全研究的重要性儿童药物临床试验是指以14周岁以下儿童为受试者进行药物研究，以证实药物在儿童体内的吸收、分布、代谢和排泄，从而确认药物的疗效与安全性。
开展以儿童为受试者的药物临床试验的必要性20XX年我国第六次人口普查显示：14周岁以下儿童人口为亿人，占全国人口总数的%,患病儿童约占患病人口总数的20%,但在药品注册信息中标明小儿用药或儿童用药的仅为%,且多数药品说明书中没有标明剂量，临床上仅按成人剂型或规格折减后酌量服用，缺乏临床研究的安全性数据。
我国儿童正面临着”无药可用、用药不当”的药物危机，加速儿童药物研发是解决儿童用药窘况的不二选择。
儿童受试者的特殊性。
儿童受试者的身心特点。
儿童处于生长发育期，对药物敏感，易受药物和其他外界不良因素的影响;儿童的内脏、神经和内分泌系统还未成熟，药物的药代动力学和药效动力学在不同年龄儿童的体内差异显着;儿童对药物的代谢、排泄和耐受性较差，药品不良反应率比较高，容易发生药物中毒等严重不良反应。
儿童的心理发育不成熟，对父母具有很强的依赖性，试验期间儿童受试者因与父母分离而容易感到不舒适或害怕，试验生物样本的采集等行为容易使儿童产生恐惧心理。
儿童受试者行为能力的特点。
14周岁以下的儿童不具备完全行为能力，这就决定了儿童对是否参与药物临床试验缺乏完整的同意能力。
知情同意权的实现是儿童受试者安全保障的核心，因其同意能力的欠缺，儿童参与药物临床试验必须由其法定监护人补足同意能力，代为决定是否参与试验。
我国GCP规定开展儿童药物临床试验，针对具有部分认知能力的儿童受试者，必须取得儿童本人及其法定代理人的书面同意书，对于无判断能力的儿童受试者，必须征得儿童法定代理人的书面同意。
基于儿童受试者的身心特点和行为能力的欠缺，儿童参与试验的风险远高于成人，儿童受试者的安全保障是药物临床试验开展的关键。
2、我国药物临床试验儿童受试者面临的安全隐患儿科试验机构缺乏，个别研究者缺少专业性培训。
《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(征求意见稿)》
目录一、概述 (3)二、常见改良情形 (4)（一）开发/扩展儿童应用 (4)1、由成人应用扩展至儿童应用 (4)2、扩展新的儿童应用范围 (5)（二）改良儿童制剂 (5)1、改变剂型 (5)2、改变规格 (6)三、临床研究设计考虑 (6)（一）基本原则 (6)（二）具体考虑 (7)四、需关注的问题 (9)（一）改良制剂的临床优势评价 (9)（二）多目标同时优化制剂特征 (10)（三）新复方的开发 (11)（四）特殊或复杂剂型的考虑 (12)（五）鼓励沟通交流 (12)五、参考文献 (13)一、概述为儿童患者提供安全、有效、质量可控且适合于不同年龄阶段患儿使用的药物是儿童用药开发的目标。
在已知活性成分药品基础上优化出具有明显儿童临床优势的改良型新药是拓展儿童应用的常见选择。
鼓励以我国儿科临床需求为导向，根据儿童生长发育特点和儿科临床实践需要，在已知活性成份药品基础上，开发/扩展儿童应用，如增加儿童适应症，或者对已有儿童制剂进行改良，如开发儿童适宜剂型，以更好的满足我国儿科临床用药需求，改善儿童给药便利性，提升儿科临床诊疗效果和用药安全。
本指导原则适用于儿童用化学药品改良型新药，是在《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》基础上，针对儿童用改良型新药的临床研究提出建议。
本指导原则着重阐述目前常见的改良情形、相应的临床研究设计考虑，并提出需关注的问题，有关改良型新药临床研究的一般要求、与年龄相关的剂型开发要求、儿童药物临床研究的设计方法等请参考《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《真实世界证据支持儿童药物研发与审评的指导原则（试行）》、《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》、《儿科用药临床药理学研究技术指导原则》，以及ICH E11（R1）用于儿科人群的医学产品的药物临床研究指南。
儿童用药和儿童临床试验研究探索
儿童用药和儿童临床试验研究探索顾晓玲【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2016(016)009【总页数】3页(P1289-1291)【作者】顾晓玲【作者单位】上海中医药大学中药学院,上海 201203;上海市浦东新区光明中医医院药剂科,上海201399【正文语种】中文【中图分类】R985儿童的体格、生理及心理发育是一个动态发展的过程，药动学(pharmacokinetics，PK)、药效学(pharmacodynamics，PD)特征随着其生长发育而改变，这就决定了儿童用药的特殊性。
但目前大多数儿童使用的药物没有专业标识，也无用于儿童的证明，给儿童用药带来风险[1-2]。
我国药品不良反应监测数据显示，我国儿童用药的不良反应发生率达12.9%，新生儿为24.4%，而成人仅为6.9%。
因此，本文针对国内外儿童用药剂量优化和儿童PK/PD研究实验设计的思考进行综述，为制订更加有效且安全的儿童用药方案提供参考。
1.1 PK儿童体格和器官的发育不成熟，药物进入人体后，吸收、分布、代谢和排泄与成人存在显著差异；与成人相比，儿童给药时需要详细考虑具体某一种药物的PK和药理学在胎儿、新生婴儿(出生～28 d)、婴儿(大于28 d～<24个月)、幼儿(2～5岁)、少儿(>5～<12岁)、青少年(12～18岁)和成年人之间的差异。
遗憾的是，大多数药物在<12岁儿童体内的PK、PD都不是很清楚，且不同年龄段的儿童，特别是<10岁的儿童，其身体各器官、组织都处于非线性生长阶段，药物的分布不同，且其器官(如肝、肾)成熟度的不同也是造成PK差异的潜在根源。
目前，儿童用药常根据体质量或体表面积简单换算后使用，不排除会导致用药过量或不足导致不良反应亦或危险事件的发生。
1.1.1 吸收：药物进入人体吸收和循环的速度取决于药物的理化特性和给药途径，此情况在各年龄段都具有一致性。
年龄依赖的生理成分和生理功能对应的发育变化可影响药物代谢的速率和程度。
定量药理学：理论与应用
VIEW
MORE
药物代谢途径及影响ຫໍສະໝຸດ 素药物代谢途径的影响因素包括遗传因素、年龄、性别、营养状态、疾病状态
和药物相互作用等，这些因素都会影响药物在体内的代谢速率和药效。其中，
药物相互作用是最为常见和重要的影响因素之一，各种药物之间的相互作用
都可能引起代谢酶的诱导或抑制，从而影响药物的代谢和药效。因此，在临
安全性，减少药物的浪费和不必要的药物治疗。
06
定量药理学中的数学模型
Mathematical models in quantitative pharmacology.
定量药理学的基础知识
1. 定量药理学的目的: 研究药物与生物系统之间的关系，以建立药
物的有效、安全和个体化治疗方案。
2. 定量药理学中的基础概念: 药物的剂量、药效学、药代动力学、
VIEW MORE
定量药理学的研究对象是什么
定量药理学的研究对象主要包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物与受体相互作用的
定量化描述。其中，药物的药效学和毒理学是定量药理学研究的重点内容。
定量药理学的应用领域有哪些
1. 临床药物评价：定量药理学可评估药物的疗效、副作用和药代动力学等参数，为临床用药提供科学依据。
2. 药物代谢的主要机制包括氧化、还原、水解和甲基化等，其中的代谢酶包括细胞色素P450酶、酯酶和葡萄糖醛
酸转移酶等。
3. 药物代谢动力学的研究可以帮助我们了解药物在体内的作用机理、预测药物的药效和副作用、评估药物的相互
作用和优化药物的用药方案。
04
药物与受体的相互作用
Interaction between drug and receptor.
等 ， 不 同 的 方 法 对 药 物 的 性 质 和 靶 点 的 特 征 有 不 同的 要 求 和 适 用范 围 。
【精品】儿童药物临床试验的重要性与特殊性
【精品】儿童药物临床试验的重要性与特殊性儿童药物临床试验的重要性与特殊性[真诚为您服务]【关键词】儿童药物临床试验儿童临床试验缺乏导致的用药不当或无药可用是全球性的问题，已经引起了很多国家的重视。
美国食品和药品管理局(FDA)为了鼓励药厂进行儿童临床试验，1997年11月在《食品药品管理现代化法案》(Food and Drug Administration Modernization Act)中明确了增加6个月专利保护期的优惠政策，所以药厂申请儿童制剂的临床试验明显增多[1]。
日本厚生省医药安全局于2000年12月颁布了《儿童药品临床试验指南》(Clinical Investigation of Medicinal Products in the PediatricPopulation)，并实行延长药品复审年限的政策以鼓励制药企业从事儿童药物临床试验[2]。
欧盟于2007年1月发布《儿童用药管理规定》(Pediatric Regulation)，规定所有新药申请必须有儿童试验计划(pediatric investigation plan，PIP)，自2009年1月26日起，新适应证申请也必须包括PIP[3]。
我国的儿科药理基地建设于上世纪八十年代开始启动。
1983,1990年间，为了提高药品临床试验的科研技术水平，卫生部先后分三批批准了35个临床药理基地共计114个专业科室，包括西医儿科和中医儿科专业各1个[4,5]。
1998年8月，国家食品药品监督管理局(SFDA)正式成立，重新确认了121个国家药品临床研究基地(国药管安[1999]272号)，共计561个专业，其中包括9个中医儿科专业。
2004年2月，SFDA出台了《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》(国食药监安[2004]44号)，对申请药物临床试验机构资格认定的医疗机构进行检查，同时对老基地进行复查。
根据SFDA发布的公告，截至2009年7月14日，获得药物临床试验资格认定的儿科专业增加到了46个，但周鹍，儿科学硕士，主治医师。
儿科药物临床试验的发展历史及现状探讨
儿科药物临床试验的发展历史及现状探讨摘要】目前临床医学试验中一般选用的是成人药物，但是在治疗的过程中，由于成人与儿童在生理功能等方面存在很大的差异，进而导致在用药方面也必须不同，因此选择成人药物来做临床试验根本达不到预期治疗儿科疾病的目的，反而可能会给儿童造成安全隐患。
下面本文将探讨的是儿科药物临床试验的发展历史及现状，进而有效地促进儿科治疗水平的提升。
【关键词】儿科药物临床试验发展现状【中图分类号】R985 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）04-0050-02前言：长期以来临床上被使用于临床上的儿科治疗药物只有极少部分经过了药物临床试验，大多参照的是成人的用药方法。
基于临床用药时，儿童与成人之间由于机体、组织功能等方面存在着明显的差异性等原因。
这样就使一部分适用于成人的药物不一定适用于儿童，容易造成儿童发生药物不良反应等症状，并且还增加了用药危险性。
由此可见，成人药物临床试验的研究成果不适于儿科疾病的诊断和治疗，而开展儿科药物临床试验对儿科患者的治疗具有重要的意义。
一、各国儿科药物临床试验的发展1.1.我国儿科药物临床试验的发展从上个世纪开始，我国开始研究儿科临床药理学，研究的内容主要包括了对儿科治疗药物的检测、药代动力学、药物临床试验、药物不良反应监测药物经济学以及药物遗传学等。
从上个世纪九十年代开始着手于儿科药物的临床试验，与其它国家相比要晚一些。
而儿科癫痫治疗药物是第一种被用于临床试验的，所采用的方法是双盲交叉对照设计评价。
但是在以后的近十年左右时间内就再未出现过其它的具有政策规范以及法规的儿科药物临床试验。
一直发展到二十一世纪初期，我国相关的管理部门才颁布了《药物临床试验质量管理规范》(GCP)，其中对儿科药物临床试验的对象做出了明确的规定，且必须是在儿童和监护人知情、同意并签订相关文件的情况下才能开展实施。
其前提条件是儿科药物试验机构必须是在经过认证的条件下。
儿科用药临床药理学研究技术、儿童用药(化学药品)药学开发指导原则(试行)
儿科用药临床药理学研究技术指导原则.pdf儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）.pdf附件国家药品监督管理局药品审评中心2020年12月一、概述 (2)二、研究内容及特点 (3)三、主要应用 (5)（一）数据外推 (5)（二）无法外推 (6)四、研究方案设计要点 (7)（一）剂量确定 (7)（二）受试者样本量 (8)（三）生物样本采集 (8)（四）协变量 (9)五、其他考虑 (10)六、参考文献 (10)一、概述儿科人群临床药理学（pediatric clinical pharmacology）是临床药理学的一个重要分支。
其研究对象为未成年人，一个生长发育处于动态变化的群体，解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，不同年龄阶段（新生儿期、婴幼儿期、儿童期、青少年期）有不同的解剖学和生理学特点。
儿科人群的临床药理学研究，通常需收集不同年龄段的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及其影响因素数据，支持最优剂量的探索与确定，支持儿科人群临床治疗方案的制定，以及安全性、有效性评估。
由于儿科人群临床研究的特殊性，如伦理学考虑、实际操作困难等，较难按照成人药物研发的一般步骤开展临床试验。
定量药理学的方法能够通过整合利用已有临床研究信息（如儿科人群生理特征、成人临床研究数据等），为儿科人群用药提供依据，同时又可避免不必要的临床研究。
本指导原则适用于化学药品、生物药物的研发。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，供研发企业参考，不具有强制性的法律约束力，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，可同时参考人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和其他已发布的相关技术指导原则，如《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》、《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《儿科人群药物临床试验技术指导原则》和《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则》等。
二、研究内容及特点儿科人群临床药理学研究内容与一般临床药理学的研究内容相同，然而儿科人群的临床药理学研究具有其特点。