二芳基或杂环磺酰胺类新型有丝分裂阻滞剂研究进展

２．３ ＥＲ－３４４１０
肿瘤也显示了很好的疗效。二氢吲哚类磺酰胺系列 化合物的构效关系研究显示，７位的酰胺基取代对 这类化合物抗肿瘤活性有重要贡献。
２．５
ＨＭＮ－２１４和ＨＭＮ－１７６ ＨＭＮ－２１４（１６）是ＨＭＮ一１７６（１７）的口服前药，
能够通过干扰ｐｏｌｏ．样激酶一１（ＰＬＫ．１）在亚细胞结构 中的分布抑制有丝分裂，而对微管蛋白聚合没有显 著影响。ＰＬＫ．１是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，对有丝 分裂周期有重要的调节作用，包括对有丝分裂进入， 纺锤体形成，分裂后期的促进，胞质分裂等环节都有 作用。ＨＭＮ．１７６在多种人肿瘤细胞系中显示了强 的细胞毒性，在肿瘤移植小鼠模型中也显示了很强 的抗肿瘤活性。ＨＭＮ一１７６通过作用于转录因子
研究发现，一系列五氟苯磺酰胺衍生物１８—２４ （图４），对多种肿瘤包括多药耐药的肿瘤细胞系都 有较强的抗增殖活性。其中１８，２１和２４的ＩＣ卯均 低于１００ｎｍｏｌ・Ｌ～。在苯环对位带有甲氧基取代
亡。进一步研究显示Ｊ３０还能够通过诱导Ｂｃｌ－２磷 酸化，激活内源性线粒体凋亡信号通路导致细胞周 期阻滞。Ｊ３０口服给药时，对人口腔癌、胃癌及耐药
国际药学研究杂志２００９年４月第３６卷第２期 ’争・‘ｃ；～审・・；’。审‘审・
・１３１・
编
译 二芳基或杂环磺酰胺类新型有丝分裂阻滞剂研究进展
李艳萍胡来兴’
（中国医学科学院月匕京协和医院医药牛物技术研究所，北京１０００５０）
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摘要：磺酰胺类化合物因为具有广泛的药理作用而成为一类重要的化学治疗药物，除了抗茵、抑制
表１
根据化学结构，－＿ｙｙ基或杂环磺酰胺可以分为三 大类：Ｅ－７０１０类似磺酰胺化合物，五氟苯基磺酰胺衍 生物和风车子抑素（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４（ＣＡ４）类磺 酰胺化合物（图２）。本文将从生物活性、构效关系和 作用机制三个方面对这些化合物进行阐述与讨论。
目前处于临床试验阶段的二芳基或杂环磺酰胺类抗有丝分裂化合物
（ｋｉｎｅｓｉｎ ｓｐｉｎｄｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ），激光激酶（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ）
３－长春新碱Ｒ－＝ＣＨＯ ３ｂ长春碱Ｒ。－－－ＣＨａ １紫杉醇Ｒ１＝Ｐｈ，Ｒ２＝Ｐｈ，Ｒ－ｚ＝ＣＯＣＨ，，Ｒ３＿－Ｈ ２多凸．他赛Ｒ１＝ｔＢｕＯ，Ｒ２＝Ｈ，戤＝Ｈ
和ｐｏｌｏ样激酶抑制剂，作为新型的肿瘤治疗剂。 研究显示，有些磺酰胺类化合物还能通过作用 于不同的细胞内的靶点而产生抗肿瘤的活性。例 如，引起微管的解聚，抑制碳酸酐酶，作用于转录因 子ＮＦ—Ｙ和基质蛋白酶等。自１９９２年Ｅ－７０１０发现 以来，二芳基或杂环磺酰胺类有丝分裂阻滞剂已经
１３
ＥＲ躺９４
Ｒ＇－－５妇
图３
岔
Ｅ－７０１０类似磺酰胺化合物
产生类似Ｅ－７０１０的有丝分裂期的阻滞作用。在所 有测试的化合物中，Ｅ－７０７０（９）在体外或体内对不 同类型的肿瘤均显示出很强的抗肿瘤活性，目前已 经作为强效的碳酸酐酶抑制剂进入Ⅱ期临床试验。 对Ｎ－（７－吲哚）苯磺酰胺类化合物的构效关系研究 表明，苯环上对位甲氧基取代对于化合物结合微管 蛋白和发挥抗有丝分裂活性是非常重要的。在另外 一个系列中（１１—１３），抗肿瘤活性和微管动力学作 用受到吲哚环上氯代位置的影响。
基，由此产生了第２代的Ⅳ－（７－吲哚）苯磺酰胺。苯 环上对位甲氧基取代的产物８ａ能够诱导Ｇ：／Ｍ期 的阻滞，对微管蛋白的作用与Ｅ－７０１０相似。对位甲 基取代的化合物８ｂ也是Ｇ：／Ｍ期阻滞剂，然而，减 弱了抗微管蛋白活性和抗细胞增殖活性。当８ａ的 甲氧基被其他基团如氨基，氯，腈基或磺酰胺基取代 时，所得到的化合物８ｃ－ｅ及９为Ｇ，期阻滞剂，不能
中图分类号：Ｒ９－３９，Ｒ９１６．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７４４２４４０（２００９）０２－０１３ｌ－０５ １前言 有丝分裂阻滞剂是一类重要的抗肿瘤药物，能 够通过诱导肿瘤细胞有丝分裂的阻断，导致细胞凋 亡或裂亡。这类药物大多直接作用于微管蛋白，例 如紫杉醇和长春新碱（１—４，图１），通过结合于微管 蛋白靶点而干扰微管动力学有些已经成功地应用于 治疗肿瘤。然而，不良反应及由于Ｐ糖蛋白的过度 表达所产生的多药耐药限制了这些药物在临床上的 应用。近几十年来，药学家们不断致力于此类药物 的研发。目前已经有对多药耐药肿瘤有效并具有更 好药学性质的小分子微管蛋白结合剂进人了临床试 验。而且，最近还出现了一些不直接作用于微管蛋 白的有丝分裂阻滞剂，例如移动素类纺锤体蛋白
另一个２代有丝分裂阻滞剂ＥＲ－３４４１０（１４）由 Ⅳ－（７．吲哚）苯磺酰胺类化合物改进而来。ＥＲ一 ３４４１０在体外对不同人肿瘤细胞系的活性是Ｅ－７０１０ 的２—３倍，ＥＲ－３４４１０（５０ ｍｇ・ｋｇ。１单剂量静注给 药）在体内对晚期卵巢瘤的抗癌活性也与Ｅ－７０１０ （４００ ｍｇ・ｋｇ。１口服给药）相当，但是关于这个化合 物进一步的研究还未见报道。
碳酸酐酶、利尿、降血糖及抗甲状腺作用为人们所熟知外，一些磺酰胺类化合物还具有强效的抗癌
活性，并且这些化合物的作用靶点也呈现多样性。其中，二芳基或杂环磺酰胺是一类重要的有丝分 裂阻滞剂，对包括多药耐药肿瘤在内的多种肿瘤均有作用。此文对二芳基或杂环磺酰胺类新型有 丝分裂阻滞剂的研究进展进行了综述。
关键词：有丝分裂阻滞剂；杂环磺酰胺；碳酸酐酶抑制剂；抗癌荆；构效关系
ｍｇ・Ｌ一）。口服给药时，在裸鼠移植模型中显
示了很好的抗肿瘤活性。值得注意的是，该化合物 在临床前研究中对不同程度的肿瘤也表现出了选择 性的抗血管作用。在Ｉ期临床试验中，Ｅ７０１０在单 剂量或５ ｄ的重复给药中的不良反应主要是外周神 经病变。最近，Ｅ－７０１０已经进入Ⅱ期临床试验。
２．２
Ｎ－（７一吲哚）苯磺酰胺类有丝分裂阻滞剂 采用吲哚环替代了先导化合物６的２．氨基苯
２．４
Ｎ兀还能恢复对多药耐药肿瘤细胞的化学敏感性。
研究表明，ＨＭＮ－１７６及其前药ＨＭＮ－２１４的体内作 用机制与已知的抗肿瘤药物具有显著的不同。令人 感兴趣的是，Ｅ７０１０和Ｊ３０在化学结构上与ＨＭＮ一 １７６是非常相似的，它们都保持着类似的４一甲氧基 苯磺酰胺部分，只是在苯胺环的２位连接侧链有所 不同。ＨＭＮ－２１４最近已经进入Ⅱ期临床试验。 ３五氟苯基磺酰胺衍生物类有丝分裂阻滞剂
Ｒ１出Ｆ’ｕｒｅａ，ＯＣＨ３等
ＣＡ４系列
图２
３种类型的二芳基或杂环磺酰胺类有丝分裂阻滞剂的基本结构
２ ２．１
Ｅ－７０１０类似磺酰胺化合物
Ｅ－７０１０
括不同耐药表型的人肿瘤细胞系的研究中，Ｅ７０１０ 显示了较强的体外抗细胞增殖活性（ＩＣ如＝０．０６—
０．８Hale Waihona Puke Baidu
在寻找抗顽固性实体瘤的新有丝分裂阻滞剂的 过程中，一系列二芳基磺酰胺化合物被Ｙｏｓｈｉｎｏ等 通过结肠癌３８体内筛选模型发现。尽管先导物６ 只显示了微弱的体内对结肠癌３８细胞的抗肿瘤活 性，对化合物６改造得到的一系列Ｅ７０１０类似物却 显示了有效的体内活性，且毒性较低。Ｅ－７０１０ （ＡＢＴ－７５１）（７，图３）是第１个发现的抗有丝分裂的 磺酰胺化合物，于１９９２年由Ｅｉｓａｉ得到，于２０００年 转让给Ａｂｂｏｔｔ进行临床开发。构效关系研究表明， 连接两个芳环的磺酰胺是抗肿瘤活性的最基本的药 效团，而处于磺酰胺间位的氨基对于维持抗肿瘤的 活性起关键作用。 Ｅ－７０１０是口服吸收的磺酰胺，能够通过结合到 Ｂ一微管蛋白的秋水仙碱位点抑制微管蛋白的聚合， 诱导Ｇ２／Ｍ期阻滞和细胞凋亡。在体外对２６株包
Ｅ．ｍａｉｌ：ｈｕｌａｉｘｉｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．１３０１１１
５秋水仙碱 图１天然及半合成的抗有丝分裂剂
万方数据
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
２００９
Ａｐｒ；３６（２）
成为一类重要的抗肿瘤候选药物。其中Ｅ－７０１０， ＨＭＮ－２１４，和１９００６０７已经进入临床试验阶段，用于 实体瘤包括多药耐药的实体瘤的治疗（表１）。本文 主要介绍了二芳基或杂环磺酰胺类新型有丝分裂阻 滞剂近年来的研究进展。
ｔｔｍ
ｃａｆｆｒｕｍ）中分离得到的天然强效的有丝分裂阻
滞剂。它是通过结合于秋水仙碱结合位点抑制微管 蛋白的聚合产生作用的，其抑制浓度仅为纳摩尔水 平，而且对多药耐药的肿瘤细胞系也有效。ＣＡ４在 体内能破坏未成熟内皮细胞的骨架，从而显示出独 特的不可逆的选择性抗血管作用。其水溶性前药 ＣＡ－４Ｐ（３３）现在处于ｌＩ／ＩＩＩ期临床试验阶段。其他 ２个类似物ＣＡ－１Ｐ（３５）和ＡＶＥ一８０６２（３７）近期已进 入临床试验阶段。 结构相对简单，具有选择性的抗血管活性这两 大特点使得药物学家对ＣＡ４的改造研究产生了极 大兴趣，以期获得活性更强，药学特性更好的新化合 物。通过构效关系研究证明，Ａ环的３，４，５－三甲氧 基取代是活性必需的，因而大量的研究集中在对连 接两环的双键和对Ｂ环的改造上。随着Ｅ－７０１０的 发现，涌现出了众多的二芳基或杂环磺酰胺类抗有 丝分裂活性化合物，比如１９９９年Ｔｕｌａｒｉｋ公司报道 的ＣＡ－４的类似物３８就是用磺酰胺取代ｃＡ４的顺 式双键得到的；Ａｂｂｏｕ公司报道的磺酰胺化合物３９，
万方数据
国际药学研究杂志２００９年４月第３６卷第２期
・１３３・
褂ｎ圆
８ａ：（Ｅ…Ｒ－－６７．８３６）Ｒ１＝ｃＨ３０： ８ｂ：Ｒ１《｝Ｌ：
８ｃ：Ｒ１＝Ｃ１：“ ８ｄ：Ｒ１＝ＣＮ：
６先导化合物
‰：Ｒ１奇吡
１０
ｌｌ １２
ＥＲ．６｝件７８
Ｒ１＝２．ａ
Ｒ１－－４—Ｃｌ
ＥＲ而７｝＊＊＇Ｒ＇－－４—Ｃｌ
ＥＲ－６８勰４
４长春氟宁 收稿日期：２００８．１１—１３ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ．３０５００６３０，
３０８０１４２７）
作者简介：李艳萍，女，助理研究员，研究方向：抗感染药物研究。
Ｔｅｌ：０１０石３０２７１８５．Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｉｙａｎｐｉｎ９０８＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｌⅡｌ
・通讯作者：胡来兴，男，助理研究员，研究方向：抗肿瘤药物研究，
３．１ Ｔ１３８０６７
Ｊ３０
最近报道了一系列能够与微管蛋白的秋水仙碱 结合位点相结合，抑制微管蛋白聚合的新７一芳酰氨 基二氢吲哚．１一苯磺酰胺类化合物。在包括多药耐 药细胞系在内的人肿瘤细胞的抗增殖活性研究中， 先导物Ｊ３０（１５）显示了很好的活性，其ＩＣ∞为８．６—
１１．１
ｎｍｏｌ・Ｌ～，能诱导Ｇ：／Ｍ期阻滞导致细胞凋
Ｅ７０１０系列
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万方数据
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ｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｐｈａｒｎｕｌｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
２００９
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３０
图４五氟苯基磺酰胺类衍生
的先导物１８显示了最强的细胞毒性作用。当１８的 对位甲氧基被改变成３，４．亚乙二氧基或３，４．二甲 基时，所得到的相应化合物２２，２３的生长抑制活性 均有所下降。而且，当１８的４位氟被其他卤素原子 取代后，将会导致其抗肿瘤活性的显著降低。 Ｔ１３８０６７（Ｂａｔａｂｕｌｉｎ，２５），是１８的类似物中活性 最好的化合物，研究发现，它通过芳香亲核取代反应 共价结合到Ｂ一微管蛋白的１，２，４亚型的２３９位的半 胱氨酸残基来发挥抑制微管蛋白聚合的作用。对于 耐秋水仙碱、紫杉醇、多柔比星和放线菌素Ｄ的肿 瘤细胞系，Ｔ１３８０６７也显示了细胞毒活性。而且在 对敏感的和多药耐药的移植人肿瘤细胞的裸鼠体内 模型中Ｔ１３８０６７都显示了同等的药效。Ｔ１３８０６７最 近进入了多药耐药肿瘤治疗的Ⅲ期临床试验中。 由于Ｔ１３８０６７能够穿过血脑屏障，从而带来了 神经毒性方面的问题。Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ等为了解决这个 问题对几个Ｔ１３８０６７的水溶性前药类似物进行了深
多药耐药在内的多种细胞系表现出了强的细胞毒作 用。在对多种肿瘤如ＭＸ一１，ＭＣＦ－７，ＭＣＦ－７／ＡＤＲ乳 腺癌，Ｃ１３卵巢癌，ＨＴ２９克隆细胞，Ｃａｋｉ－１肾癌及淋 巴细胞白血病的研究中，静脉给药时该药与秋水仙 碱，多柔比星和长春新碱相比，活性相当或更强，目 前已经作为抗肿瘤药物进入Ⅱ期临床试验。 ４源于ＣＡ－４的磺酰胺类有丝分裂阻滞剂 ＣＡ－４（ａ２，图５）是从南非灌木柳树皮（Ｃｏｍｂｒｅｔｅ—