早老蛋白

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早老素相关菱形样蛋白与2型糖尿病的相关研究

、
ＰＲＡＬ的结构与功能
菱形蛋白家族成员是膜内的丝氨酸蛋白酶，几乎存在于各种物种中，弓形体、菌、如真真核细胞，该家族参与膜内的蛋白质水解，调控生长因子信号、线粒体的融合和寄生虫的侵入等。ＰＲＡＬ是其中一员，最初由Ｐｌｇｎ等在研究ｅｅｒｉｌｉ
ｃｓａｅ３活化，引发其他ｅｐｓ族成员活化产生级联ａｐｓ并ｓａａｅ家
区域，为Ｐ称８区域。邛区域是脊椎动物所特有的，在进化
上高度保守，对哺乳动物而言有重要的保护性作用。Ｓｌｋ等亦推测ＰＲＡＬ的Ｎ端区域在哺乳动物的进化过程中起了很强的纯化选择的作用，对线粒体的形态和功能有
Ｂ断裂后释放的２５个氨基酸称为多肽，该物质释放到细
胞质，并进入细胞核可能诱导线粒体破碎，故认为邛多肽可
相关研究．
代莉李会芳宋滇平
线粒体的形态和功能。已证实在酵母菌中，ｍｌ调节线粒Ｍｇ体的融合。Ｈｅａｄｎ等发现：ｃｌ／ｂｌＰＲＰｐｐＲｄ（ＡＬ的同源
２型糖尿病（ｐｉｅｓｍｌｔｓＴＤ是一种极具ｔｅ２ｄａｔｅｉ，２Ｍ）ｙｂｅｌｕ
亡受体通路和线粒体通路。ＰＲＡＬ参与线粒体通路介导的细胞凋亡。细胞凋亡的早期阶段，线粒体超微结构发生改变使
细胞色素Ｃ释放到细胞质中，细胞色素Ｃ和胞质中的凋亡酶激活因子一（ｐｆ）以及ｃｐｓ１Ａａ１－ｓａａｅ９前体组成凋亡体，使

Aβ蛋白对阿尔兹海默病的作用及药物研究进展

先，Ａ】３蛋白自身的清除和降解代谢障碍导致Ａ蛋
白沉积形成ＡＪ３蛋白斑块。ＡＤ患者单核巨噬细胞对Ａ蛋白的吞噬清除能力下降，导致Ａｊ３无法及时有效清除，产生免疫反应［９３。其次，Ａｐ蛋白能促进
力［１］。我国６５岁以上的老人患病率达６．６以上，
年龄每增加５岁，患病率增长一倍。Ｍｅｔａ分析结果
显示，增龄、抑郁、遗传、心脑血管因索（如高血压、糖尿病、肥胖等）能增加ＡＤ的发病风险［２］。ＡｄＤ的病理学特征为：在大脑皮层和海马区出现ｊ３淀粉样蛋白（ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｏｔｅｉｎ，Ａｌ３）聚集形成的老年斑（ＳＰ），Ｔａｕ蛋白异常聚集形成的神经纤维缠结（ＮＦＴ）以及脑皮层和海马区神经细胞减少［３］。根据发病年龄和家族聚集性，ＡＩＤ可分为早发性ＡＤ和
细胞内溶酶体传递缺陷，导致大面积神经炎性反应；
早老蛋白（ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ）缺失影响神经递质释放导致的突触功能紊乱、细胞周期依赖性激酶５（Ｃｄｋ５）激活引发神经损伤。这些原因与Ａｊ３蛋白毒性一样，都能导致ＤＮＡ损伤，Ｃａ抖失衡，突触功能紊乱和神经元损伤而最终导致ＡＤ的发生＿８］。在ＡＤ的病程中，ＡＪ３蛋白起着重要的作用。首

阿尔茨海默病AD

国际老年痴呆协会中国委员会王军写在课前的话据初步统计患阿尔茨海默病的美国人为400万，每年带来的经济损失约为900亿，包括医疗与护理费用，社会服务支出,生产力的丧失以及早年死亡带来的损失。

女性发病率约为男性的一倍(可能是由于女性的寿命比男性长,但女性性别亦可能是一个危险因素)。

老年人痴呆病例中，65%以上是阿尔茨海默病。

通过此课件的学习，使学员充分掌握阿尔茨海默病基本知识和发病机理，为今后进一步研究提供参考。

一、阿尔茨海默病概论阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，也可以简称为：AD）是一种病变主要发生在大脑的疾病，是由多种因素引起的神经变性疾病。

临床上可表现为有进行性大脑认知、识别功能障碍，有明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；视觉空间关系、语言交流能力、抽象思维、学习和计算能力及日常生活工作能力持续下降，严重者可影响患者日常工作和社会活动，并且伴有各种精神症状,如嗜睡、抑郁、焦虑、乱放物品、攻击行为；病变严重并持续发展最终出现痴呆。

阿尔茨海默病是一种病变主要发生在（）的疾病。

A.大脑B.小脑C.脑干D.延髓失。

在阿尔茨海默病患者的大脑检查中可见大脑明显萎缩、沟回增宽、脑室扩大和重量减轻，神经组织结构和功能发生严重破坏。

解析：左图为正常大脑，右图为AD大脑总而言之，阿尔茨海默病是由多种因素引起的神经变性疾病。

主要症状有进行性大脑认知、识别功能障碍，明显记忆力降低并伴随个性和行为的改变；伴有各种精神症状, 这种脑功能障碍持续发展到一定严重程度可出现痴呆。

主要病理特征为：（1）在大脑皮质和脑海马区的细胞外形成大量的淀粉样蛋白沉积形成的老年斑;（2）神经元细胞内形成Tau 蛋白为主要成分的神经纤维缠结；（3）出现胶质细胞增生的炎症反应和大量神经细胞消失，大脑明显萎缩。

神经变性疾病中阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, “AD”)、皮克病 (Pick’s disease)、路易体病（Lewy Bodies Disease）、帕金森病 (Parkinson’s disease)、额-颞叶痴呆/与17号染色体有关的帕金森样病(Frontotemporal Dementia and Parkinsonism Linked to Chromosome-17)、亨廷顿病（Huntington’s Disease）等都可能会发展为老年痴呆。

早老症

早老症类型临床表现机制哈钦森-吉尔福德儿童早老症（Hutchinson-Gilfo rd Syndrome）基因LMNA突变致病，发病时间<1岁，寿命约为13岁，死因主要为心肌梗死或卒中，秃头，婴儿期胸部以下皮肤出现硬皮病样改变，颅面比例失调，双眼突出，小领畸形，无耳，常伴眉毛及睫毛消失，鼻由“雕刻样”逐渐发展为“鸟嘴样”近端和远端十髓端骨密度下降，髓关节发育不良，髓外翻，大关节僵硬，膝、躁关节挛缩，进行性骨质溶解全身血管显露，出牙迟缓，颅缝闭合延迟，无第二性征发育，全身脂肪萎缩。

编码A/C型核纤层蛋白（这种蛋白是细胞核中的骨架蛋白，在细胞核中起支撑作用。

）的LMNA基因发生点突变而引起.这个突变激活了基因11号外显子上一个隐蔽的剪接位点,产生了一种被截短了50个氨基酸的A型核纤层蛋白.LMNA基因与细胞内DNA复制、剪切、校正有关。

LMNA基因突变后制造出“非正常”的Lamin A蛋白，被称为早老素。

早老素可以使细胞核不稳定。

科学家认为，正是细胞的不稳定导致提前衰老和各种疾病的出现下颌骨肢端发育不良综合征A （MADA）出生时：正常一岁左右开始：孩便出现发育停滞、脱发、皮肤变硬、脂肪减少甚至消失、相貌怪异等症状由于LMNA基因产生c.1579C>T突变，导致527位的精氨酸变为半胱氨酸而引起的隐性遗传病“下颌骨肢端发育不良综合征A型”沃纳综合症(WS)基因WRN突变致病，临床表现主要发生在4个系统:①结缔组织(纤维化、自内障、皮肤硬化和骨质形成);②内分泌代谢系统(糖尿病、性腺功能减退、甲状腺功能低下和高脂血症);③免疫系统(系统性红斑狼疮和其他自身免疫性疾病);④神经系统(脑萎缩、痴呆和精神分裂症)。

WS患者在童年通常表现正常，到18岁突然出现生长停顿，随后有顺序地出现各种症状:如灰白发、脱发、癌变WRN基因的突变突变导致沃纳综合症发生在所有基因编码的蛋白质的区域。

WRN存在于人类的8号染色体上,编码WRNp蛋白质,是RecQ解旋酶中央结构域的成员。

分子生物学讲稿早老症与核纤层蛋白A,C

分子生物学讲稿早老症与核纤层蛋白A、C大家好，我今天要讲的是核纤层蛋白A与核纤层蛋白C在早老症治疗中的作用。

首先大家来看一组图片，正常人的衰老过程是十分规律的，从少年到青年，再到老年。

但是早老症患者的衰老确是与众不同的。

早老症患儿的衰老速度是正常人的8到10倍，年纪轻轻就有了老化的现象。

这是因为什么呢？科学家们发现，早老症的发生是由基因突变引起的，编码核纤层蛋白的基因LMMA发生了突变。

首先，我们来了解一下核纤层。

核纤层普遍存在于真核细胞中，是内层核膜下的纤维蛋白片层，纵横排列成纤维网络状，它与核膜、染色质和核孔复合体有密切联系，向外与核膜内层蛋白质结合，向内与染色质的特定区段相结合。

它在细胞分裂中对核被膜的消失和重建起重要作用。

核纤层有三种蛋白组成，即核纤层蛋白A、B、C，这三种核纤层蛋白都是以二聚体的形式存在的，以头头、尾尾相接的方式形成核纤层。

核纤层蛋白A和C是由同一个转录单位编码的，通过不同的剪接方式形成不同的蛋白质，核纤层蛋白A和C的N端含有一摸一样的566的氨基酸碱基，但是C端A比C多了133个氨基酸残基。

而核纤层蛋白B则是由另一个转录单位编码的。

人类的编码核纤层蛋白的LMMA基因定位在1号染色体上，包括12个外显子，并含有两个多腺苷酸化信号，分别是核纤层蛋白C的ATTAAA和核纤层蛋白A的AATCAA。

LMMA基因突变后会使结合到端粒上的核纤层蛋白含量增加，使端粒的定位发生变化，端粒与细胞的寿命有密切联系，故LMMA基因突变常影响细胞寿命。

说到这里，核纤层蛋白与早老症究竟有什么联系呢？英国伦敦国王学院等机构研究人员在一期美国《循环》医学期刊上报道说，A型核纤层蛋白前体与人体衰老有关，而后，美国国家人类基因组研究所的比柯林斯博士领导的小组发现，人类1号染色体上编码的核纤层蛋白A的基因发生变异是导致早老症的最主要原因，在这个蛋白的基因编码中，一个正常的胞嘧啶C被改写成了胸腺嘧啶T，它的变异导致细胞核畸形，从而导致细胞在分裂和修复上的严重问题。

【国家自然科学基金】_早老蛋白-1_基金支持热词逐年推荐_【万方软件创新助手】_20140731

2008年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
科研热词推荐指数阿尔茨海默病(ad) 1 阿尔兹海默病 1 衰老 1 苯并噻唑 1 细胞周期 1 相互作用蛋白 1 核纤层蛋白 a 1 早老蛋白-1 1 戊二酰亚胺类抗生素 1 内质网aβ 结合蛋白 1 β -淀粉样蛋白 1 β -淀粉样肽 1 β -分泌酶 1 s-632a 1 d-半乳糖老化小鼠模型(dgam) 1 11c标记 1
2009年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
科研热词早老蛋白静压力过氧化氢质谱分析衰老自噬肿瘤端粒早衰早老基因敝除小鼠模型双向电泳儿茶酚胺-o-甲基转移酶人胚肺二倍体成纤维细胞人牙周膜细胞 werner综合征 hutchinson-gilford早老症
推荐指数 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2012年序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
科研热词推荐指数酵母双杂交 1 衰老 1 血液 1 蛋白质磷酸化 1 结肠炎 1 糖原合成酶激酶3β (gsk-3β ) 1 相互作用 1 溃疡性 1 早老蛋白 1 早老症 1 异染色质蛋白1(hp1) 1 小鼠胚胎成纤维细胞 1 合成 1 单过性跨膜蛋白 1 分子对接 1 γ -分泌酶 1 α 7尼古丁乙酰胆碱受体 1 α -咔啉 1 rohn病 1 prelamin a 1 mt-2a 1 gsk-3抑制剂 1 crohn disease/bl 1 colitis, ulcerative/bl 1 c 1 a型核纤层蛋白 1

要想记忆好早老蛋白要减少

要想记忆好早老蛋白要减少*导读：很多人认为．上了年纪记忆减退是不可避免的．其实这种观点并不正确。

国外最新研究发现．记忆力减退是由于大脑中的早老蛋白数量增加引很多人认为．上了年纪记忆减退是不可避免的．其实这种观点并不正确。

国外最新研究发现．记忆力减退是由于大脑中的早老蛋白数量增加引起的，这种蛋白会损害脑神经．若早老蛋白发生基因突变还会导致老年痴呆。

因此．只要我们采取减少早老蛋白的措施．就完全可以防止或延缓记忆力减退。

早老蛋白是人体内的一种大分子蛋白．存在于中枢神经系统中．在大脑主要分布于海马、大脑皮层中，会损害记忆和思维功能。

医学研究发现，健忘的老人及老年痴呆患者大脑中的早老蛋白数量明显增加．约 90％的早老性痴呆患者(65岁以前发病的)早老蛋白发生了基因突变。

科学已证实．记忆衰退与老年痴呆是由大脑海马和大脑皮层出现老年斑等引起的．而早老蛋白会产生过多的 B一淀粉样蛋白，并形成脑内老年斑．大大损害了人的记忆力。

国内外大量调查表明．在 80岁以上人群中．只有约20％患有老年痴呆．这意味着80％的高龄老人思维依然正常．其中不乏思维敏捷、记忆力良好者。

现实生活中．不少四五十岁的人却抱怨整天忘事。

这说明记忆好坏与年龄没有必然关系。

早老蛋白才是问题的关键。

实际上．人的脑细胞处在不断死亡的过程．而且死一个就少一个．这是一种程序性死亡叫凋亡。

早老蛋白促使神经细胞的凋亡．引起脑内广泛的神经元(脑细胞)减少。

导致记忆力严重减退。

大脑中早老蛋白增多．早期主要表现为对近期发生的事记不清、自制力和理解力减弱，平时精神不振、易疲劳以及怕事、怕烦等，有的表现为孤僻、固执，严重时搞不清时间、容易迷路。

发病较缓慢．一般为3～ 15年。

除了衰老因素外．吸烟、过量饮酒、缺乏锻炼、睡眠不足、不良的饮食习惯等会使大脑产生早老蛋白，糖尿病、脑供血不足、高脂血症等也会引起早老蛋白增多。

因此，中老年人平时宜食用坚果、全麦面包、豆腐、南瓜、葡萄柚、鱼类、瘦肉等增强记忆力的食物．并通过步行、氧疗、按摩、玩智力游戏来刺激脑细胞．减少早老蛋白的产生。

Folded Functional Protein
Misfolding
Disease-associated abnormal conformer
Conformational changes
Unfunctional Protein
Improper Trafficking Toxic Conformer
（二）值得关注的AD相关神经通路
1.内嗅皮层 2.海马 3.基底核海马基底核皮层
（三）. AD的分子病理学
AD病因很复杂，目前肯定的因素只有两个，即增龄与遗传。 1.-淀粉样蛋白和老年斑 2.神经原纤维缠结和tau及其病理机制
一) 淀粉样蛋白
老年斑的主要成分是淀粉样物质。它由一种被称为淀粉样蛋白(-amyloid
Pathological A conformer
1. 2. 3. 4. Highly amyloidogenic Deposited in Alzheimer’s disease brain Highly neurotoxic Partially resistant to proteolysis
A聚集
APP的翻译后加工
产生A途径: -分泌酶（-secreatase)和-分泌酶(-secreatase)将APP从 A序列的两侧切开，产生的A分泌到细胞外。不产生A途径: -分泌酶(-secretase)的内肽酶将APP从A序列的中间切开，形成约100kD的长的N-端片断，分泌到细胞外，称为分泌性APP, 发挥一定的生理作用.
7) regulation of intracellular vesicle transport
磷酸化与去磷酸化的失平衡
不同的taupathy 形态学表现不同，机理也存在差异

人参皂甙Rb1对老年性痴呆模型大鼠顶叶皮质β-分泌酶及早老蛋白-1表达的影响

ｔｓｓｕｅｏｄｔｒｉｅｔｅａｉｔｆｌａｎｎｎｍｏｙｅｔｗａｓｄｔｅｅｍｎｈｂｌｙｏｅｒｉｇａｄｍｅｒ．Ｒｅｕｔ：Ｃｏｐｒｄｗｉｈｏｔｏｒｕ，ｔｅｌｖｌｏｉｓｌｓｍａｅｔｔｅｃｎｒｌｏｐｈｅｅｓｆｈｇｓｃｅａｅａｄＰ－ｒｉｎｆｃｎｌｉｈｒｉｈｄｌｒｕ（ｅｒｔｓｎＳ１ｗｅｅｓｇｉａｔｙｈｇｅｔｅｍｏｅｏｐＰ＜Ｏ０）ｎｅｒｉｇａｄｒｃｇｉｉｎａｉｔｈｓｇｏｐｉｎｇ．５，ａｄｌａｎｎｎｅｏｎｔｂｌｙｉｔｉｒｕｏｉｎ
ＡｓｒｃＯｊｃｖ：ｖｓｉａｅｔｅｅｅｔｆｉｅｏｉｅＲｌｏｅｅｐｅｓｎｏ－ｅｒｔｓｎｒｓｎｌ一Ｐ－）ｉｂｔｔｂｅｔｅＴｏｉｅｔｔｈｆｃｏｎｎｓｂｎｔｘｒｓｉｆｓｃｅａｅｄｐｅｅｉｎ１（Ｓ１ｎａｉｎｇｆｇｓｄｈｏａｉ
组分泌酶及Ｐｄ的表达明显增多，习记忆能力明下降；Ｓ学与模型组相比，治疗组分泌酶及Ｐ－Ｓ１的表达明显减少，学
习记忆能力存第２天及第３显著提高。结论：天人参皂甙Ｒｌ以抑制８分泌酶及Ｐ－ｂ可一Ｓ１的表达，老年性痴呆模型大鼠对有一定的防治作用。关键词大脑皮质；－分泌酶；早老蛋白一；１人参皂甙Ｒｂ；阿尔茨海默病ｌ
ｐｅｓｎｆ－ｅｒｔｓｎＳ１ｉｈａｉａｌｂｒｅｅｔｄｂｒｓｉｓｓｃｅａｅｄＰ－ｎｔｅｐｒｔｌｏｅｗｅｅｄｔｃｅｙｉｏｏｐａｅｍｍｕｏｉｏｈｍｉｒｔｍａｅａａｙｉｎｈｓｃｅｓｙｗｉｉｇｎｌｓ．Ｍｏｒｔｔｈｓｒｉｓ

早老蛋白与Alzheimer病

由１１２— ３个外显子构成，中外显子１３富含Ｇ其 — Ｃ碱基Ｉ。Ｐ一１是一个由４７个氨基酸组成的蛋白２ｓＪ６
质，正常生理条件下，ｓ蛋白很少以全长蛋白的在ｐ一１形式出现，能含有ｌ疏水跨膜区，现出一定的可０个表
的ＦＤ相关。Ａ
出现死胎，明早老蛋白是发育中不可缺少的分子。说Ｐ一１生物体内经内源蛋白水解成为一个多通道跨ｓ在
膜蛋白，ＳＬ一１功能同系物ＪＥ是Ｅ２的。ＳＬ一１进２促
由Ｎｔ／Ｉ一１ｏｈＬＮｃ２受体家族调节的信号传递。而
者相同，敲除早老蛋白基因的胚胎动物不能正常成活，
传 …。近年来，随着疾病基因和相关基因的分离克
隆，ＡＦＤ的病因学研究也有很大进展。而早老蛋白基
因被认为是ＦＤ的最普遍致病基因，与７％～０Ａ约０８％
力的下降，终导致死亡。Ａ最Ｄ的主要神经病理改变为含有淀粉样蛋白的老年斑、由高度磷酸化的ｔａｕ蛋白组成的神经纤维变性、神经细胞的丧失与突触改变。
根据发病年龄不同，Ｄ可分为早发型（＜５岁）晚Ａ６和
精神医学杂志２ｌ０Ｏ年第２卷第３期３
Ｊｕｎｌｆｓｃｉｒ，００Ｖｌ３Ｎ．ｏｒａｏＰｙｈａｙ２１，ｏ２，ｏ３ｔ
早老蛋白与Ａｚｅｅ病ｌｉｒｈｍ

雷帕霉素诱导细胞自噬在衰老相关疾病中的作用

雷帕霉素诱导细胞自噬在衰老相关疾病中的作用吴伯艳;刘新光;陈维春【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamy-cin, mTOR)是衰老和衰老相关疾病的一个关键调节因子。

雷帕霉素( rapamycin, RAPA)可通过抑制mTOR通路,诱导和促进细胞自噬的发生。

细胞自噬是维持细胞内稳态的主要方式与途径,通过降解多余的、受损的及衰老的蛋白与细胞器,为细胞重建、再生和修复提供必需原料。

早老症( hutchinson-gil-ford progeria syndrome, HGPS )患者细胞中伴随早老蛋白( progerin)的异常聚集；此外,诸如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病细胞内同样出现异常蛋白质的聚集,而这些异常蛋白的清除正依赖于细胞的自噬作用。

由此可见,雷帕霉素是潜在的抗衰老、治疗早老症及衰老相关疾病的重要药物。

该文主要阐述雷帕霉素促进细胞自噬方面的功能及在HGPS、神经退行性疾病方面的应用。

%Mammalian target of rapamycin( mTOR) is a key reg-ulator of aging and aging-related diseases. Rapamycin ( RAPA) induces and promotes the process of cell autophagy through in-hibiting mTOR pathway. Autophagy exerts a crucial role inmain-taining the cellular meostasis, which provides essential materials for cell reconstruction, regeneration and repair via degradating the redundant, damaged, or senescent proteins and organelles. Hutchinson Gilford progeria syndrome ( HGPS ) patients are al-ways accompanied with abnormally accumulated progerin in cells. Similar to HGPS, abnormal protein accumulation is the common pathological feature of neurodegenerative diseases, in-cluding Huntington′s disease, Parkinson′s disease, Alzheimer′s disease and so on. Degradation of these abnormalproteins pre-dominantly depends on cell autophagy. Thus, rapamycin is a po-tential anti-aging drug for HGPS and aging-related diseases thera-py. This view focuses on the effects of rapamycin on cell autoph-agy and clinical application in HGPS and neurodegenerative dis-eases.【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2015(000)001【总页数】4页(P11-14)【关键词】雷帕霉素;雷帕霉素靶蛋白;自噬;早老症;早老蛋白;神经退行性疾病【作者】吴伯艳;刘新光;陈维春【作者单位】广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江 524023;广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东省医学分子诊断重点实验室，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江524023;广东医学院衰老研究所，广东东莞 523808; 广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江 524023【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.25;R339.38;R745.7;R916.4;R977.3雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)是一种进化上十分保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信号途径的关键蛋白。

早老素相关菱形样蛋白基因Leu262Val多态性与2型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究

�2 8 2 4 �
中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2 01 1 年 5 月第 5 卷第 1 0 期
C hi nJ C l i n i c i an s( E l ec t ron i cE di t i on )， Ma y 15 ， 2 01 1 ， Vol. 5 ，相关菱形样蛋白基因与
代莉
Leu 2 62 Va l多
态性
2
型糖尿病及糖尿病肾病的相关性研究
王玉明宋滇平
李会芳
�摘要� 目的
2 62 Va l多态性与 2 型糖尿病探讨早老素相关菱形样蛋白 ( PAR L ) 基因 Leu 运用聚合酶链反应限制性片段长度多态性 ( PC R -
a s soc i a t ed rhom b oi dl i ke prot ei n( PA R L ) wi t ht yp e 2 di a b et es m el l i t u s ( T 2 DM ) a n d di a b i t i cn ephrop a t hy i n Kun mi n gH a nC h i n es e. M T he Leu2 62 Va l pol y m or p hi sm of PA R L w a s det ec t ed b y PC R R F LP i n
� � � � � � � � � � A � � � � � � � � � � � � � � � � � � � � L 2 62 V � ( PA � � RL � ) � � 2� � � � DAIL ， LIH fa ， WA N G Y ， � � � � � � � SO N G � D� a � � � � . D ea � � � � � e � f D abee ， T eF A ff a e dH a f K Me d ca C e e ， K 65003 2 ， C C e �A d a a � O : SO N G D a ， E a :d d @ a.c Toi n v est i ga t e t he a ss oc i a t i onof t he Leu 2 62 Va l pol y m orphi sm of p res en i l i n

早老症(HGPS)的发病机制与治疗策略

香港大学李嘉诚医学院生物化学系，中国香港）
摘要
早老症（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ．ＧｉｌｆｏｒｄＰｒｏｇｅｒｉａＳｙｎｄｒｏｍｅ，ＨＧＰＳ）是一种早发而严重的过早老化性疾病．它是由于编码Ａ／Ｃ型核纤
层蛋白的ＬＭＮＡ基因发生点突变而引起．这个突变激活了基因ｌ１号外显子上一个隐蔽的剪接位点，产生了～种被截短了５Ｏ
个氨基酸的Ａ型核纤层蛋白．然而，一个广泛分布于核膜上结构蛋白的突变，如何引起ＨＧＰＳ患者的早老表现，目前还不太
一
个模型．对ＨＧＰＳ深入研究将有助于阐明Ａ型核纤层蛋白和核膜的正常生理功能，及其在生理衰老和疾病中的作用．
关键词早老症，发病机制，治疗策略，Ａ型核纤层蛋白，基因突变Ｑ２５５
学科分类号
早老症（Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ — Ｇｉｌｆｏｒｄｐｒｏｇｅｒｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ，
２００３年，ＤｅＳａｎｄｒｅ．Ｇｉｏｖａｎｎｏｌｉ等【５】和Ｅｒｉｋｓｓｏｎ等【６Ｊ分别独立提出了早老症的可能分子机制，认为
加速的动脉粥样硬化，充血性心力衰竭，心肌梗死
疏松症、锁骨的重吸收和纤维化、趾骨末端的重吸
图１早老症患者的典型头部特征本图引自ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｅｌｌｂｉｏ１．ｍ／ＲＥＶＩＥＷ／Ｍｅｄｉｃｉｎｅ／ｐｒｏｇｅｒｉａＪ

蛋白质组学在临床研究中的应用

胰腺癌是外科治疗效果最差的肿瘤之一，其５年生存率不到5％，这与缺乏早期诊断的可靠办法有关。糖链抗原19-9（CA19-9）作为胰腺癌组织分泌的黏蛋白抗原，敏感性较高，但特异性不高，在胰腺癌早期诊断筛查中的应用受到了限制。
现在可利用SELDI技术分析胰腺癌病人同正常人的血清并鉴定出两个最具有识别能力的蛋白质峰，诊断敏感度为78％，特异性为97％，高于现有的血清标准标记物CA19-9。并且三者联用的诊断准确率更高。
1
蛋白质组学研究内容及常用技术
蛋白质组学研究的主要内容在于认识细胞内全部表达蛋白，包括数目、序列和表达蛋白的更新，转译后对蛋白的修饰，以及蛋白与蛋白、蛋白与其它分子之间在细胞内、细胞膜和细胞外的相互作用。
2
蛋白质组学鉴定技术
蛋白质组学分离技术
研究技术主要分为三种技术
生物信息分析技术
4
蛋白质组学鉴定技术
实现蛋白质分离后．需要对单一蛋白质进行鉴定。常将 2DE后凝胶染色，把目的蛋白斑点切下，用相应的酶降解为多肽碎片，用质谱仪分析。常用的质谱有电喷雾电离质谱（ESI）和基质辅助的激光解吸电离一飞行时间质谱（MALDI-TOF）。这两种质谱可成功地用于蛋白质等生物大分子分子量的测定．肽图的测定和蛋白质及多糖序列以及翻译后修饰的测定等方面。
9
蛋白质组学在其它方面的应用
细胞信号转导系统由受体或其它可接受信号的分子以及细胞内的信号转导通路组成．是当今科学研究的热点之一。
蛋白质组学技术的发展为信号系统研究的进行提供了有利的工具。反向蛋白质微阵列（RPPM）不同于常用的蛋白质阵列是将探针固定，RPPM是将来源不同时期病变的细胞蛋白质固定。这种技术具有高敏感性、精确度和线性关系，可用来辨别信号蛋白的磷酸化情况。

锥虫早老素蛋白亲水区的克隆和表达纯化

ＺＨＡＯＪＯＴＡＮ，ＳＺＫｉ．ＨＵＵＩｎ，ＳＺＫＩＭＹＡＵＹＯＨＨＭＡＳ，ＡＯＭＺＮｅ —ｉＵＵ，Ｂ，ＳＩＨＴ，ＨＡＧＲｎｌ
（，ＳｅｚｅｅｔｒｆｒＤｉａｅＣｎｒｌｎｒｖｎｉｎＳｅｚｅ１００；２１ｈｎｈｎＣｎｅｓｓｏｔｄＰｅｅｔ，ｈｎｈｎ５８２ｏｅｏａｏ．ＮａｏａＣｔｎｖｒｉ，Ｎｇｙ，ＪｐｎｇｙｉＵｉｅｓｔｙｙａｏａａａ）
【要】目的体外表达锥虫早老素蛋白亲水区肽段，摘以制备抗血清用于功能研究。方法根据锥虫早老素
蛋白二级结构特性，计引物分别扩增Ｎ端及ｃ端片段的亲水区肽段基因，入原核表达载体进行表达，通过变设装并性纯化方法获得足够量表达蛋白，备兔抗血清。结果成功扩增并克隆锥虫早老素蛋白亲水区片段Ｌ制２及Ｌ，７并
ａｄＣ—ｅｍｉｌｒｇｎｔｗｅｅｉｎｄａｃｒｉｇｔｈｅｏａｙｓｒｔｅｆＴｂｎｔｒｎａｆａｍｅｓｒｄｓｇｅｃｏｄｎｏｔｅｓｃｎｄｒｔｕｃｕｒｏＰｓ．Ａｆｅｍｐｉｃｔｎ．ｔｅＰＣＲｒｄｃｒｅｔｒａｌａｉｉｆｏｈｐｕｔｗｅｏｓｅ
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早老蛋白分子量

早老蛋白分子量
早老蛋白分子量（early old-age protein molecular weight）是指
早老蛋白的分子量。

早老蛋白是指一类呈现早老现象的蛋白质，其分子量因具体的蛋白质而异。

早老现象是指在生物体内出现早期老化的症状和特征，包括皮肤松弛、皱纹增多、肌肉萎缩、骨质疏松等。

早老蛋白分子量的测定可以通过技术手段如电泳、质谱等进行。

具体的分子量取决于早老蛋白的氨基酸序列和组成。

近年来，早老蛋白分子量的研究对于了解早老现象的机制以及开发预防和治疗早老疾病的方法具有重要意义。

然而，目前对早老蛋白的分子量研究还相对较少，需要进一步的科学研究来揭示其分子特征和作用机制。

儿童早老症罕见病中的罕见病

儿童早老症罕见病中的罕见病--> 当地时间4月2日，英国女孩海莉·奥金尼斯在母亲怀中永远闭上了眼睛。

海莉只有17岁，看起来却已年过期颐，并被称为“百岁少女”——她患上了儿童早老症。

据报道，海莉生前虽然一直疾病缠身，但在14岁时就写下自传，并致力于让公众认识儿童早老症。

事实上，对于这种常常被当作“奇闻”的病症，公众确实知之甚少。

罕见病中的罕见病人们不了解它的主要原因是，儿童早老症堪称罕见病中的罕见病。

儿童早老症全称儿童早年衰老综合征，其中最典型、最常见的是哈钦森-吉尔福德儿童早老症。

100多年前，英国医生乔纳森·哈钦森和黑斯廷斯·吉尔福德最先描述了儿童早老症，此病便以他们命名。

深圳大学医学部特聘教授刘宝华告诉科技日报记者，儿童早老症患者在刚出生时看起来与正常婴儿没有什么不同，但他们在18到24个月时开始加速衰老，表现出生长停滞、皮肤松弛、头发斑秃、关节僵硬等衰老症状。

随着年龄的增长，他们又被骨质疏松、动脉硬化、心血管疾病等多种“老年病”困扰。

他们的平均年龄只有13岁，海莉属于其中的长寿者。

据美国早老症研究基金会官网介绍，每400万到800万个新生儿中会出现一个早老症患者，据估计全世界可能有200到250个早老症患者，截至2015年1月有125个确诊病例——分布在43个国家。

中国便是其中一个。

西安交通大学医学院第二附属医院皮肤科的彭斌、郭圆圆等曾联合发表论文称，截至2013年11月(截稿日期)中国共报告了14例儿童早老症。

据报道，去年10月一个广西家庭的三个孩子到中山大学第一附属医院皮肤科看病，之后三个孩子都被确诊为非典型儿童早老症。

阿尔茨海默病检验诊断报告模式专家共识(全文)

阿尔茨海默病检验诊断报告模式专家共识（全文）阿尔茨海默病(AD)是一种常见的进行性神经退行性疾病，表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等，前期症状缺乏特征性[1,2]。

国内外关于AD的检验诊断尚无统一的标准。

中国医师协会检验医师分会阿尔茨海默病检验医学专家委员会根据国内外最新AD诊断标准、部分权威研究报告等[3,4,5,6,7]，制定了AD检验(辅助)诊断路径。

基于此路径，本专家委员会达成了AD检验诊断报告模式专家共识。

一、制定本诊断报告模式的目的统一AD检验诊断报告格式，并为不同时期及不同类型AD的临床诊断、鉴别诊断、风险预测、疗效评估提供规范的检验医学证据及判断。

二、相关概念及定义1．AD诊断性标志物：能够用于AD诊断的标志物。

其应具有如下特征：(1)病理生理性标志物；(2)反映在体病理；(3)存在于疾病所有阶段；(4)即使无症状也可检测到；(5)可能与临床严重程度无关等。

2．AD进展性标志物：能够监控AD疾病进展的标志物。

其具有如下特征：(1)定位或下游标志物；(2)提示临床严重程度(分期标志物)；(3)疾病早期可能不存在；(4)量化到疾病里程碑的时间；(5)提示疾病进展等。

3．β淀粉样蛋白42(Aβ42)：Aβ是其前体蛋白，即淀粉样前体蛋白(APP)的代谢产物之一，APP经β-分泌酶-1、γ-分泌酶连续切割，生成含40个氨基酸的Aβ40和(或)含42个氨基酸的Aβ42，其中Aβ42对神经元的毒性较大[8]。

4．总tau蛋白(T-tau)和磷酸化tau蛋白(P-tau)：Tau是一种重要的微管结合蛋白，其编码基因位于17号染色体，对于神经元轴突的稳定具有重要作用[9]。

5．APP：为神经元细胞膜表面的一种糖蛋白，编码基因位于21号染色体。

与AD相关的基因突变位点目前已发现30余个，集中于16及17外显子[10]。

鉴于现今研究的不确定性及常规检验技术的制约，本AD检验诊断报告暂未列入该项目。