GMP培训资料--空调净化和洁净级别

区的微生物指标均为< ① WHO的A区的微生物指标均为<3 个菌 的 区的微生物指标均为 欧美的标准均为< , ② 欧美的标准均为<1,意在不得检出
③ 最难点是操作人员手套及工作服
国际GMP对洁净度基本要求 对洁净度基本要求 国际
a) 强调动态监控,标准与产品质量直接相关 强调动态监控, b) 关键区(高风险区)有风速及气流组织要求 关键区(高风险区) c) 对关键作业采用双重安全措施 B+A 级 + d) 欧盟和 欧盟和CGMP指南中,关键区微生物不超 指南中, 指南中 1CFU/m3,其实是不得检出,这是无菌药品生产 其实是不得检出, 企业实际执行的标准. 企业实际执行的标准.
A级风速为:0.36-0.54m/s(指导值) 级风速为: 级风速为 (指导值) 级别分动态及静态; 应视作不检出; 日修改, 级别分动态及静态;5m :<1 应视作不检出;2005年9月21日修改,考 年 月 日修改 虑光散射及电子噪声等可能误报,标准为<20个/ m3 虑光散射及电子噪声等可能误报, 个 应对A级区的空气粒子进行连续测定,并建议对 级区也连续测定 应对 级区的空气粒子进行连续测定,并建议对B级区也连续测定 级区的空气粒子进行连续测定
欧,美无菌药品GMP 美无菌药品
CGMP 无菌药品
7万字(5万+2万) 万字( 万 万 万字
欧盟无菌药品
~ 1万字 万字

欧盟无菌药品GMP附录 附录 欧盟无菌药品
2005-09-21有增补版, 有增补版, 有增补版 与FDA2004-09标准已 标准已 经一致
中国无菌药品
0.15万字 万字 无菌万级的由来 对非无菌药品的环境 要求
WHO GMP-2002 说明 说明-2
A级区:高风险作业局部区域,如:灌装区,进行各 级区:高风险作业局部区域, 级区 灌装区, 种无菌连接的区域.层流系统在其工作区应均匀送风, 种无菌连接的区域.层流系统在其工作区应均匀送风, 风速为0.45±20%m/s(指导值). 风速为 ± % (指导值). B,C,D换气次数应根据房间的大小,室内的设备和 换气次数应根据房间的大小, , , 换气次数应根据房间的大小 操作人员的数量来决定. 操作人员的数量来决定.每一洁净室换气次数不低于 20次/小时,通常应使用合适的高效过滤器并有良好的 小时, 次 小时 气流方式. 气流方式. 指标中用0.5-5.0m,因接近 指标中用 ,因接近5m的大微粒占的比例比 的大微粒占的比例比 较小,对测试数据影响不大,总体上看,WHO还是低 较小,对测试数据影响不大,总体上看, 还是低 于欧洲标准
空调净化和洁净级别
-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求
提出的问题
较系统地讲解一下国内所谓的" 较系统地讲解一下国内所谓的"无菌万级 区" 的管理 介绍美国, 介绍美国,欧盟的洁净区分级管理
国内外洁净区标准研讨
欧,美和WHO标准回顾 美和 标准回顾
基本概念 标准介绍 发展趋势 非无菌药品
我国现有标准的误区
欧盟标准的四大难点
①
②
③ ④
A区的浮旅游菌,沉降菌,表面微生物及手套均不得检 区的浮旅游菌,沉降菌, 区的浮旅游菌 出微生物(指标< ) 则允许有3个菌 出微生物(指标 1) ,而WHO则允许有 个菌,其它 则允许有 个菌, B,C,D级别指标相同. 级别指标相同. , , 级别指标相同 欧盟要求: 除有充分理由 除有充分理由, 欧盟要求: …除有充分理由,例如活病毒疫苗的灌装 区的微粒应连续监控或频繁取样. 外,A区的微粒应连续监控或频繁取样.建议 区也采 区的微粒应连续监控或频繁取样 建议B区也采 用类似的系统 … .这类体系通常需要专用的粒子计数 仪;…A区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬 区监控的频率应足以保证检出所有的干扰及瞬 时发生的事件,一旦发生偏离常规时, 时发生的事件,一旦发生偏离常规时,即启动报警系 无此要求. 统;WHO无此要求. 无此要求 冻干…无菌灌装的小瓶在完成轧盖前 无菌灌装的小瓶在完成轧盖前, 冻干 无菌灌装的小瓶在完成轧盖前,尚没形成完整 的密封系统.因此,应在A级保护下直到轧盖完成 级保护下直到轧盖完成. 的密封系统.因此,应在 级保护下直到轧盖完成. 培养基模拟灌装试验标准提高. 培养基模拟灌装试验标准提高. 欧盟与WHO的其它内容:几无差别. 的其它内容: 欧盟与 的其它内容 几无差别.
WHO GMP 2002 微生物限度
级别b 沉降碟(Φ 空气样 沉降碟 Φ90mm) CFU/m3 CFU/4小时 小时 接触碟 (Φ55mm) Φ CFU/碟 碟 5指手套 指手套 CFU/手套 手套
A B C D
<3 10 100 200
<3 5 50 100
<3 5 25 50
<3 5 - -
美国的洁净度标准 美国的洁净度标准 洁净
可见:洁净厂房的洁净度按尘粒划分, 可见:洁净厂房的洁净度按尘粒划分,在209E 及 ISO标准中,均无风速,换气次数及微生物指标 标准中, 标准中 均无风速, 美国制药行业的洁净区标准收载入USP <1116> 美国制药行业的洁净区标准收载入 在2004年9月无菌工艺指南中有层流的要求 年 月无菌工艺指南中有层流的要求 除悬浮粒子及微生物指标外, 除悬浮粒子及微生物指标外,对关键作业区 有气流组织+ 有气流组织+风速的要求 悬浮粒子动态连续监控的要求 须对浮游菌,沉降菌, 须对浮游菌,沉降菌,表面微生物监控
手套* 手套 <3 < 10 -
衣服* 衣服 <5 < 20 -
药典标准中有关键区提法. 药典标准中有关键区提法. FDA无菌制造工艺生产的无菌药品 无菌制造工艺生产的无菌药品CGMP指南要求:关键区正常情况 指南要求: 无菌制造工艺生产的无菌药品 指南要求 不得检出菌. 不得检出菌. 表中均为动态;关键区指标包括地面; 接触碟或擦拭法 表中均为动态;关键区指标包括地面;*接触碟或擦拭法 24-30cm2
中文字数用计算机统计,欧盟 中文字数用计算机统计,欧盟GMP通则不包括原料药 通则不包括原料药 显而易见,我国《规范》 显而易见,我国《规范》篇幅过短
FDA 无菌药品 无菌药品GMP指南 指南
行业指南 无菌制造工艺生产 无菌药品的CGMP 无菌药品的 5万字 万字
行业指南 人用药厂及兽药厂上报 灭菌工艺验证指南 2万字 万字
USP28 <1116> 引用了 209E,ISO对洁净级别划分标准 , 对洁净级别划分标准
范围 级 别 名 称 国际制(公 国际制 公) 美国惯用(英 美国惯用 英) - 1 - 10 - 100 - 1 000 - 10 000 - 100 000 - M1 M1.5 M2 M2.5 M3 M3.5 10.0 35.3 100 353 1 000 3 530 10 000 35 300 100 000 353 000 1000 000 3 530 000 10 000 000 ≥ 0.5m 粒子数 /m3 粒子数/ 粒子数 ft3 0.283 1.00 2.8 10.0 28.3 100 283 1 000 2 830 10 000 28 300 100 000 28 3000
万级无菌 更衣室
HVAC-检漏和风速测试 检漏和风速测试
级别, 级别,定义及概念
英制标准中把1立方英尺中直径 英制标准中把 立方英尺中直径≥0.5m 的 立方英尺中直径 微粒数作为洁净级别的级别, 微粒数作为洁净级别的级别,100级,指每 级 立方英尺中的粒子数有100个. 立方英尺中的粒子数有 个 1米 = 3.28英尺 米 英尺 1米3 = 35.29英尺3 米 英尺 公制级别以立方米中微粒对数命名, 公制级别以立方米中微粒对数命名,如M3.5 相当于英制中的100级 相当于英制中的 级
A B C D
注:(a)表中各数值均为平均值. :( )表中各数值均为平均值. 小时. (b)单个沉降碟的暴露时间可以少于 小时. )单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时
WHO GMP 2002 微粒标准
静态 级别 最大允许粒子数/m 最大允许粒子数 3 0.5-5.0m A B C D 3 500 3 500 350 000 3 500 000 >5.0m 0 0 2 000 20 000 0.5-5.0m 3500 350 000 3 500 000 不作规定 动态 最大允许粒子数/m 最大允许粒子数 3 >5.0m 0 2 000 20 000 不作规定
电 子 工 业
制 药 工 业
M4 M4.5 M5 M5.5 M6 M6.5 M7
USP28 <1116> 洁净级别标准表
区域
关键区 M3.5 控制区 M5.5 控制区
级别 100 10 000 100 000
浮游菌 表面菌* 3 表面菌 cfu/m <3 < 20 < 100 <3 <5 < 10 地 -
我国GMP与国际间差距 与国际间差距 我国
中外GMP篇幅比较(中文字数) 篇幅比较(中文字数) 中外 篇幅比较
分类 WHO GMP EU GMP FDA CGMP 中国GMP 中国 通则 2.6 ~2 ~2 0.74 无菌药品 ~ 1万 万 ~ 1万 万 7万 万 0.15万 万 小计 3.6万 万 ~3万 万 ~9万 万 ~1万 万
欧盟 GMP 2002 微粒指标
静态 级别 ≥0.5m A B C D 3500 3500 350000 3500000 尘粒最大允许数/m 尘粒最大允许数 3 ≥5m 1 1 2000 20000 ≥0.5m 3500 350000 3500000 不作规定 ≥5m 1 2000 20000 不作规定 动态
欧盟 GMP 2002 微生物指标
级别 微生物污染限度参考标准(a) 空气样 接触碟 沉降碟 (Φ90mm) (Φ55mm) Φ Φ cfu/m3 cfu/4小时(b) cfu/碟 小时 碟 <1 <1 <1 10 100 200 5 50 100 5 25 50 5指手套 指手套 cfu/手套 手套 <1 5 - -
洁净区悬浮粒子分类系统对照表
美国 美国 (GMP) (209E) (习惯分类) ) 习惯分类) ) WHO A B C D M3.5 M3.5 M4.5 M6.5 100 100 10 000 100 000 ISO/TC (209) ) ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 EEC (GMP) ) A B C D
FDA CGMP-2004-09-摘录 摘录
指无菌产品, 关键区 指无菌产品,已灭菌容器和密封件所暴露的 环境区域. 环境区域. 在关键区域内,应采用高效过滤器对使用点以层流方 在关键区域内,应采用高效过滤器对使用点以层流方 式送风,风速应足以吹除灌封区的微粒. 式送风,风速应足以吹除灌封区的微粒.一般情况 下,风速在 27 m/min (1 ± 20% ) ,即0.45 m/S (1 ± 20 % % )就已足够 . 就已足够 多粉尘操作或设备结构干扰层流, 多粉尘操作或设备结构干扰层流,风速还需加大 FDA recommend conducting nonviable particle monitoring with a remote counting system 远程空气粒 子监控系统( 摘录) 子监控系统(CGMP摘录) 摘录
新标准分为动态及静态,除A区外,其它区二者差一个级别,指标查 新标准分为动态及静态, 区外,其它区二者差一个级别, 区外 WHO 技术报告 技术报告902,2002 , A级没有要求连续微粒测试 图示 级没有要求连续微粒测试
WHO GMP-2002 说明 说明-1
生产作业结束,在无操作人员在场情况下, 生产作业结束,在无操作人员在场情况下,经 15-20分钟(指导值)自净后,洁净区的粒子应 分钟( 分钟 指导值)自净后, 达到表中的静态标准. 达到表中的静态标准. 药品或敞口容器直接暴露的区域, 药品或敞口容器直接暴露的区域,其粒子水平 应当保持表2中的 中的A级动态标准 应当保持表 中的 级动态标准 灌装时, 灌装时,产品本身产生的粒子或液珠会使灌装 点测试结果并不始终符合标准, 点测试结果并不始终符合标准,这种状况是可 以接受的. 以接受的.
FDA对洁净区的设置 对洁净区的设置
① FDA建议,整个无菌灌装室可设定为100级 建议,整个无菌灌装室可设定为 级 建议
(ISO5,企业在灌装间满布高效过滤器) ,企业在灌装间满布高效过滤器)
② 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态 万 无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万
级(ISO 7) ) 企业可将此区域设为1000级(ISO6) ③ 企业可将此区域设为 级 ) 次重要的区域,如设备清洁,则可为10万级 ④ 次重要的区域,如设备清洁,则可为 万级 (ISO8) )