默沙东PD_1免疫疗法Keytr_省略_a获FDA受理其补充生物制品许可_
免疫疗法的时代，看国内外龙头企业如何布局
免疫疗法的时代，看国内外龙头企业如何布局全球⽕热的癌症免疫疗法中发展最快、最⽕的就是PD-1抗体药，PD-1是表达在细胞表⾯的⼀种重要免疫抑制跨膜蛋⽩，以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗⾃⾝免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。
百时美施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda均靶向 PD-1，于2014年上市；随后在2016-2017年，罗⽒的Tecentriq、德国默克/辉瑞的 Bavencio和阿斯利康的Imfinzi，靶向 PD-1/PD-L1 信号通路中PD-L1蛋⽩的药物也相继上市。
国内本⼟⽣物制药商也在争夺市场份额，信达⽣物、君实⽣物、百济神药、恒瑞医药等17家药企布局PD-1/PD-L1抑制剂药物，正在积极研发新药，⼒图在国内外市场占据⼀席之地。
⾸个获批上市PD-1抑制剂产品opdivo欧狄沃6⽉15⽇，国家药品监督管理局正式批准百时美施贵宝单抗药纳武利尤单抗注射液opdivo欧狄沃欧狄沃成为我国⾸个批准上市的PD-1抑制剂产品。
⽤于治疗⾮⼩细胞肺癌NSCLC，欧狄沃成为我国⾸个批准上市的肺癌是全球癌症死亡的⾸要原因，据世界卫⽣组织统计，每年有超过170万⼈因肺癌死亡，⾮⼩细胞肺癌NSCLC是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌患者的85%，中国肺癌发病率⾼居榜⾸，每年肺癌新发病例达78万例。
opdivo基于⼀项以中国⼈群为主的关键、随机III期临床研究checkmate-078获得优先审评，从申报上市到获批历时不⾜7个⽉。
该实验的⾸要研究者、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴⼀龙教授表⽰：CheckMate-078是⼀项以中国患者为主的III期临床试验，⾸次证实了PD-1抑制剂在中国⼈群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者⽣存获益显著，死亡风险可降低32%。
强劲对⼿默沙东keytruda默沙东keytruda2016年10⽉跻⾝NSCLC⼀线疗法的优势不容⼩嘘，2018年2⽉11⽇，默沙东PD-1单抗帕博利珠单抗注射液的上市申请（JXSS1800002）获得CDE承办受理，Keytruda成为第3款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1药物药物。
PD-1与PD-L1的区别
PD-I与PD-1.1.的区别1893年，美国纽约骨科医生Wi1.IiamCOIey意外发现术后化脓性链球菌感染竟使肉瘤患者的肿瘤神奇她消退了，于是他开始不断探究其发生的原理，从此揭开了肿瘤免疫治疗的序幕，而WiI1.ian1.COIey医生也被后人尊称为“肿瘤免疫疗法之父”。
经过了百年多的发展，免疫治疗已成为肿瘤患者最重要的治疗方式之一，市面上也有十余款不同的免疫治疗药物“争奇斗艳”。
在免疫治疗时代，我们应该更加了解免疫治疗，知己知彼方能百战不殆。
为此，我们从免疫治疗中选取了最常见、适用范围最广、应用最成熟的PDT/PD-1.1单抗进行介绍，以小见大来整体了解一下免疫治疗。
一、什么是PDT和PD-1.1?我们人体具有一套完整的自我防护系统称为免疫系统，它可以帮助我们抵御外来病原体的入侵，也会在我们自身的细胞出现问题时及时发现并将其清理，对于癌细胞也同样如此。
也就是说，我们机体是具备自我消杀肿瘤的能力的。
那为什么肿瘤还会在体内肆意生长呢？是免疫系统的杀灭能力不足吗？免疫细胞的任务一衰老细胞免疫细16色细胞显然不是，我们的免疫细胞T细胞是完全有实力消灭肿瘤细胞的，但肿瘤细胞实在是太狡猾了，它不仅会隐藏自己，让可以清除它的T细胞很难发现它，还会让T细胞停止脚步不要再追击它。
因此，想要让我们自身的免疫系统来杀灭肿瘤细胞就有不同的思路可选，一是让T细胞重新找出肿瘤细胞（CAR-T疗法）；二是让T细胞不受阻碍全力追击肿瘤细胞（免疫检查点抑制剂）。
免疫检查点是指在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，可以认为是免疫细胞的刹车系统。
当我们系统激活后，免疫细胞开始执行消杀任务，但为了让它们的活化水平保持在正常范围，让车不要开得太快造成不必要的伤亡，就需要不时踩一下刹车来控制一下。
但肿瘤细胞恰好利用了免疫检查点，让免疫细胞彻底刹车，不再前行。
为了让车（免疫细胞）重新出发，就要抑制免疫检查点的“刹车”行为。
默沙东的三大畅销药物
默沙东的三大畅销药物1. KeytrudaKeytrudaKeytrudaKeytruda是默沙东公司研发的一种免疫治疗药物，被广泛应用于多种癌症的治疗中，并取得了显著的疗效。
Keytruda的主要成分是一种叫做“pembrolizumab”的人源化抗PD-1抗体。
Keytruda通过阻断T细胞上的PD-1受体与癌细胞表面的PD-L1配体之间的结合，重新激活患者自身免疫系统，增强免疫细胞对癌细胞的杀伤能力。
由于其独特的作用机制和良好的耐受性，Keytruda在治疗多种肿瘤中取得了重要的突破。
目前，Keytruda已经获批用于治疗包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌和转移性胃癌等多种肿瘤。
许多临床试验的结果表明，Keytruda在治疗这些癌症患者中，能够显著提高患者的生存率和生活质量。
2. JanuviaJanuviaJanuviaJanuvia是默沙东公司研发的一种口服药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗中。
Januvia的主要成分是一种叫做“sitagliptin”的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。
Januvia通过抑制DPP-4酶的活性，延迟糖尿病患者肠道中肽类激素的降解，从而增加胰岛素的分泌和降低胰岛素耐受性。
Januvia的优点在于它可以与其他口服药物或胰岛素联合使用，并且保持血糖的稳定水平，减少低血糖的发生。
Januvia已经获得FDA批准用于单药或联合其他药物治疗2型糖尿病，并在全球范围内销售。
临床试验数据显示，Januvia能够显著降低糖尿病患者的血糖水平，并改善胰岛素抵抗。
3. GardasilGardasilGardasilGardasil是默沙东公司研发的一种疫苗，主要用于预防人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的子宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣。
Gardasil的主要成分是一种多价人乳头瘤病毒疫苗。
Gardasil疫苗通过激活人体免疫系统，促进针对HPV的免疫应答，从而达到预防相关疾病的目的。
最新pd-1和pd-l1的免疫治疗
• 这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
方法
• 病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
• 研究分组与治疗：2012.11-2013.12,272例患者： • 135例：Nivolumab 3mg/kg体重，静滴，1疗程/周 • 137例：多西他宾 75mg/m3 ，静滴，1疗程/3周 • 主要终止事件：疾病进展或严重毒副作用 • 评估总生存率、客观反应率（以实体瘤评估标准1.1为准) • 安全性评估，及PDL1表达分析
不同剂量患者的PD-1受体占有率
结果PDL1在肿瘤细胞表面的表达
• 用免疫组化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 细胞肺癌、7例结直肠癌、5例肾细胞癌、2例前列腺癌、 ）肿瘤细胞表面。
• 其中25例PDL-1阳性，在这25例中9例有客观反应，客观 反应率达36%。17例PDL-1阴性患者均无客观反应。
• 并且在日本、美 国、欧洲均获得 批文。
• 默沙东的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治疗不再对其它药物响 应的晚期或无法切除的 黑色素瘤患者 。
• 罗氏公布atezolizumab 治疗膀胱癌关键的性数 据，有望加快FDA批准 。
PD1PDL1抗体与肿瘤免疫治疗PPT课件
Bavencio（avelumab）
2017年3月，辉瑞和德国默克生产的Bavencio 20mg/ml注 射液以优先审评的方式获FDA加速批准上市，成为首个获 批用于治疗12岁以上青少年及成人转移性默克尔细胞癌 （Merkel Cell Carcinoma）患者。
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1 第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab)
2 美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽疫苗 3.核酸疫苗 4.DC疫苗
被动免疫治疗
1.单克隆抗体 2.过继性细胞治疗 （CAR-T疗法）
非特异性免疫调节
1.效应细胞刺激剂 （IFN-α、IL-2） 2.免疫负调控抑制剂
（1）CTLA-4单抗、 （2）PD-1单抗
肿瘤免疫治疗的现状 Status of Tumor Immunotherapy
关于“过热”的思考
重复研究过多
免疫疗法的理解跟不上临 床试验的发展速度
占据了太多的研发资源， 间接影响了其他领域的发
展。
临床试验患者短缺
昂贵药物的组合，将会加 重医疗负担
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OUTLINE
1
肿瘤免疫治疗
Tumor immunotherapy
2
免疫检查点与 PD-1/PD-L1抗体
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？
PD-1PD-L1免疫抑制剂这么神，为何还要联合用药？自从2014年第一款PD-1免疫检查点被美国FDA批准上市后，目前已经有五款PD-1/PD-L1单抗先后与病友见面，其中两款PD-1单抗欧狄沃（纳武利尤单抗，简称O药）和可瑞达（帕博利珠单抗，简称K药）于今年在中国获批上市。
PD-1一经上市，便引起广大反响，但是作为肿瘤药，再好也是优势和劣势并存的。
PD-1/PD-L1的有效率目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在美国FDA已获批包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵膈大B细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、高微卫星不稳定性（MSI-H）癌症、宫颈癌、梅克尔细胞癌等十几个癌种的多个适应症。
五种PD-1/PD-L1单抗共获批13个癌种。
尽管获批适应症意味着一款药物对该癌种有明确的治疗价值，但价值是不同的。
通常情况下，一款药物可以仅基于临床研究中客观缓解率的数据获得药物审批机构的认可，因为客观缓解率是反映一种药物是否能控制肿瘤最直接的指标。
客观缓解率另一个通俗的说法就是有效率。
根据PD-1/PD-L1单抗针对获批适应症产生的客观缓解率，以50%为阈值可将适应症分为两类。
一类是客观缓解率较高（ORR≥50%）的：霍奇金淋巴瘤（约80%）促纤维增生性黑色素瘤（约70%）梅克尔细胞癌（56%）高微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症另一类客观缓解率中等（ORR＜50%）：皮肤黑色素瘤非小细胞肺癌头颈鳞癌胃食管癌尿路上皮癌肾细胞癌肝癌宫颈癌原发性纵膈大B细胞淋巴瘤在发现了PD-1的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！PD-1单药有效率有限，联合治疗正当行PD-1单药有效性为20%左右，如何提高PD-1的有效率成为使用PD-1抑制剂病友们摆在面前的难题，其中首选的方案便是：联合治疗。
（详见：PD-1长期维持/提高疗效首选：联合治疗正当行）1、PD-1联合化疗（详见：PD-1联合化疗：双剑合璧，更全面杀死癌细胞）（1）TECENTRIQ(atezolizumab)联合化疗(卡铂+白蛋白结合型紫杉醇)一线治疗晚期肺鳞癌患者，可以减少29%的疾病恶化或死亡风险。
肝癌治疗的5种PD-1PD-L1免疫疗法一览
肝癌是发病率较高的恶性肿瘤，根据发表在《柳叶刀·全球健康》（Lancet Global Health）杂志中的一个研究中的数据指出，我国肝癌患者的5 年生存率仅为12.1%。
常用于治疗肝癌的方法为手术治疗、放疗、化疗，但由于很多肝癌患者确诊时已经是中晚期，错失了手术的机会，因此开发新的药物疗法十分关键。
在这个背景下，随着研究人员对肝癌发病机制的研究，PD-1/PD-L1免疫药应运而生，为肝癌治疗带来了新的转机。
PD-1/PD-L1免疫药目前国内获批的肝癌PD-1/PD-L1免疫药仅有卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）和A+T （Tecentriq+Avastin）联合治疗方案，但是帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗单药(Nivolumab)以及O+Y（Opdivo+Yervoy）等也已获得FDA批准。
1、卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）2020年3月4日，卡瑞利珠单抗（Cabozantinib）已在中国获批，用于接受过索拉非尼和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，成为中国首个获批的肝癌免疫治疗药物。
卡瑞利珠单抗治疗肝癌的研究结果已发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）杂志中。
研究结果显示：截至2018年11月16日，中位随访时间为12.5个月时，14.7%的患者得到有效缓解，55.9%的患者总生存期超过一年。
2、A+T（Tecentriq+Avastin）联合治疗2020年5月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）一线治疗不可切除性肝细胞癌（HCC），A+T联合治疗是首个也是唯一一个被批准用于治疗不可切除性HCC的癌症免疫治疗方案。
同年10月，日本厚生劳动省（MHLW）批准A+T联合治疗肝细胞癌患者，近日，中国NMPA也已批准该疗法用于肝细胞癌的治疗。
PD-1抗体的综合介绍
免疫刹车
免 疫 检查 点
肿瘤细胞利用人体免疫系统这一 特性，通过过度表达免疫检查点
免疫逃逸 分子，抑制人体免疫系统反应，
逃脱人体免疫监视与杀伤，从而 促进肿瘤细胞的生长。
PD-1受体结构
PD-1及其参与的信号通路
PD-1/PD-L1与免疫刹车及免疫逃逸
PD-1/PD-L1抗体的治疗策略 Treatment Strategy of PD-1 / PD-L1 Antibody
PD-1抗体药物的首秀 The First PD-1 Antibody Drug
1
第一款PD-1抗体药物-Keytruda (pembrolizumab) 2
美国前总统的“代言”
免疫检查点 Immune Checkpoint
免疫检查点本是人体免疫系统 中起保护作用的分子，起类似
刹车的作用，防止T 细胞过度激
已获批上市的5大PD1/PD-L1癌症免疫药物
Keytruda（pembrolizumab）
2014年9月，默沙东的Keytruda获FDA批准用于治疗不可 切除或转移的黑色素瘤，是FDA批准的首个PD-1抑制剂。
Opdivo（nivolumab）
2014年12月，百时美施贵宝的Opdivo获FDA加速批准 用于晚期黑色素瘤患者。
PD-1 /PD-L1 抗体与肿瘤免疫治疗
PD-1 /PD-L1 Antibodies and Tumor Immunotherapy
生物制药（卓工） 龙益如 14404806
肿瘤免疫疗法的原理和分类 Principles and Classification of Tumor Immunotherapy
1
肿瘤免疫疗法的分类
pd 1抑制剂
度伐单抗（durvalumab）是由阿斯利康公司研发的PD-L1抑制剂，适应证与阿替珠单抗相同，都是转移性尿 路上皮癌。Antonia等研究了度伐单抗与 CTLA-4抗体tremeli⁃mumab联合用药对NSCLC患者的最优剂量。这项多 中心、非随机、开放的Ⅰb期临床试验招募了102名确诊为晚期鳞状或非鳞状 NSCLC的患者。度伐单抗剂量分别为 3、10、15和20 mg/kg，给药1次/4周；或 10 mg/kg，给药 1次/2周。曲利木单抗剂量分别为1、3和10 mg/kg， 给药 6次/4周，之后 12周给药 3次。综合考虑客观缓解率和ADR发生率，该研究确定联合用药最优剂量为度伐单 抗20 mg/kg，给药1次/4周，曲利木单抗 1 mg/kg。这样患者耐受性良好，并且PD-L1表达水平不同的患者均能 获得较好疗效。该研究还确定了度伐单抗对 NSCLC患者的最佳剂量，后续 3期临床试验正在进行中。Kelly等开 展了Ⅰb和Ⅱ期临床试验，考察上述两药单药治疗或联合用药对复发性或转移性胃癌、胃食管交界腺癌的疗效。结 果发现，联合用药比单药治疗的抗肿瘤疗效更好，可获得更长的无进展生存期和更高的缓解率。此外，临床试验 还发现度伐单抗对间皮瘤、晚期实体瘤、鳞状头颈瘤有良好疗效。
潘利珠单抗（pembrolizumab）是人源化单克隆抗体，阻断PD-1和其配体间相互作用，是一个IgG4κ免疫球 蛋白。适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。剂量和用法：每3周给予2 mg/kg， 30 min静注。警告和注意事 项：①免疫介导不良反应，根据反应的严重程度给予皮质激素。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎，监视肝功 能变化。④免疫介导垂体炎。⑤免疫介导肾炎，监视肾功能变化。⑥免疫介导甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退， 监视甲状腺功能变化。⑦胚胎-胎儿毒性。
欧盟批准默沙东PD-1免疫疗法Keytruda用于晚期黑色素瘤成人患者
２ ． ４ 二类 精神药品不同性别及各年龄段分布情况 门诊使用
二类 精 神 药 品男 患 者 处方 ６ ４ ０ ０张 （ ４ ４ ． ２ ％） ， 女 患 者处 方 ８ ０ ７ ９ （ ５ ５ ． ８ ％） ； 用 药频 度最 高 ４ ５ — ６ Ｏ岁。二类精神 药品不 同 性别及各 年龄段分布情 况见 表 ３ 。 表 ３ 二类精神药 品性别及 年龄 分布
１ ４ ４ ７ ９ 张， 合１ ５ ３ ６ ９次 。其 中男 患者 处方 ６ ４ ０ ０张 （ ４ ４ ． ２ ％） ，
女患者处方 ８ ０ ７ ９张 （ ５ ５ ． ８ ％） 。 ２ ． ２ 精神药 品处方排序情况 二类 精神药 品处 方排序表 中 ，
出现频率较高的依次为阿普唑仑片 、 氯硝西泮片 、 艾司唑仑 片 ， 占精神药 品处方 总数 的 ７ ３ ． ９ ２ ％ 。见表 １ 。
５ 姜红 ， 吴江 民． 住院患者精神药品使用情况 调查分 析［ Ｊ ］ ． 中国医院 用药评价与分析 ， ２ ０ ０ ７ 。 ７ （ ３ ） ： １ ９ ８— ２ ０ １ ． ６ 李艳丽 ， 郑越 ， 刘蔚 ， 等． 我院第二类 精神药 品门急诊 处方应用 分析 ［ Ｊ ］ ． 中国医药导刊 ， ２ ０ ０ ９ ’ ， （ ８ ） ： １ ３ ６ ７ — １ ３ ６ ８ ． ７ 黄嫒媛． 毒品犯罪治理的政策研 究［ Ｄ ］ ． 昆明理工大学 ， ２ ０ １ ３ 。
从药物利用指数 Ｄ Ｕ Ｉ 的值 来看 ， 我 院二类精 神 药 品的基 本使 用合理 ， 对于 Ｄ Ｕ Ｉ ＞１的药 品 ， 分 析可 能是 因为 医师 为 了方便
偏远地区的患者 ， 开 出了剂量偏 大的处方。笔者认为医师应严
格遵 守精神药品处方管理 的相关规定 ， 做好 精神药物不 良反应 的监测的和报告 ， 防止药 物滥 用 ， 同时在临床使用过程 中 ， 应充 分了解患者用 药史 ， 避免长期 用药导致 的依赖性 ， 确保患 者用
pd-1名词解释
pd-1名词解释
PD-1是免疫检查点分子的一种，全称为程序性死亡-1（Programmed cell Death-1）。
PD-1是一种膜上受体蛋白，主要
表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面。
它的主要
功能是在免疫应答过程中调节T细胞的活化和免疫耐受。
当PD-1受
体与其配体PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）或PD-L2结合时，会抑制T细胞的活化和增殖，从而减少免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，这被认为是一种免疫逃逸机制。
因此，PD-1及其配体PD-L1成为肿
瘤免疫治疗的重要靶点。
针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂
已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，取得了显著的临床疗效。
除了在肿瘤治疗中的应用外，PD-1的研究也在自身免疫性疾病、感染性疾病等领域有着重要意义。
对PD-1的深入研究有助于深化对
免疫调节机制的理解，为开发新的免疫治疗策略提供理论基础。
总
的来说，PD-1在免疫调节和免疫治疗领域具有重要作用，对于人类
健康具有重要意义。
重磅!国内首个PD
重磅！国内首个PD6月15日，国家食药监总局正式批准国内首个、也是目前唯一获批上市的PD-1抑制剂的上市申请，开启肺癌免疫肿瘤治疗时代。
百时美施贵宝同日宣布，CFDA已正式批准欧狄沃（纳武利尤单抗注射液，Nivolumab injection）用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
作为国内首个获批上市的免疫肿瘤（I-O）治疗药物，欧狄沃TM是目前唯一用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，揭开了我国肿瘤治疗的新篇章。
作为第一个证实为国内NSCLC患者带来生存获益的PD-1抑制剂，欧狄沃TM在国内的获批基于一项名为CheckMate-078的关键、随机III期临床研究。
这是第一个在中国启动的PD-1抑制剂的临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。
去年11月，独立数据监察委员会（DMC）认定在接受欧狄沃TM 治疗的患者中总生存获益显著，该研究得以提前终止并随后获得中国国家药品审评中心（CDE）授予的优先审评资格。
在今年4月召开的2018美国癌症研究协会年会（AACR）上，CheckMate-078的首要研究者、广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席吴一龙首次以口头报告的形式在全球顶尖的学术会议上公布了研究结果，用强有力的数据向世界证明了欧狄沃TM作为PD-1抑制剂在中国人群中的长期生存获益优势。
“肺癌是中国重要的公共卫生议题，其发病率和死亡率居所有癌症之首。
大多数肺癌患者在确诊时已为晚期，帮助患者延长生存期，改善生活质量是各界共同的目标。
”吴一龙表示，“CheckMate-078是一项以中国患者为主的III期临床试验，首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗，患者生存获益显著，死亡风险可降低32%。
这与之前的国际大型临床研究结果一致。
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗PD-1单抗（Programmed Cell Death Protein 1 Antibody，又称为帕博利珠单抗）是一种免疫检查点抑制剂，是治疗肿瘤的一种新型生物药物。
它是通过抑制PD-1与其配体PD-L1结合，从而激活T细胞与癌细胞的免疫反应，增强机体对癌细胞的识别和杀伤能力，达到治疗癌症的目的。
PD-1单抗是目前生物药赛道上的明珠之一，被誉为“肿瘤免疫治疗的里程碑”。
它的研发和上市推广，引领了肿瘤治疗领域的革命性转变。
PD-1单抗的疗效广泛，对于多种癌症的治疗都表现出了显著的优势。
2014年，PD-1单抗首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗经典霍奇金淋巴瘤。
此后，它又相继获得了FDA批准用于治疗黑色素瘤、肺癌、肝癌、肾癌、膀胱癌等多种肿瘤。
PD-1单抗的疗效得益于其突出的作用机制。
PD-1是T细胞表面上的一个免疫检查点，与PD-L1结合后可以抑制T细胞的免疫活性。
在肿瘤发展过程中，癌细胞会通过高表达PD-L1来逃避机体的免疫攻击。
而PD-1单抗通过与PD-L1结合，阻断其抑制作用，使T细胞重新获得活性，增强对癌细胞的杀伤能力。
PD-1单抗还能诱导免疫记忆，使机体对肿瘤的长期免疫防御能力得到提升。
PD-1单抗并非没有副作用。
由于抑制了T细胞的免疫调节，可能导致免疫相关的不良反应，例如免疫性肺炎、免疫性甲状腺炎等。
病人在使用PD-1单抗进行治疗时，需要密切监测免疫相关的不良反应，并进行相关的处理和调整剂量。
PD-1单抗的推出，为肿瘤治疗带来了革命性的变化。
它不仅显著提高了许多肿瘤的治愈率和生存率，同时也达到了减少毒副作用、提高生活质量的效果。
未来，随着对PD-1单抗机制的深入研究和临床实践的不断积累，相信PD-1单抗在癌症治疗领域中的地位将更加凸显。
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗
生物药赛道上的明珠之PD-1单抗PD-1单抗是当今生物药赛道上的明珠之一，它是一种新型的免疫调节药物，可以通过抑制免疫系统中的抑制性信号通路，从而增强机体的免疫应答，用于治疗恶性肿瘤。
自PD-1单抗问世以来，已经在临床上取得了显著的疗效，并且受到了广泛关注和研究。
本文将对PD-1单抗的作用机制、临床应用及发展前景进行全面的介绍。
PD-1单抗的作用机制是通过抑制PD-1（Programmed cell death protein 1）与其配体PD-L1（Programmed death-ligand 1）之间的结合，抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用，从而阻断肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸效应，激活T细胞的抗肿瘤效应。
PD-1是一种细胞膜上的免疫调节受体，其主要在活化的T细胞、B细胞和NK细胞上表达，当PD-1与PD-L1结合时，可显著抑制T细胞的功能，导致T细胞的活化、增殖和细胞毒性功能受到抑制，从而使肿瘤细胞逃避免疫监控，发展为肿瘤。
PD-1单抗通过抑制PD-1与PD-L1之间的结合，可以恢复T细胞的免疫活性，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤作用。
目前，PD-1单抗已经被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾透明细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。
临床研究表明，PD-1单抗可以显著改善患者的生存率和生存质量，成为恶性肿瘤治疗中的重要药物之一。
随着生物药赛道的不断发展，PD-1单抗的临床应用也在不断拓展。
目前，已经有多个PD-1单抗药物获得了FDA的批准上市，如Keytruda（pembrolizumab）、Opdivo（nivolumab）等，而且在临床研究中，还有更多PD-1单抗的后续研发药物也在不断涌现。
随着临床研究的深入，PD-1单抗在恶性肿瘤治疗中的应用前景也更加广阔，例如结合其他免疫治疗药物、联合放疗、联合化疗等，都有望进一步提高PD-1单抗治疗效果，为恶性肿瘤患者带来更好的治疗选择。
重大突破!首个一线免疫疗法获批,治疗胃癌患者
近日，美国FDA宣布，批准重磅PD-1抑制剂Opdivo（nivolumab）与化疗联用，作为治疗晚期或转移性胃癌、胃食管结合部（GEJ）癌和食管腺癌的一线疗法。
新闻稿指出，这是FDA批准的首款一线治疗胃癌的免疫疗法。
胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死因。
在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种。
它的发病数与死亡数分别占全球的44%和50%。
80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期。
对于大部分晚期胃癌患者来说，化疗在过去几十年里仍然是一线治疗的首要选择。
然而化疗的治疗效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存率只有5%。
Opdivo是一款靶向PD-1的单克隆抗体。
它通过抑制PD-1免疫检查点蛋白介导的信号通路，增强T淋巴细胞的抗癌免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。
自从在2014年首次获得FDA 批准以来，它已经被世界上超过65个国家和地区批准，治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等在内的多种癌症类型。
这一批准得到一项随机、开放标签的3期临床试验CheckMate-649的支持。
总计1581名未接受过治疗的晚期或转移性胃癌、GEJ癌和食管腺癌患者参加了试验。
试验结果显示，Opdivo与化疗构成的组合疗法显著提高患者的总生存期（OS）。
Opdivo组合疗法组患者中位生存期为13.8个月，化疗组这一数值为11.6个月。
在肿瘤表达PD-L1（CPS>5）的患者中，Opdivo组合疗法的效果更好，患者中位OS达到14.4个月，化疗对照组为11.1个月。
Opdivo组合疗法将死亡风险降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。
“今日批准的一线疗法十多年来首次（与标准治疗相比）为晚期或转移性胃癌患者提供生存获益。
”FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士说，“FDA将致力于将更多像Opdivo 的安全有效治疗选择带给晚期癌症患者。
”在中国，Opdivo（欧狄沃）在去年3月已经获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。
默沙东PD-1免疫疗法Keytruda获FDA受理其补充生物制品许可
默沙东PD-1免疫疗法Keytruda获FDA受理其补充生物制
品许可
佚名
【期刊名称】《临床合理用药杂志》
【年(卷),期】2016(9)8
【摘要】美国制药巨头默沙东（Merck＆Co）在研PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）近日在美国监管方面传来喜讯,FDA已受理Keytruda治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的补充生物制品许可（s BLA）。
此次s BLA的提交,是基于一项关键性Ⅱ/Ⅲ期临床研究KEYNOTE-010的数据,该研究在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展,首次采用基于PD-L1表达状态的前瞻性测定方法,评估了Keytruda相对化疗的潜力。
【总页数】1页(P100-100)
【正文语种】中文
【中图分类】R392-33
【相关文献】
1.默沙东免疫疗法Keytruda获FDA批准
2.FDA已受理默沙东单抗产品bezlotoxumab的生物制品许可申请
3.FDA批准默沙东重磅抗PD-1疗法Keytruda治疗晚期/转移性非小细胞肺癌
4.欧盟批准默沙东PD-1免疫疗法Keytruda用于晚期黑色素瘤成人患者
5.FDA批准默沙东PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda用于治疗肝细胞癌患者
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PD-1免疫治疗副作用是好事？总生存期相差4倍
PD-1免疫治疗副作⽤是好事？总⽣存期相差4倍⾃从今年8⽉份国内正式开售O p d i v o以来，免疫治疗在国内的热度⼀直都⾮常⾼。
但是，⽬前国内却出现了这样⼀种尴尬的现状：国内的医⽣对药物的不熟悉，患者及患者家属通过“病友群”了解药物的疗效以及其他病友的个例分享也跃跃欲试，导致国内⼤多数病友在⽤药过程中没有经过专业的指导，副反应不知道好不好，也不知如何处理，可以说⽤药情况很是混乱。
经常有病友加蛋蛋医⽣的微信咨询，让蛋蛋医⽣觉得⾮常有必要让⼤家清楚的知道，关于P D-1免疫药物的副作⽤有哪些，应该如何处理？以避免盲⽬处理，造成隐患。
⾸先要明确，P D-1的副作⽤在所难免《J AM A肿瘤学》报告指出：接受P D-1抑制剂O p d i v o治疗的晚期肺癌患者，⼀旦出现了⽪疹、腹泻这些不良反应，治疗的总⽣存期是没有不良反应患者的接近四倍。
从原理上来说，P D-1免疫检查点抑制剂的出⾊疗效，是由于它激活了⼈体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。
但T细胞⼀旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。
临床约40%使⽤P D-1患者会出现⽪疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（i r AE）。
关于P D-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，⽇本使⽤P D-1经验⽐中国内陆丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，⽇本显然⾛的更远。
近畿⼤学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受O p d i v o治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析i r AE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总⽣存期（O S）和⽆进展⽣存期（P F S）进⾏综合分析。
分析结果显⽰，O p d i v o的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。
在出现i r AE的患者中，52.3%病情得到缓解，⽽不出现的患者这项数字只有27.9%。
keytruda开发历程
keytruda开发历程
1.初期研究阶段：Keytruda最初是由美国默克公司研发的，该公司在2006年开始了其免疫疗法药物的研究计划。
在初期研究阶段，研究人员主要是在动物模型中测试Keytruda的效果，并进行基础的药物安全性评估。
2. 临床前阶段：在初期研究获得一定成果后，Keytruda开始进行临床前研究。
这个阶段主要是在人类细胞系和小型动物模型中测试药物的疗效和安全性。
在这个阶段，默克公司与其他药物研究机构和医院合作，共同推进Keytruda的研究。
3. 临床试验阶段：在临床前阶段的成果有了一定基础后，Keytruda开始进行临床试验。
这个阶段主要是在人体中测试药物的疗效和安全性。
Keytruda的临床试验分为多个阶段，包括I、II、III 期试验。
这些试验需要在伦理委员会和监管机构的严格监管下进行。
4. 药物上市：在经历了多年的研究和试验后，Keytruda于2014年获得了美国食品药品监督管理局的批准，正式上市。
自此之后，Keytruda被广泛应用于多种癌症治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、头颈癌等。
总之，Keytruda的开发经历了漫长而复杂的过程，需要研究人员和公司在多个阶段进行艰苦的工作和投入大量的资金和时间。
但正是这些努力，让Keytruda成为了目前癌症治疗领域的一个重要里程碑。
- 1 -。
pd1新药临床实验
pd1新药临床实验PD1新药的临床实验是现代医药研究领域的一项重要工作。
PD1（Programmed Death 1）是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制PD1和其配体PD-L1的结合，可以激活患者自身的免疫系统，从而增强机体对抗肿瘤的能力。
临床实验是评估PD1新药疗效和安全性的必要步骤。
一、PD1新药的研发背景PD1新药的研发源于对免疫逃逸机制的深入研究。
在正常情况下，人体免疫系统会通过调节免疫细胞的活性和免疫应答来对抗异常细胞的生长和扩散。
然而，某些肿瘤细胞可以利用免疫检查点信号通路抑制机体的免疫应答，从而逃避免疫系统的清除。
针对这一机制，科研人员成功开发出PD1新药，以期通过激活免疫系统来抑制肿瘤的生长。
二、PD1新药临床实验的目的PD1新药临床实验的主要目的是评估其疗效和安全性。
临床实验通常包括多个临床阶段，从I期到III期。
在I期临床实验中，研究人员会选择一小群患者进行试验，以确定药物的耐受性、剂量和最佳给药路线。
在II期和III期临床实验中，研究人员会招募更多的患者，通过随机对照试验或非随机对照试验来评估药物的疗效和安全性。
三、PD1新药临床试验的步骤1.研究设计和伦理审批：在开始临床试验之前，研究人员必须制定研究设计，并递交给相关的伦理委员会进行审批。
研究设计包括病例纳入和排除标准、随机分组方法、药物给予剂量和给药方案等。
2.病例招募和入组：在伦理审批获得后，研究人员会开展相关的宣传活动，吸引符合研究标准的患者参与临床试验。
招募到的患者需要经过详细的筛选，符合入组标准的患者将签署知情同意书，并进行相关检查。
3.治疗干预和随访：入组的患者会按照研究设计接受相应的治疗干预，包括定期给药、实验性药物与对照药物的比较等。
同时，研究人员会进行定期的随访，收集疗效和不良事件的数据，并对患者进行安全检测和监测。
4.数据收集和分析：在临床试验结束后，研究人员会进行数据的收集与整理，并进行统计学分析。
通过对疗效和安全性的评估，评估PD1新药在临床实践中的潜力。
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相连；术后常规护理，给予患者抗生素5d 预防感染。
对照组患
者行腰大池腹腔分流术，患者术前、术后护理方法同试验组，左侧卧位，术中行常规腰椎穿刺术，皮下通道，连接各分流管与分流门阀，丝线结扎固定。
1．3观察指标
1．3．1
脑积水轻重分级标准：患者脑积水严重程度以脑室径/双顶径（V /BP ）比值进行确定。
轻度脑积水：0.26≤V /BP 值≤
0.40；中度脑积水：0.41≤V /BP 值≤0.60；重度脑积水：V /BP
值＞0.60。
1．3．2
疗效判定标准：术后CT 检查患者颅脑内积水情况，统
计患者的并发症情况，
3个月后随访脑室恢复情况，以神经功能缺损评分对两组患者治疗前后的神经功能进行评估。
神经
功能缺损评分包括意识、反应、语言功能等项目，共计40分，患者得分数与神经功能缺损程度呈正相关，＞25分者为神经功能损害。
1．4统计学方法采用SPSS18.0软件进行统计分析。
计量
资料以珋x ʃs 表示，采用t 检验P ＜0.05为差异有统计学意义。
2结
果
2．1
临床效果经CT 检查，试验组患者术后脑积水消失27
例（90.0%），对照组术后脑积水消失23例（76.67%），差异有统计学意义（P ＜0.05）。
试验组患者术中1例分流管梗阻，1例切口感染，并发症发生率6.67%（2/30），对照组患者术中2
例分流管梗阻，1例颅内感染，1例切口感染，并发症发生率13.33%（4/30），差异有统计学意义（P ＜0.05）。
经术后回访，试验组2例、对照组4例脑室未恢复正常，组间差异对比无统
计学意义（P ＞0.05），
2组患者术后神经功能缺损评分差异也有统计学意义，见表1。
表12组患者神经功能缺损平均得分比较
（珋
x ʃs ）组别例数时间神经功能缺损平均得分试验组30治疗前27.6ʃ9.5治疗后14.2ʃ5.0*对照组
30
治疗前27.4ʃ9.3治疗后
21.4ʃ6.7
注：与对照组比较，
*
P ＜0.052．2
试验组组内疗效A 组11例患者术后脑积水症状均全
部消失，实验室各项指标及运动功能均恢复正常；B 组1例患者运动功能障碍；C 组患者2例，
1例运动功能障碍，1例植物生存。
A 组脑积水患者的临床治疗效果最优，与C 组脑积水患
者的临床治疗效果相比差异有显著统计学意义（P ＜0．01）。
3讨论
脑积水多由颅脑疾患或颅外损伤引起的脑脊液分泌、循环、
吸收障碍所致，其主要临床表现为头晕头痛、恶心呕吐、眩晕耳鸣、视力模糊等，可造成神经功能障碍甚至危及生命，影响人类健康。
临床治疗脑积水的方式方法较多，不同治疗方式适
宜不同病因、
病症的脑积水，各有利弊。
脑室腹腔分流术多用于交通性脑积水患者的临床治疗中，以此治疗创伤性脑积水疗效也十分显著，其应用优势大致可概括为以下几点：（1）脑室
腹腔分流术应用“套管式”分流管，脑积水排流期间分流管粘连、阻塞几率小；（2）人工气腹增大了手术空间，是操作更为便
捷灵活；（3）手术切口小，
创伤少，对患者刺激小，利于其康复；（4）手术采取监视屏直视操作，可有效避免肝脏及其它器官组
织的损伤。
（5）分流效果可直视调整，并发症发生率低，程度轻
［2－6］。
本研究结果显示，以脑室腹腔分流术治疗试验组患者，患
者术后脑积水消失27例（90.0%），
1例分流管梗阻，1例切口感染，并发症发生率6.67%（2/30）术后仅2例患者脑室未恢
复正常，神经功能缺损评分（14.2ʃ5.0）分。
除脑室恢复情况外，各项指标与对照组相比差异均有统计学意义（P ＜0.05），表示脑室腹腔分流术的应用疗效优于腰大池腹腔分流术，且并发症发生率低，
程度轻，患者术后神经功能恢复好。
此外，从试验组组内来看，A 组患者脑积水程度轻，术后脑积水症状均全部消失，实验室各项指标及运动功能均恢复正常，
C 组患者脑积水程度重，术后1例运动功能障碍，1例植物生存，2组患者的临床疗效存在差异，
轻度脑积水患者的治疗效果优于重度脑积水，差异比较有统计学意义（P ＜0.05）。
故临床治疗创伤性脑损伤时，需在早期密切关注患者脑积水情况，在病情发展之前及时治疗，以稳定患者病情，避免积水严重影响预后。
综上所述，以脑室腹腔分流术治疗创伤性脑损伤后脑积水患者，其临床疗效明显优于腰大池腹腔分流术，且患者脑积水程度越轻，治疗效果越优，故临床行脑腹腔分流术需坚持及早发现，及时治疗的原则，以促进患者康复。
参考文献
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［3］陈玉柱．颅脑外伤后同期行脑室—腹腔分流术及颅骨修补术的
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D ］．天津医科大学，2014．［4］黄欣．侧脑室—腹腔分流术对外伤后脑积水治疗效果的临床研
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2014．［5］李嘉，赵东海，李皎尧，等．脑室腹腔分流治疗颅脑损伤术后脑积
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［6］石林．脑室腹腔分流手术治疗重型颅脑损伤后脑积水的疗效分
析［J ］．中国伤残医学，
2015，（1）：2－3．（收稿日期：2016－01－15）
·药讯快递·
默沙东PD －1免疫疗法Keytruda 获FDA 受理其补充生物制品许可
美国制药巨头默沙东（Merck ＆Co ）在研PD －1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab ）近日在美国监管方面传来喜讯，FDA 已受理Keytruda 治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）的补充生物制品许可（sBLA ）。
此次sBLA 的提交，是基于一项关键性Ⅱ/Ⅲ期临床研究KEYNOTE －010的数据，该研究在晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）患者中开展，首次采用基于PD －L1表达状态的前瞻性测定方
法，评估了Keytruda 相对化疗的潜力。
·001·临床合理用药2016年3月第9卷第3期中Chin J of Clinical Ｒational Drug Use ，March 2016，Vol.9No.3B。