冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答
药品生产过程中所遇到问答的答问
SIA：系统影响性评估CCA：部件关键性评估CAPA：纠正措施和预防措施URS：user requirement specification 用户需求规格书FAT：Factory Acceptance TestSAT：Site Acceptance TestDQ：Design Qualification 设计确认IQ：Installation Qualification 安装确认OQ：Operation Qualification 操作(运行)确认PQ：Performance Qualification 性能确认SOP：Standard operation procedure 标准操作程序1、中药材从进厂到出厂，含量检验几次？答：两次，原药材一次，成品一次，成品在包装前检验。
2、有一个品种，有一个包装规格是经销商定制的，每次要货不够一批，可以分成两个包装规格吗？一部份包装成定制，另一部份做成常规包装规格。
答：可以，做好包装记录。
3、做原料药时用的起始物料有效期怎么确定？购买时厂家标准和报告里均没有体现。
答：可以自己先行制定，然后制定期限进行复检。
4、公司一注射剂车间要变更为独立的企业法人公司，请问，这种情况需要重新认证吗？答：如果是车间、品种、工艺等没有变化，那就需要重新认证；如果只是关键人员和组织架构发生变化，那就只做备案和变更就可以了。
5、委托加工委托方提供药材，并出检验报告单，受托方在生产之前是否还需要对药材再进行检验？答：一般不需要，在委托协议中明确详细规定双方责任即可。
6、申请变更延长制剂的有效期，药学研究那块是否需要做加速？答：主要是做长期稳定性考察试验。
7、企业可以比药店执行的日期先行执行吗？答：可以。
8、请问变更包材（原来是铝塑包装，现变更为瓶装），需要省局还是国家局批准？答：口服的是批省局批；注射剂是报国家批的。
9、生产相关记录和检验记录应该保存多长时间？答：GMP162条产品有效期后一年，对没有有效期的产品确定一个贮存期。
冻干常见问题解决方案(博医康冷冻干燥机技术大讲堂五)
冻干常见问题解决方案（博医康冷冻干燥机技术大讲堂五）冻干分层这是博医康长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料，以上资料均来自互联网，知识没有专家，因为知识总在不断的更新和改进，知识不是经验，因为知识也在日新月异的发展，所以知识要及时学习和更新，经验也会再次经受考验。
知识不会推卸责任，经验往往掩盖了我们的眼睛。
以上资料有供大家参考，并在不断学习中和大家一起探讨。
并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮，冻干不难，只要肯学肯动脑筋，相信知识型人才比经验来的更及时更可靠，希望能和大家在不断学习和讨论中提高我们冻干品的品质。
当然这里收集的只是只言片语，每一条究其原因都可以写成文章，这里不详述，点睛为主。
冻干曲线对产品澄清度的影响现象：冻干后澄清度不是很好可能原因分析及解决方案：可以做一次试验来看看是不是一次干燥对产品的影响就是在一次干燥结束后开箱取产品看一次澄清度，然后和二次干燥后的澄清度比较，当然还要把原液留2支这三个做做比较，一般二次干燥对有些的澄清度有影响，遇到过我做的一个品种就是由曲线决定的.降温速度不变,如果时间短了的话,就会导致澄名度不合格.你的问题我是今天也是遇到的经过分析预冻的速率对此有直接的影响通常意义上冰晶越细溶解性是越好的澄清度就要好些所以在今天的样品上我就采取了速冻看效果怎么样有结果出来再讨论大家有什么好的建议也可以分享一下如果产品没有完全冻干或者产品冻干后的真空和板温设置不好。
前面一个原因是有没有冻干的产品造成物料中的水分进行蒸发，后一个原因是冻干完成后造成的物料严重脱水变坏（比如：焦糊）一般有预冻快慢方面的影响，还有就是你第二次升华时加热的温度问题．我认为主要是二次干燥的温度和时间的原因，品温不宜太高，时间不宜过长，理论我也说不清，只能假设是在较高温度下较长时间固形物内部分子间力发生变化，形成较紧密的分子间结构，导致在水中溶解性能下降，从而影响澄清度（澄清度不好应该是固形物溶解不彻底造成的），打个牵强的比喻——陶土能在水中化掉，而在高温下则能烧结成坚固的陶瓷，可见温度对产品的影响还是很大的，假说而已.........料配后到进箱开机的时间长有关。
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点摘要：冻干制剂是一种注射用无菌粉末，它是将药物冷冻干燥后形成的无菌块，用适当的无菌溶液配制成透明溶液或均匀悬浮液后再用。
这是一个没有经过消毒的产品。
作为一种十分重要的制剂，在各类药品的生产、加工过程中得到了广泛的应用。
在冻干制剂制备中，要降低其对微生物、内毒素及微粒的污染，其工艺控制是非常复杂的。
关键词：冻干制剂；质量风险；控制要点随着科技的进步，冷冻干燥技术工人们生活中的应用日益广泛，特别是在医药生产中得到了广泛的应用。
由于冻干制剂在加工过程中极易被微生物、内毒素及微粒等物质污染，必须严格保证产品的质量及安全。
本文从质量监控、人员管理和细节管理三个方面，对冻干制剂生产的质量风险和控制点进行了论述，具体包括了工艺用水、原料及辅料、物料过滤、冻干药物处理、制剂过滤系统的清洁和消毒过程中的人员污染，以及无菌洁净室制造过程中的操作员污染。
1冻干制剂生产质量监控1.1工艺用水冻干制剂配制过程中，最普遍使用的就是制程用水，它从装填到最后配制成溶剂等一系列工序都需要。
由于对原材料的溶解、设备的清洁等都有很高的要求，所以在冷冻干燥过程中，如果注入水中有杂质，将会对冻干制剂的品质产生很大的影响。
注射用水的配制比较复杂，通常采用精制水进行蒸馏。
为了确保注射用水的纯度，必须对纯化水的质量进行严格的控制，对蒸馏器的结构要注意，要经常对其进行清洗消毒，并采用滤芯对配料水进行过滤。
1.2原料和辅料原料中若含有某些杂质，则会对产品的品质及纯度产生很大的影响。
所以，必须对原料进行严格的质量控制，才能保证产品的质量。
其中，原料与辅助材料的选择最为关键。
首先，用于制作冻干制剂的原料及辅助材料，应为注射型。
其次，要从大的、正规的厂家中挑选原料，而不是一味地贪图低价。
最后，要注意对原材料的外包装进行严密的封口，不能泄漏，不能破坏，并且要有符合国家有关标准的生产质量证书。
其次，为使原料更好地利用，可在生产过程中加入适量的活性炭，对原料中的部分杂质进行吸收，并对原料中的微粒进行控制。
注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑
注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑注射用冻干制剂新药申报中的药学常见问题和基本考虑一、引言冻干制剂(lyophilized preparations)是指将药物溶液冷冻后，疏脱溶剂，得到固态制剂，再将制剂置于真空下加热，使水分直接从固态向气态转变而蒸发，最后封存得到的制剂。
冻干法主要是将药物冷冻，通过降低压力，使水分直接从固态向气态转变。
在新药申报过程中，冻干制剂的研发和申报面临着许多药学常见问题和基本考虑。
本文将从不同角度探讨这些问题和考虑。
二、冻干制剂申报中的关键问题1. 冻干工艺的优化和控制冻干工艺是制备冻干制剂的关键环节，对于制剂保持稳定、可复溶和成品合格至关重要。
冻干工艺主要包括预处理、冷冻、真空干燥和封闭等步骤。
在申报过程中，需要详细描述冻干工艺的参数和条件，以确保制备的冻干制剂质量可控。
2. 药物稳定性的评价和保护冻干制剂的稳定性直接影响制剂的质量和有效期。
在申报中，需要充分评价药物在冷冻和真空干燥过程中的稳定性，并采取相应的保护措施，如添加稳定剂、调整pH值等，以确保药物在制剂中的稳定性和活性。
3. 冻干制剂的复溶性和稳定性评价复溶性是指冻干制剂在溶液中的溶解度和稳定性。
复溶性的评价包括对冻干制剂溶解的步骤、条件和速度的研究，并在申报中提供相应的数据支持。
还需要评价制剂在复溶后的稳定性，以确保制剂在使用时的质量和可利用性。
4. 注射用冻干制剂的容器和封闭系统选择容器和封闭系统的选择对于冻干制剂的稳定性和有效性有重要影响。
在申报中，需要选择适合的容器和封闭系统，确保冻干制剂在制剂和保存过程中的质量和稳定性。
三、基本考虑及个人观点1. 品质控制品质控制是冻干制剂申报中不可或缺的一环。
在申报过程中，需要制定严格的品质控制标准，并建立相应的分析方法和质量控制流程。
个人观点是，应加强对制剂物理稳定性、化学稳定性和生物活性等方面的评价，以确保制剂质量和疗效的稳定性。
2. 存储条件和有效期的确定冻干制剂的存储条件和有效期是保证制剂质量和疗效的重要因素。
冻干制剂的生产和质量控制
冻干处方
1、处方是做好冻干产品的最关键的因素 溶液的组成直接关系到冷冻、升华等方面的
实施 2、处方包括： 活性成分 赋形剂 工艺用水
冻干处方
药液中，除了药物本身以外，往往加入一 定量的赋形剂、稳定剂等辅料，如甘露醇、 白蛋白、右旋糖配、磷酸盐等，以改善产 品的外观和稳定性。这些辅料种类的选择 影响了药液的热工特性，决定了药液的冻 结过冷度和崩解温度Tc.
合格 3、胶塞的包装形式、装载方式和装载
数量应与验证一致 4、灭菌工艺条件：时间、温度、压力 5、记录仪表的校准应在有效期内 6、灭菌应有相应记录并打印 1、必须按照注册批准的处方配料 2、称量中应特别注意防止交叉污染
①按处方顺序一次称量一种物料 ②活性炭应在单独区域中称量，称量后放 在水溶液中 3、称量区与调炭区应相对负压，防止粉尘扩 散。 4、衡器 使用前应用在有效期内的标准码校准 5、称量记录 双人复核，如实记录衡器的读数
冻干处方
冻干处方
从冻干后脂质体照片可以看出，以葡萄糖 作为赋形剂的冻干脂质体发生起泡和体积 膨胀现象，外观很差，以蔗糖和甘露醇作 为赋形剂的冻干脂质体发生轻微收缩，而 以海藻糖作为赋形剂的冻干脂质体体积不 变，外观很好。
配制
1、中间体的含量、PH应符合中间体质量标准 2、药液色泽应符合中间体质量标准 3、药液可见异物应合格 4、配料罐应能密封，使药液配好后保存在密
cfu /碟
cfu /手套
A级 <1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级 100
50
25
--
D级 200
100
50
--
2010新版GMP关键操作区的空气流向
冻干工艺常见的质量问题及解决办法
复溶后不溶性微粒不合格
（1）丁基胶塞极易导致复溶时混入不溶性微粒，其污染途径主要包括胶塞生产中的环境污染；由于丁基胶塞具有静电吸附作用，一般清洗未能除去胶塞表面微粒；胶塞后处理过程中，摩擦产生微粒以及高压消毒时产生不溶性微粒。
（1）选择丁基胶塞质量良好的供应商；
13
产品复水性差、澄清度或有关物质不合格
（1）降低冻结温度、延长冻结时间；（2）调整干燥速率，保证干燥阶段不超过产品的允许的最高温度；（3）合理设计冻干溶液的配方，一般重量浓度在 4%-25%之间为宜，最佳浓度在 10%-15%。若浓度较高时，则必须控制冻干制品厚度，改用大的容器灌装药液；
产品在垂直方向上结构或颜色不均一：（1）冻干块状物下部分细腻上部分毛躁有结晶花纹，这是由于冷冻速率缓慢引起的，慢速预冻过程中底部先形成冰晶，溶质向上浓缩；（2）溶液中某种物质浓度过高，溶液长时间放置后，由于温度或pH值的变化导致该物质析出沉淀。
4
含量不均匀
或者偏低
（1）含量不均匀主要与药液配制有关，配制药液时没有充分搅拌均匀；（2）含量偏低：装量偏少，导致冻干后药量偏低；药液过滤或者灭菌时药物损失严重。
（1）配制药液时应充分搅拌均匀，并确保药物完全溶解；（2）应根据预实验过滤和活性炭除热原等操作确定该过程是否有药物损失，如果有药物损失，应适当增加投药量或者采用浓配法。
（1）可以加快预冻速度或采用反复冻结法来解决；（2）可通过降低浓度调整处方以稳定溶液pH值或减少溶液放置时间来解决。
制品冻干后无固定形状，甚至已干燥的产品被升华气流带到容器的外边：产品中的固体物质浓度太低，不足以形成骨架。
增加固形物浓度或加入赋形剂
制品表面有硬壳：预冻时产品表面形成不透气的玻璃样结构，但未做回热处理，升华开始后产品升温，部分产品发生熔化收缩，产品的收缩使表层分裂，因此下层的升华能正常进行。
药物冻干过程中常见问题及解决方案
药物冻干过程中常见问题及解决方案作者：赵美英安利娜来源：《中国化工贸易·下旬刊》2018年第10期摘要：浅谈冻干过程中的常见异常现象，分析其原因，提出解决方案，以改善产品质量，降低废品率和生产成本。
并且笔者针对此类问题还提出了，药品冻干过程之中的曲线制定问题以及解决方案。
关键词：冻干；异常现象；解决方案冷冻干燥技术被普遍应用在固体蛋白质药物和药物包埋剂脂质体等药品的制备，药液在冻干前分装，方便、准确，可实现连续化生产，且在低溫冻干过程中微生物和酶的作用几乎不进行，可较好保持被冻干药物的性状，冻干的药物大多疏松多孔，脱水彻底药物可以进行长时间的贮存，而且容易重新吸收水分和恢复活性。
在实际生产中冻干产品可能会出现外观不合格、含水量超标、喷瓶、西林瓶掉底等现象，本人根据实际生产经验，浅谈药物冻干过程中常见问题及解决措施。
1 冻干前常见问题冻干产品在药液配制过程中存在的常见问题有原辅料的溶解度、pH差异、药物的稳定性、不同种类滤膜对成份的吸附等，以上问题需通过实验考察来确定最佳的处方配比。
同时，冻干制品为注射用制剂，产品质量要求较高，且冻干产品多不耐高温，不能通过高温蒸汽灭菌，因此需对处方的原辅料内毒素加以控制，冻干前对药液进行过滤除菌。
在此过程中活性炭和过滤装置可能会对药物有吸附，导致含量下降、改变药液pH或者引入其他不稳定性因素。
2 冻干过程中的常见问题2.1 常见问题在预冻阶段经常发生西林瓶的爆裂脱底，其主要原因是预冻阶段没有将制品冻结实，导致在真空条件下未冻实的液体快速蒸发、沸腾，使得制品本身的温度下降达到共晶点温度，但与瓶底接触的隔板层并没有蒸发冷冻特性，西林瓶短时间内承受不了如此大的温度差，从而导致瓶爆冷脱底。
对采用有机复合溶剂的冻干产品，溶液中有机溶剂的挥发性可使有机溶剂在蒸发过程中损失相当一部分，如叔丁醇挥发时会集中在西林瓶的顶部形成回到溶剂中的溶剂流，即为溶剂回流现象。
溶剂回流可导致溶液中的药物分散，使得冻干结束后，在西林瓶顶部有药物粉末存在，影响产品外观和胶塞的密封性。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析1. 引言1.1 冻干粉针剂的定义冻干粉针剂是一种通过冻干技术将药物溶液制成粉末状的药剂形式，通常用于注射或吸入给药。
冻干粉针剂具有长期稳定性和易于保存、运输等优点，因此在医疗领域得到广泛应用。
在冻干粉针剂的生产过程中，首先将药物溶液注入冻结装置中进行冻结，然后通过升华工艺将冻结的溶液转变为粉末状，最终将粉末填充入注射器或其他给药设备中。
冻干粉针剂的制备过程需要严格控制各个环节，确保药物的质量和稳定性。
冻干粉针剂的定义涉及到制剂技术、冻干技术以及药品稳定性等方面的知识，对于提高药物的稳定性、延长有效期、方便使用等方面具有重要意义。
在制备冻干粉针剂时，需要考虑药物的性质、适合的冻干工艺、合适的辅料等因素，以确保最终产品符合药品质量标准，并满足临床治疗需求。
【字数：207】1.2 质量控制的重要性质量控制在冻干粉针剂的生产过程中起着至关重要的作用。
质量控制能够确保生产出的产品符合规定的标准和要求，从而保障产品的安全性和有效性。
只有严格控制每一个生产环节，才能保证产品的质量稳定性和可靠性。
质量控制可以有效降低生产过程中的风险和问题，及时发现并解决可能存在的质量缺陷，避免因此而导致的后果和损失。
良好的质量控制还可以提高生产效率和降低生产成本，使企业能够更好地提升竞争力和市场份额。
质量控制在冻干粉针剂的生产过程中扮演着关键的角色，对保障产品质量、降低风险、提高效率都具有重要意义，因此企业应当高度重视并严格执行质量控制措施。
只有在质量控制的基础上，企业才能够生产出高质量、高效率的产品，取得市场竞争的优势。
2. 正文2.1 原料选择和检验原料选择和检验是冻干粉针剂生产过程中非常重要的环节，直接影响到产品的质量和稳定性。
在选择原料时，首先需要考虑原料的纯度和质量，只有选用高质量的原料才能够保证产品的质量。
要严格按照配方要求选择适量的原料，确保产品的配方比例正确。
在原料检验过程中，需要进行多项检测，包括原料的理化性质、微生物检验、重金属和有害物质含量等。
冻干工艺常见的质量问题及解决办法
（1）严格执行预冻参数，确认将制品冻结实后再抽真空；（2）应选择质量信誉好的厂家产品，需对不同厂家不同类型西林瓶进行筛选；（3）冻干预冻阶段要缓慢降温或在共晶点附近有一个保温时间，减小搁板和产品的温差；（4）在升华干燥过程中通过真空和温度控制缩小容器瓶各部位的温差，搁板和产品的温度差小于20℃。
预冻时做回热处理
制品表面裂开：多数情况下，这是由于固体物质浓度过低，产品块的结构脆弱造成。
可以减慢第二阶段干燥的速度来限制物质的损失，但增加整体赋形剂的浓度来加强产品块的结构将是更好的选择。
制品表面中间有小突起：有些产品在冻结时会有一个从粥状到固化的过程，固化时体积膨胀对粥状冰由四周向中间挤压，在制品表面形成一个尖状突起 这与处方和预冻时降温过快有关，有些冻干保护剂容易形成这种小突起，如在用乳糖作冻干保护剂的时候，预冻时降温过快就容易出现这种情况，而甘露醇相对要好很多。
可以通过更换冻干保护剂或改变预冻方式来解决。
其他影响外观因素：出箱前进气速度过快，导致冻干箱内真空度大幅度变化，形成湍流冲入冻干瓶中，使产品成絮状或者粉末状，从而影响外观。
样品出箱前应控制放气速度。
2
部分回溶
部分回溶是冻干过程中产生的产品缺陷，表现为：在一批外表看似合格的冻干产品中有好多产品的底部存在着孔状大小的回溶区域或者变色区域，可能因素：（1）冻干机的板层或者不同板层之间有较大的温差；（2）盛放样品的西林瓶的实际热传导系数远低于它的平均值，从而导致西林瓶没有得到足够能量去彻底完成升华干燥，进入解析干燥阶段，西林瓶底部仍有极少未完成主干燥的冰块便熔化。
7
药品生产企业GMP培训冻干工艺
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
多孔， 有弹性， 外表均一
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
冷冻过程不合适造成的结构不均 一的产品块。在该图的底部是结 构良好的区域，表明一部分溶液 经历了过冷。产品块的中间部分 是长针状冰晶慢速生长的结果。 该基质的顶部是一个硬壳或冻胶 层。硬壳或冻胶层不但阻碍 蒸汽 从产品块中流出，而且浓缩溶质， 使活性成分变性 的几率变大。可 以改变降温工艺并使更多体积的 溶液在 干燥过程开始前经历过冷 来避免这种基质。
在一定时间段内产品温度趋近于板层温度的状态代表 了第二阶段干燥过程的完成。最终产品块的残余含水 量一般为0.5%-4%，根据产品种类和要求不同而不同。
二、冷冻干燥工艺过程—解析干燥
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
a) 较好的产品 b) 有硬壳或冻胶层的
结构不均一产品块 c) 自我支撑结构弱的二、冷冻干燥工艺过程—预冻
预冻退火： 退火是指以一定的升温速率把冻结制品从冷却终温加热 到低于其熔点的某一特定温度，并保持一段时间，然后 再以一定的降温速率把制品冷却到冷却终温的过程。
解决玻璃态的问题
二、冷冻干燥工艺过程—升华干燥
将冻结后的产品置于密闭的真空容器中加热， 其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水 干燥，干燥是从外表面开始逐步向内推移的， 冰晶升华后残留下的空隙变成尔后升华水蒸 气的逸出通道。已干燥层和冻结部分的分界 面称为升华界面。当全部冰晶除去时，升华 干燥就完成了，此时约除去全部水分的90% 左右。
三、冷冻干燥工艺常见问题及解决方法
断裂基质是由于固体物质 的百分比小于2%，产品块 的结构脆弱造成的可以用 减慢第二阶段干燥的速度 来限制物质的损失，但是 增加整体赋形剂的浓度来 加强产品块的结构将是更 好的选择。
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答Q 1:(1) 整个更衣过程合理吗？A：一般情况下，按一般区域（工作服） Grade “C ”(无尘衣)，Grade “C ”(无尘衣) Grade|“B ”(无菌服)的更衣规程更衣。
虽然允许一般区域（工作服）直接更换成Grade “B ”(无菌服)，但必须对更易过程中无菌衣是否被污染了这一问题进行透彻的研讨。
现在就您所说的更衣顺序进行解说。
①②均无问题。
但是③和②最好是在不同房间进行。
如果要接触无菌“内衣”，要首先洗手再穿。
④穿无菌服的房间最好和③穿“内衣的房间分开”。
⑤带无菌手套要注意穿衣时不要污染无菌服。
此时，若还是穿Grade “C ”的鞋要套上鞋套。
戴上面罩和防护镜后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。
方可进入Grade “B ”区。
Grade “B ”和最终的更衣室间最好设置锁气闸。
(2) 第②步中皮肤裸露，有问题吗？A ：请参照更衣规程。
虽然允许穿着“内衣”有皮肤裸露，但要注意不要对无菌衣产生不良影响。
Q2：(1) 除菌过滤器是否每年必须进行一次？（挑战性验证）A ：选定过滤器时，细菌挑战性试验是必须的。
如果与该过滤器相关的药液、滤材、批的大小、过滤条件没有改变的话，无须定期进行挑战性试验。
(2) 验证周期如何确定？A ：此处所谓的验证，理解为一般设备的确认。
考虑到设备的损耗和仪器的偏离，一般情况下周期为一年。
Q3：注射用水、纯化水验证周期如何确定？A ：设备的定期验证包括仪表的校正以1年1次的频率进行。
新设备的验证分步骤进行考虑。
（参照讲义p102）。
并请参照FDA的《高度水系统检查指南》。
Q4：原料药称量与配制是在一个洁净级别下吗？讲义中P56中称量与配制均是在十万级洁净区，国内要求是在万级区，请解释。
A：一般情况下称量和配制同在Grade“C”的环境下进行。
Grade“C”即in operation(动态)100，000级，at rest （静态）10，000级。
药品生产疑难解答800问汇总
药品⽣产疑难解答800问汇总（320-499）320 请问在《国家⾷品药品监督管理局药品GMP认证审查公告》中公告的企业正常情况下要多长时间内可以拿到《GMP证书》？答:国家认证全过程是108天.省级认证是80天.省级认证在公告完成后⽴即可以取证书.321 药品⽣产许可证换证的申报材料我公司都准备好了,我⼚已通过GMP认证,去年接受了国家局的跟踪检查,今年换证是否还要接受现场检查？答:没有认真听课及看⽂件.322 我公司是⼀家医⽤氧⽣产企业,现任质量、⽣产负责⼈要审请变更备案,但⽹络异常错误多次审请未果,现我们⽣产许可证换证时间已克不容缓,我想请问我们是否可填写现任质量、⽣产负责⼈先审请换证,同时再进⾏变更备案.答:应可以,我们会在以后审核最新信息.323 我⼚是医⽤氧分装企业,我们现在正在办理《药品⽣产许可证》换证,按要求我们现在必需提供GMP认证的实施计划,那么,如果我们申请换证成功,领取《⽣产许可证》时,是不是⼀定要通过GMP认证,才能领取.答:不⽤⾮得通过才能领证.324 在质量通告中,经常看到有些品种检验不合格的项⽬相同,如含量测定、⽔分等,但有的被列为劣药,有的却被列为假药,这是怎么回事？答:《药品管理法》有对⼆者的说明.325 有个问题急盼回答.我公司在⽹上填报换证资料时,发现⽹上显⽰的原始资料中质量负责⼈为a,⽣产负责⼈为b,但GMP认证时我们上报的质量负责⼈为c,⽣产负责⼈为a.现在两个负责⼈与GMP认证时⼀样.由于当时的认识是:GMP认证上报新负责⼈,药监局会将原来的变更过来,所以没有办理变更⼿续.现药监局承认的负责⼈以那个为准？是以GMP认证时上报的负责⼈为准吗？如果不是,我们现在办理变更来得及吗？能否变更及换证的申报同时进⾏？？答:以你企业实际的负责⼈为准,不同必须变更.326 还想请问,医⽤氧企业申报资料还包括《⽓瓶充装注册登记证》,《压⼒容器使⽤证》等等,这些附件是否要扫描⼊电⼦版申报⾥边？扫描在什么地⽅？答:提供在纸质材料中即可.327 我们是⽣产医⽤氧的企业,在登记表中要填写年度产值和利润,我们填总产值(包括⼯业氧和医⽤氧)还是只填医⽤氧的产值？答:只填医⽤⽓体的.328 我们酒⼚有⼀个问题请教！我们之前有两个省标药酒品种,2003年转国准字号后,⼀些说明书、标签等更改⼯作因部分原因未及时完成.后国家公布otc⽬录,其中有我们的⼀个品种,⽽另⼀品种却不在otc⽬录中,我们也未做otc登记⼯作,不知问题出在哪⾥？我们该怎么补救？(因为我们⽬前正在做GMP,并申请换发药品⽣产许可证)答:可以重新申请,但应该希望渺茫.329 请问⼗万级GMP车间允不允许个别功能房的回风量为0(排风系统为单向直排式)答:没有绝对禁⽌.直排是有⽬的才使⽤,对污染物实施有效控制.直排需要增⼤的送风量和能耗,设计必须要符合GMP要求. 330 请教关于留样⽇期的问题.留样观察⽇期的确定以⽣产⽇期确定,还是车间包装结束、获得成品报告书后,留样室取样的⽇期？因为,实际⽣产过程中,待包装结束获得成品报告书需较长时间.例如:⽣产⽇期2005年8⽉2⽇；留样取样⽇期为2005年9⽉2⽇.哪⼀年的留样观察⽇期是:2006年8⽉1⽇还是2006年9⽉1⽇？我们公司讨论认为2006年8⽉1⽇⽐较合适；不知妥否？不知在这⽅⾯有没有相关明确的规定..答:这是⼆个概念问题,⼀个是留样观察⽇期,⼀个稳定性考察⽇期.前者是实时的⽇期,是什么就填什么.后者需要推算实际⽇期,如⽣产了⼀个⽉才留样,就必须加上⼀个⽉时间.331 阳性对照室可否与微⽣物检查室为同⼀房间.答:要求分室进⾏.332 我司原来营业执照和药品⽣产许可证上企业类型都写“外资企业”,今年年检后,⼯商局为其管理⽅便,营业执照的企业类型⽤“外资企业(港资)”来表述,⽽其实企业类型没有发⽣变更.我司换证时附上有关说明随换证资料⼀并提交,不因此⽽另外办理许可证的变更⼿续了,可否.请指导.答:必须办理变更.333 我公司现有⼩容量注射剂车间,现申请增加⽣产范围:⼝服液.通过验证可防⽌交叉污染.不知可否？答:国家已有规定:⼩容量注射剂⽣产车间不能与⼝服液共线⽣产.334 ,请问中药材既⽆国家标准,也⽆地⽅标准,那么企业根据《中草药⼤辞典》等相关资料制定企业内控标准,企业标准是否需审批备案？中药材能否只检部分项⽬？答:需要药监部门审核批准⽅能使⽤.335 1、本公司的粉针剂在2000年接受国家局GMP认证,到今年末,要接受在认证,故要异地改造,预计2005年10⽉申请国家GMP 认证.那么在本次《药品⽣产许可证》登记表的⽣产地址是填旧地址或新的地址.答:填旧地址,并说明新地址336 我们的许可证的注册地址和⽣产地址⽐营业执照上的地址多了"⼴东省"三个字,去找⼯商局在地址前加上"⼴东省"三个字时,他们说他们电脑系统就是这样,没法加,我们需要变更许可证后才能换证吗?还是不⽤变按原地址填写呢?答:变更与营业执照⼀样.337 本公司主要⽣产中药制剂,有⼀产品处⽅中有⽢草,按2005年版药典规定,需要做重⾦属检查,但该产品的成品不需要做.我们是否⼀定要配备原⼦吸收分光光度计或电感耦合等离⼦体质谱相关检测仪器？答:可委托检验.338 我公司为⼀化学制药⼚,请问,我公司除⽣产⼈员外,检验⼈员是不是每年都必须进⾏体检？答:体检对员⼯的⾝体健康⾮常重要,关系对⼯作的效能,与产品质量有直接关系.劳动部门都有规定,需要对员⼯进⾏定期体检. 339 请问中药饮⽚⽣产中,同⼀批中药材在同⼀连续⽣产周期⽣产⼀定数量的相对均质的中药饮⽚,包装规格不⼀样,批号可以⼀样吗？另外,每⼀种包装规格的饮⽚批号是不是⼀定要有连续性？答:同⼀批中药材在同⼀连续⽣产周期⽣产⼀定数量的相对均质的中药饮⽚可以认为同⼀批号.批号管理没有绝对性,但必须能追踪记录,连续批号有⼀定的实⽤性,在⽣产中⼴泛应⽤.340 新增⽣产范围的剂型尚未通过GMP认证填报⽣产范围时是否在新增剂型后标注新增答:对.341 1.⼝服液灭菌是否GMP⼀定要求达到f0值⼤于8；2.如果设置在100℃保温30分钟灭菌,f0值⼩于8经过验证产品合格,是否可⾏？3.如果在100℃保温30分钟灭菌⼿⼯计算⼤概f0能达到多少,我们为2.0左右我怀疑记录仪出故障,能帮我确认⼀下吗？万分感谢答:f0值⼤于或等于8是灭菌的⼀个重要指标,但对稳定性很差的药品,可允许低于8,但要对⽣产全过程实施控制,对微⽣物进⾏监控,确保产品达到要求才可⾏.342 变更企业负责⼈如何申报,⽹上业务申报栏并⽆此项业务,需提交什么资料,急盼回,多谢！答:按变更药品⽣产许可证许可事项程序申报.343 请教⼀个换发《药品⽣产许可证》问题:接受跟踪检查这⼀项的内容包不包括GMP认证检查呢？答:包括.344 我们的颗粒剂未通过GMP认证,打算明年才进⾏GMP认证,但是我们现在有这个剂型的品种,请问在填写《药品许可证登记表》的时候要不要把颗粒剂的品种写上去？如果要那要怎么写？不胜感激！答:请认真看通知.345 《换证登记表》第4页(⽣产地址和范围)应如何填写,是按原证范围填写(并注明“新增”“放弃”),还是只填通过GMP认证的范围？如果只填通过GMP认证的范围,是否与第5页内容(通过认证剂型)重复？⼯作⼈员说法不⼀,请领导指点.感激答:和原证范围⼀样,并说明放弃和新增,我们在最后会核准你企业的最终范围.346 我们的中⼼实验室(主要是说微⽣物限度室),⽐如阳性对照室,当初设计是以10万级为标准(微⽣物是万级加百级层流),现GMP要求全部环境在万级,但我们在测尘埃粒⼦数时,0.5um的符合万级标准,5um的超过万级标准,⼤概在(3500-7000)左右,我们希望在较⼩的改动条件下,通过验证达到要求,请问有什么好的措施吗??答:⾸先是结构要符合要求,洁净级别主要是空调系统,通过更换过滤器及调整换⽓次数来提⾼级别.347 我公司企业负责⼈变更按省局要求的程序已办理完毕,许可证正、副本也已从省局拿回,请问接下来我公司是否还需要到市⼯商⾏政管理部门办理什么⼿续？请复,答:⼀级法⼈单位不需要,⼆级法⼈单位需要到⼯商办理变更.348 关于执⾏《中国药典》(05版)凡例中有关贮存温度的问题？答:今年7⽉1⽇实施的《中国药典》(05版)凡例中有关贮存条件的温度设定,常温为10到30摄⽒度.药品⽣产企业的药品常温库的温度应控制为10到30摄⽒度,并应有有效的温控设施和记录.药品GMP认证现场检查时,检查组应对其常温库的温控设施和记录给予详细核查.349 请问在药品经营过程中药⽤碳酸氢钠(５００g),硼砂(５００g),⾼锰酸钾(５００g)等是否属于化学原料药？答:请与注册处联系.350 放弃范围的在⽹上申报时如何填写？答:在第三页备注中注明放弃的剂型或品种.351 ⼝服液与注射剂不能共线⽣产？答:⼝服液与注射剂是不同剂型,其⽣产⽤⽔、⼯艺控制点、质量标准不同,不能共线⽣产.352 我公司试⽣产三批新品种,提取⼲膏率分别为6.01%\7.25\6.82%,那么请问我在⼯艺验证中定⼲膏收率标准时,是定⼤于等于6.0%或⼩于等于7.5%还是定6.0%--7.5%之间呢?两者有区别吗?!答:通常定在⼀个范围,如:5%-6%.收率太⾼和低,可能原料或⼯艺操作有问题,需要进⾏偏差审计.353 请问根据中国药典⼆部附录76页最低装量检查法规定,液体制剂平均装量应不少于标⽰装量,那么在药品⽣产过程中,是不是药品的实际批包装数量(瓶)乘以每瓶标⽰装量再除以本批实际投料的总和,结果不能⼤于100％？也就是说液体制剂⽣产管理⽂件中,收得率(物料平衡)的指标不能⼤于100％？如果超过100％,则产品装量不合格？答:这是⼆个概念,理论上是不可能⼤于100%,这样考察没多⼤意义.354 关于冻⼲粉针与⼩容量注射液共线⽣产的问题?答:由于冻⼲粉针为⾮最终灭菌的⽆菌制剂,其⽣产过程必须实施严格的⽆菌控制.⼩容量注射液若为可最终灭菌的⽆菌制剂,其⽣产过程的⽆菌控制等⼯艺控制点与⾮最终灭菌的⽆菌制剂不⼀致,且其原料为⾮⽆菌原料,为避免交叉污染,保证该⽣产线的⽆菌控制效果,⼩容量注射液不应与冻⼲粉针共线⽣产.355 关于直接⼝服中药饮⽚⽣产洁净要求问题?答:根据《药品⽣产质量管理规范》的要求,直接⼝服的中药饮⽚,其粉碎、过筛、内包装等⼯序应符合30万级洁净要求.应有洁净度检测,并配备微⽣物检测室等检验设施.356 药品⽣产许可证的资料是不是先报市局批准后再⽹上申报？答:分别上报.357 我们酒⼚有⼀个问题请教:我们之前有两个省标药酒品种(⾦樱⾸乌汁、巴戟补酒),2003年转国标字号后,⼀些说明书、标签等更改⼯作因部分原因未及时完成,后国家公布otc⽬录,其中有我们的⼀个品种,⽽另⼀品种却不在otc⽬录中.我们也未做otc登记⼯作,不知问题出在哪⼉？我们该怎么补救？(因为我们⽬前正在做GMP并申请换发药品⽣产许可证)答:可以重新申请,但应该希望渺茫.⽂灏358 请问《药品⽣产企业⽣产负责⼈备案表》已经在⽹上申报成功,下⼀步是否还要要拿批件到省药监局盖章呢？答:等完成后,到局受理中⼼领取.359 我公司是中药饮⽚⽣产企业,请问地填写换证表格时,饮⽚规格是否是必须填写的项⽬.答:普通饮⽚不填,毒性饮⽚及直接服⽤饮⽚需要填.360 我医院刚换法⼈代表,制剂许可证变更⼿续可以和换证⼯作同时上报吗？答:可以.请同时提供相关的变更资料361 我⼚是新办药⼚,品种已经报注册,省局已受理.⼜⾯临许可证换证.我⼚可以凭省局受理品种即申请GMP认证吗？答:可以换证,但还不能申请认证.362 ⽌咳定喘丸(⽔蜜丸)是处⽅药还是⾮处⽅药？答:处⽅药.363 请问中药饮⽚⼚在填写⽣产许可证换证资料"⽣产范围"的内容时,是不是每种炮制须分别都填?如炒制,是否要分别填写酒炒制\醋炒制\砂炒制\炒炭等?答:⽣产范围由市局核定后填报.364 办事指南怎么没有企业负责⼈变更申请表,是否可⽤⽣产负责⼈质量负责⼈变更申请表？答:企业负责⼈变更是许可事项变更,需要使⽤《药品⽣产许可证》变更申请表.365 我们是⼀家新办的中药企业,许可证才刚刚拿到,现在⼜要换新证,企业负责⼈及⽣产、质量的负责⼈需要备案后才能换证吗?⽽且他们是不是都必须是中药专业呢?我们还要办其他证照,8⽉31号前申报是来不及了.答:申领许可证就有企业负责⼈,反复说了,他是许可事项.过了规定时间,企业也可单独上报,但不能保证在规定时间内给你换证. 366 我公司⾮处⽅药品其说明书的“贮藏”与05版药典⼀致,但标签与⼤包装上的“贮藏”内容与05版药典不⼀致,请问要不要按补充申请的形式修改？如果不需按补充申请,⼜该如何修改成⼀致?答:请与注册处联系.367 请问医⽤氧GMP认证开始受理没有？在什么地⽅可以找到相关的认证的⼯作程序？医⽤氧的⾃查报告的要求是怎么样？答:医⽤氧已经开始受理,与其它药品程序⼀样.368 我们企业在填写《药品⽣产许可证》登记表中,原来的《药品⽣产许可证》中有剂型未通过GMP认证,⽽这次换证⼜想保留,如果我们能在今年年底通过GMP认证,那现在就可以直接填写在登记表中吗？还是要在备注中注明,再在⽣产能⼒中注明未通过认证？答:可以填上,并注明预计年底前通过,如果通不过,那就给你们注销.369 1、我公司是药⽤明胶⽣产企业,旧《药品⽣产许可证》的⽣产范围填写为:明胶(药⽤辅料)；现报《药品⽣产许可证登记表》的第四页⽣产范围项是填药⽤辅料(明胶)还是填明胶(药⽤辅料)？2、粤⾷药监安(2005)101号对药⽤辅料等⽣产企业申报资料没有对5《⾃查报告》、6《企业接受监督检查及整改落实情况》、7《不合格药品被质量公报通告情况及整改情况作强制要求,是否企业可以免报该三项资料.答:药⽤辅料:明胶.370 请问换发《药品⽣产许可证》的资料中,⼀式三份中其中⼀份要附加药品注册证与⼯艺流程图,我公司有两百多个品种,因此资料回⾮常多,是否要所有品种的药品注册证均要提供？答:如果品种太多,提供注册品种汇总表即可.371 我公司有个新增的⽣产地址与⽣产范围,上个⽉刚通过⼴东省药监局的药品GMP现场认证,但GMP证书尚未下发到我公司.因此,在输⼊换发《药品⽣产许可证》⽹上申报资料时,填写“⽣产地址和范围”中“GMP”的相关资料时⽆法填写“证书编号”、“有效期”等资料.我公司应如何填写⽅可？请答复.答:公⽰就可以来领证.372 请问中药饮⽚⽣产企业规格⼀栏是否为必填项,可否不填?多谢!答:规格如果是直接服⽤饮⽚或毒性饮⽚则必须填.373 我是中药饮⽚⽣产企业,请问在填写药品⽣产许可证换证申请资料的品种内容时,我们⽣产的饮⽚有0.25kg/0.5kg/1.0kg三种规格,是不是要三种规格分别都往上填?答:装量规格不在统计之列,按⼀种规格填即可.374 请问我⼚原⽣产许可证上只有中药饮⽚,如果这次增加毒性饮⽚\直接服⽤饮⽚,只要登记就⾏还是要通过认证?答:先申请增加范围,验收合格后⽅能增加.375 我想请问⼀下在⽣产许可证换证⼯作中的药品⽣产企业⽣产质量管理情况⾃查报告该如何写,有那些规范和内容,答:在下载区的检查通则有详细说明.376 有个问题上次请教,⼀直未查到您的回复,现重复问⼀下,因最后申报期限将⾄,故紧急向您求教:中药饮⽚的规格是必需要填写的项⽬吗?在申报表格中是否可以不填写此项.!答:再重复回答:普通饮⽚不⽤填,规格如果是直接服⽤饮⽚或毒性饮⽚则必须填.377 更换药品⽣产许可证的纸质材料报送是⼀式三份,请问:这三份资料是指要求报送的7个资料(1.《药品⽣产许可证登记表》；2.原《药品⽣产许可证》正、副本复印件；等等),还是只是报送的《药品⽣产许可证登记表》？答:每份材料包括《药品⽣产许可证登记表》、《药品⽣产许可证》正副本复印件、营业执照正副本复印件、⾃查报告、整改报告等,其内容与⽹上申报⼀致.请仔细阅读培训资料.378 我公司⼝服液体制剂线,应⽤现有调配和灌装等设备,可以⽣产⼝服溶液剂,混悬剂,滴剂,合剂,糖浆剂.⽣产许可证上以上剂型均有,因第⼀次GMP认证时,没有糖浆剂品种,GMP认证证书上没有糖浆剂,现公司上报糖浆剂品种,不⽤增加任何设施就可以⽣产,请问还要重新申请GMP认证吗？GMP认证和⽣产许可证的⽣产范围为什么不把上述剂型统⼀名称叫⼝服液体制剂.答:需要认证,取得证书后⽣产.379 1、进⼚辅料是否有规定“在有供应商全项检验报告书的基础上可以只作部分检验项⽬”；2、在药品⽣产中,是否可以使⽤化学纯或分析醇之类的化学品作为辅料？回复!答:1、必须全检.2、国家⾷品药品监督管理局回复江苏药监局的⽂件说得很清楚,在没有药⽤级的辅料的前提下,可⽤⾷⽤级,分析纯或化学纯应认为可以.380 我在填报变更企业质量负责⼈时发现备案表⾥有这么两栏:原⼯作部门和从事原⼯作年限是必填的,这好象有点不合理,因为我们的质量负责⼈是从外企业新聘回来的,不存在原⼯作部门和原⼯作年限,这两项应该适合提拔本企业员⼯⽤吧？请问该如何填写好呢？答:你理解错误,新的负责⼈如果来你企业之前,他们也应该有单位和职业吧？381 请教你⼏个问题:在填写<⽣产许可证登记表>时,"⽣产范围"栏中,(1)若有多种进⼝分包装药品,是写在⼀起(如:进⼝分包装(⽚剂,注射剂))还是分别写(如:进⼝分包装(⽚剂),进⼝分包装(注射剂))?(2)若是⽚剂⾥含有激素类药,且有些是避孕药,是否同时这样注明(含激素类,避孕药)?!答:如:进⼝分包装(⽚剂、⼩容量注射剂).分外包装不⽤注明类别.382 我司想进⼝⼀种⾜贴并在国内市场销售,这种产品的主要成分是⽵醋,可以起到排毒作⽤,请问这种产品进⼝是否经过贵局的审批,盼急复！答:请与注册处联系.383 ⼀、中药饮⽚、药⽤辅料、体外诊断试剂、医⽤氧⽓等未通过GMP认证⽣产企业的申报资料要求:5、药品⽣产企业⽣产质量管理情况⾃查报告；6、药品⽣产企业接受监督检查(包括跟踪检查)及整改落实情况；7、不合格药品被质量通报情况及整改情况吗？答:你没有认真看换证通知.384 我公司设备验证周期在验证报告上规定是暂定⼀年,现在应进⾏设备验证.但是在这⼀年中我公司⽣产时间仅为两个⽉,设备是否要进⾏重新验证?如果进⾏验证,在时间上是否可推迟⼏个⽉?答:制度是怎样制定,就应怎样严格执⾏.如果需要变更,就得看你的变更控制程序是怎样制定？385 你好,我们的中⼼实验室当初设计是以10万级为标准(微⽣物是万级加百级层流),现GMP要求全部环境在万级,但我们在测尘埃粒⼦数时,0.5um的符合万级标准,5um的超过万级标准,⼤概在(3500-7000)左右,我们希望在较⼩的改动条件下,通过验证达到要求,请问有什么好的措施吗??答:问题不是很清楚,实验室是不要求洁净级别的,只对微⽣物实验室有洁净要求.386 我想问⼀下,⽤业务证书的钥匙扣填表申请之后,要多久才能⽤法⼈证书,⽽后⼜要多久⽤公章证书,⼀般这流程需要多久?? 答:⽤业务证书提交法⼈签名后,可马上⽤法⼈证书签名,然后⽤公章证书盖章、递交业务,不需要等待.387 因为我们公司要进⾏体外诊断试剂的GMP认证,请问有没有体外诊断试剂GMP认证项⽬的培训资料,答:体外诊断试剂培训资料与其它中西药品⼀样,达到培训效果就⾏.不知道你需要那⽅⾯资料？388 在处⽅药和⾮处⽅药的转换的药品申报的资料第16项“药品有效性临床研究资料”是否需要进⾏临床试验？可否⽤⽂献资料代替？在以前的批准的中成药中,临床资料⽐较缺乏,可以说基本没有,那么这⼀项申报是否可以以处⽅中的单味药材的临床资料进⾏综合性的综述？答:转换申请中提供相关资料不⼀定要进⾏临床试验,可以⽤⽂献综述代替.但在资料整理过程中应掌握⼀个原则,就是提供的资料可以证明(或说服别⼈)该品种适合作OTC药品.389 医⽤氧的⽓瓶⾥⾯需要清洁消毒吗？如果需要如何清洁消毒,是每批都清洁消毒还是定期清洁消毒？答:每次都需要消毒,瓶⼝⽤⼄醇消毒,内部⽤署换或抽真法空消毒.390 本药酒⼚正在异地新建⼚房,实施GMP改造.请教⼏个问题:1、我⼚是不是应该先变更药品⽣产许可证,再申请GMP认证.2、药酒的⽣产⼯艺发⽣了变化(采⽤新⼯艺缩短了浸渍时间)应办理什么⼿续,是否可以和变更药品⽣产许可证时⼀起办理.3、⽆菌检验室⾥,分别设有阳性对照操作功能间和微⽣物检查操作功能间,但是共⽤同⼀传递窗,这样的做法可以吗？答:1、先验收,变更许可证后申请认证.2、到注册处办理补充申请.3、不应共⽤同⼀传递窗.391 请问合资经营(港姿)跟合作经营(港资)有区别吗??答:不是区别的问题,许可证必须与营业执照⼀样.392 我想问⼀下,我公司是⼀家新拿到医⽤氧⽣产许可证的企业,现在药品批准⽂号正在审批阶段,是否在换证附表⼀上不⽤填写上年产值、利润、注册品种种等答:说明新办企业,不⽤填产值等.393 你好,企业如没有发⽣"不合格药品通告公告情况",是否不要写此份资料？答:需要简单描述.394 请问企业在填写⽣产品种时,如⽣产品种多可以把表格压缩成zip格式,然后点击浏览并打开,导⼊是吗？此⽂件的后缀应是什么？答:我们已经将如何修改、增加品种后,将数据导⼊access⽂件,然后压缩成zip⽂件的操作指南发到你们的邮箱中,请查收药监专⽤邮箱.395 微⽣物检测中,⾼稀释倍数⽐低稀释倍数的平⽫长的菌落多,影响因素有哪些??答:影响的因素很多,如:操作不当原因容易染菌,⾼浓度的药液有抑菌作⽤等,你要⾃⼰找原因,分析偏差结果,或与药检所联系,请他们帮忙解决问题.396 有⼀问题向您请教,我们⼚是新建企业,GMP也是刚通过的,产品还未上市.这种情况下,接受监督检查及整改落实情况、不合格药品通告情况及整改情况是否还需提交？盼复！答:简单说明即可.397 我司准备办理有关集团内品种调整事宜,就有关问题向您请教.对⽅⽣产企业拥有⼀化学药注射剂(冻⼲)批准⽂号(已统⼀换证),但该品种还没通过GMP认证.集团把该品种调到我司后,我司有以下思路申请GMP认证:经贵局审查同意,我司在去年8⽉获准新增“⼈⽤狂⽝病疫苗冻⼲粉针剂”⽣产范围(该疫苗正在进⾏药品注册),该疫苗⽣产车间符合将要调整到我司的化学药品种的⽣产条件,我们拟以该化学药品种,申请在疫苗车间进⾏GMP认证,待拿到疫苗批准⽂号后要进⾏GMP认证时,我司再专门为该调整到我司的化学药品种新建⼀⽣产车间并进⾏GMP认证,不再在此疫苗车间⽣产该化学药品,疫苗车间将专门⽣产“⼈⽤狂⽝病疫苗冻⼲粉针剂”.请问:(1)以上是否符合有关规定？(2)如符合有关规定,是否要先办理药品⽣产许可证新增该化学药品种⽣产范围？1.认证前必须具有⽣产范围及注册品种,所以需要新增⽣产范围.2.⽣产范围必须与认证时的场所必须⼀致,调整⽣产地址后,⼆个地址均需要认证.398 我们是中药饮⽚⼚,请问在填写药品⽣产许可证的品种内容时,因要求需要把所有的品种都填上去,那想请教如果有盐⽜膝、酒⽜膝、⽜膝这三种饮⽚,是不是要三种都往上填,还是只填原料的名称⽜膝即可呢？答:只填⽜膝即可.399 我饮⽚⼚从来没有登记过质量部负责⼈,但现在出现和认证GMP前负责⼈变更的情况,所以到药监⽹上⾏上办理变更,可是出现了异常错误的提⽰,电话咨询过37886361后,对⽅让我咨询安监,究竟我公司要不要办理负责⼈变更,如需再帮我公司处理,请答。
药品生产过程中所遇到问题的答问（写写帮推荐）
药品生产过程中所遇到问题的答问（写写帮推荐）第一篇：药品生产过程中所遇到问题的答问（写写帮推荐）SIA：系统影响性评估 CCA：部件关键性评估 CAPA：纠正措施和预防措施URS：user requirement specification 用户需求规格书FAT：Factory Acceptance Test SAT：Site Acceptance Test DQ：Design Qualification设计确认IQ：Installation Qualification 安装确认OQ：Operation Qualification 操作(运行)确认PQ：Performance Qualification 性能确认 SOP： Standard operation procedure 标准操作程序1、中药材从进厂到出厂，含量检验几次？答：两次，原药材一次，成品一次，成品在包装前检验。
2、有一个品种，有一个包装规格是经销商定制的，每次要货不够一批，可以分成两个包装规格吗？一部份包装成定制，另一部份做成常规包装规格。
答：可以，做好包装记录。
3、做原料药时用的起始物料有效期怎么确定？购买时厂家标准和报告里均没有体现。
答：可以自己先行制定，然后制定期限进行复检。
4、公司一注射剂车间要变更为独立的企业法人公司，请问，这种情况需要重新认证吗？答：如果是车间、品种、工艺等没有变化，那就需要重新认证；如果只是关键人员和组织架构发生变化，那就只做备案和变更就可以了。
5、委托加工委托方提供药材，并出检验报告单，受托方在生产之前是否还需要对药材再进行检验？答：一般不需要，在委托协议中明确详细规定双方责任即可。
6、申请变更延长制剂的有效期，药学研究那块是否需要做加速？答：主要是做长期稳定性考察试验。
7、企业可以比药店执行的日期先行执行吗？答：可以。
8、请问变更包材（原来是铝塑包装，现变更为瓶装），需要省局还是国家局批准？答：口服的是批省局批；注射剂是报国家批的。
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答本文将详细解答冻干药品生产和质量保证培训班中可能遇到的疑难问题。
冻干技术是一种非常重要的制药工艺，因此冻干药品的生产和质量保证一直备受关注。
我们将从以下几个方面解答您的问题：1. 什么是冻干技术？冻干技术，又称凝固干燥技术，是将液体制剂冷冻后，在低压下加热使水分升华的干燥工艺。
冻干技术的优点在于可以使药品长期保持稳定、防止酶活性损失、减少水分侵蚀，更好地维持药品的活性成分。
2. 冻干药品的优点？冻干药品有很多优点，下面仅列举几个主要的：1.保持药品的稳定性：在冻干过程中，药品冷冻，大部分水分升华，使得药品成分更加稳定。
2.延长药品的保质期：在冻干技术下，药品成分更加稳定，可以延长存放和使用时间，提高药品的使用效果。
3.方便携带：冻干药品重量轻、体积小，易于携带。
4.更好的稳定性：冻干技术可以避免在溶液中存在的交叉反应，降低溶液之间的管路连通性而导致的不稳定性。
3. 冻干药品的生产过程？冻干制药的生产过程大致可分为以下几个步骤：1.原料处理：将入药原料经过加工后制成药剂浆（或溶液）。
2.冷冻：将药剂浆（或溶液）在冷冻机中冷冻，使其逐渐形成冰晶体。
3.升温：在冷冻机中升温，使溶剂部分气化，形成高浓度的冰核体系。
4.减压：将冰晶体系送入真空室中，减小压力，加速升华过程，使冰晶转移到气相。
5.建冰：液体在真空下明显的保留了冷冻态，在气相中很快地被凝固成了干燥物。
6.瓶装：得到的冻干药品可以进行瓶装、松装、灌装、冲装等方式的包装。
4. 冻干药品的质量标准？冻干药品的质量标准涉及到很多指标，下面简单列举一些常见的：1.活性成分的含量：冻干药品中药物含量应达到规定的标准。
2.溶解度、PH值：冻干药品的溶解度、PH值应符合相关标准。
3.纯度：冻干药品的纯度应符合相关标准。
4.容器和包装：容器和包装应符合相关标准，防止药品受到污染。
5. 冻干药品生产可能遇到的问题？在冻干药品生产过程中，可能会遇到以下问题：1.粉末不均匀：可能是因为药剂浆（溶液）的搅拌不均匀造成的。
冻干制品的生产以及质量保证技术.ppt
PM2:00
PM3:00
PM4:00
PM5:00
PW使用量 (ｌ/日)
21 21 21 21 21 21 21
560 87.1 420 87.1 560 87.1 420 87.1
21 21 21 4200 240 180 475 142.5 180 30
时间
WFI使用量与WFI供应量
8:00 AM 8:15 AM 8:30 AM
2007年度 国家食品药品监督管理局培训中心
冻干制品的生产以及质量保证技术 培训课程 参考资料
2007年5月24日 会场：杭州海外海西溪宾馆
田原繁广 日挥株式会社 产业工程统括总部
GMP技术部
课程概要
1.冻干制剂的特性和要点
５月22日 ・包括验证的思维方法
2.验证事例介绍
5月23日上午： ・工艺验证 ・确认 ・清洁验证
（根据FDA高纯水系统检查指南）
(1）能获得目的水质（与药品质量相符） 证明ＳＯＰ合理性的数据充分。
(2)该ＳＯＰ具有科学依据，并显示有恒常性。
(3)年间季节的变动对最终水质或操作规程无影响。
制药用水验证
制药用水设备验证要点
原水
ＩＮＰＵＴ 原水水质 季节变动
制药用水生产SOP
制药用水生产设备 ＶＡLＩＤＡＴＩＯＮ
耐压试验以设计压力1.5倍、气密性试验以1.25被进行。 (C)外观・尺寸检查
目视检查尺寸是否符合设计图，通气口的个数和位置是否正 确，外观是否有伤痕等 (D)焊接检查 目视检查确认是否按规程进行了焊接溶接。另外，还要检查是 否收集了正确的焊接记录（焊接员，焊接时间，温湿度）。
验证
设备的验证项目和步骤
1:15 PM 1:30 PM 1:45 PM
药品生产过程中所遇到问题的答问
SIA：系统影响性评估CCA：部件关键性评估CAPA：纠正措施和预防措施URS：user requirement specification 用户需求规格书FAT：Factory Acceptance TestSAT：Site Acceptance TestDQ：Design Qualification 设计确认IQ：Installation Qualification 安装确认OQ：Operation Qualification 操作(运行)确认PQ：Performance Qualification 性能确认SOP：Standard operation procedure 标准操作程序1、中药材从进厂到出厂，含量检验几次？答：两次，原药材一次，成品一次，成品在包装前检验。
2、有一个品种，有一个包装规格是经销商定制的，每次要货不够一批，可以分成两个包装规格吗？一部份包装成定制，另一部份做成常规包装规格。
答：可以，做好包装记录。
3、做原料药时用的起始物料有效期怎么确定？购买时厂家标准和报告里均没有体现。
答：可以自己先行制定，然后制定期限进行复检。
4、公司一注射剂车间要变更为独立的企业法人公司，请问，这种情况需要重新认证吗？答：如果是车间、品种、工艺等没有变化，那就需要重新认证；如果只是关键人员和组织架构发生变化，那就只做备案和变更就可以了。
5、委托加工委托方提供药材，并出检验报告单，受托方在生产之前是否还需要对药材再进行检验？答：一般不需要，在委托协议中明确详细规定双方责任即可。
6、申请变更延长制剂的有效期，药学研究那块是否需要做加速？答：主要是做长期稳定性考察试验。
7、企业可以比药店执行的日期先行执行吗？答：可以。
8、请问变更包材（原来是铝塑包装，现变更为瓶装），需要省局还是国家局批准？答：口服的是批省局批；注射剂是报国家批的。
9、生产相关记录和检验记录应该保存多长时间？答：GMP162条产品有效期后一年，对没有有效期的产品确定一个贮存期。
药品生产800问
答:第一个操作比较适合生产要求,因为生产中的产品规格通常是含量规格,如 片剂,则以一片药品的主药含量为规格,用换算后的 100%理论需要原料投料,生 产出来的产品规格才符合要求.生产的药品具有本品原有的均一性、含量和效价、 质量和纯度.按处方配制的药品,保证其活性成份含量不低于 100％标示量或规 定量. 8 无菌原料药用铝桶是否可以重复使用？为什么？ 答:不可以重复使用.回收的产品不符合 GMP 要求,另一方面对无菌产品存在比 较大的质量管理风险. 9 除标签、说明书外如何界定按标签类管理的物料？只有品名、规格、商标而 没有用法用量等内容的包材(如大箱、铝箔)可否不按标签类物料管理？ 答:小盒也属于按标签管理的物料.大箱、无印刷的铝箔按普通物料管理即可.
质性最终药品批.在终末灭菌情况下,批量由灭菌柜的容量所决定.在连续生产中,药 品批必须与生产限定的工序相对应,与其同质性的要求相一致.批量既可定义为 固定的数量,也可为固定时间内生产的数量.批号:在标签、批记录和相应分析证 明等中,唯一鉴别批特性的清晰数字和文字的结合体.批与生产日期的联系,但不 是必定联系,可用流水号进行.但生产日期要求相对严格,生产日通常是这样进行,原 料药以精烘包日期为生产日期,制剂以投料日期为生产日期,生物制品通常是一 连续生产过程,原料与制剂很难分别,一般以纯化后的活性物质日期为生产日期. 上述是一个参考,关键对产品的稳定性试验进行考察,保证药品安全. 16 有一些作为化工原料进口的辅料,其质量优于国产的药用级辅料,工厂进厂检 验也按《中国药典》进行检验,符合规定.这种情况下如果工厂使用进口辅料,是 否与法规不相符.工厂应如何操作？ 答:进口的辅料必须取得进口注册证后方能使用. 17 我公司准备开展 GMP 车间的建设,要立项吗？若要,贵局办事指南中没有相关 规定.若不要,GMP 初审怎么办理？ 答:已经取消立项,专业设计-施工-验收-认证-投产. 18 食品原辅料的有效期是多久？哪里能够查到像油类、色素类、提取物、植物 粉末类保健食品的原辅料的有效期. 答:食品标准由技术监督管,可以向他们查询. 19 我公司的许可证换证资料已上报,可现在公司营业执照企业类型由原来的 “合资经营”变更为“有限责任公司”,请问药品生产许可证变更该怎么办？
冻干常见问题
前言这就是本人长时间不断收集的一些关于灌装冻干的资料,以上资料均来自互联网,知识没有专家,因为知识总在不断的更新与改进,知识不就是经验,因为知识也在日新月异的发展,所以知识要及时学习与更新,经验也会再次经受考验。
知识不会推卸责任,经验往往掩盖了我们的眼睛。
以上资料有供大家参考,并在不断学习中与大家一起探讨。
并希望在不影像本职工作的同时能够掀起一股冻干知识学习浪潮,冻干不难,只要肯学肯动脑筋,相信知识型人才比经验来的更及时更可靠,希望能与大家在不断学习与讨论中提高我们冻干品的品质。
当然这里收集的只就是只言片语,每一条究其原因都可以写成文章,这里不详述,点睛为主。
一、冻干分层后,下层萎缩现象:冻干分层后,下层萎缩。
或者整个制品萎缩。
一部分产品冻的很好,一部分萎缩成很少的几乎就是空瓶可能原因分析及解决方案:没有预冻好,升华过快有可能就是局部温度过高或压力过大导致局部溶了。
1、如果您的药品溶质比较少,比较容易出现此类问题。
2、发生萎缩的产品胶塞就是否密封的很好,反之如果产品比较容易吸潮也会发生此类现象。
主要原因就是下面的物料没有干燥透,出仓后,支持的物料中的冰块融合而出现塌陷很有可能就是:物料进仓后加热过快过早,物料共晶点未达到,物料底层发生了沸腾现象、应该就是升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化可能就是药品的玻璃化的温度偏低了,建议在处方上找原因、下层为什么会比上层疏松呢,能瞧见明显的孔道因为水分的升华就是从上层开始的,当升温到共晶点以上时,下层的制品水分因吸热后没有及时升华导致部分自溶所造成。
这就是正常的,因为我们使用的冷冻技术就是需要一定时间的,在这个冻结的时间中,有些微溶的物质不就结晶析出沉淀在物料的下层不,这样就造成了物料冻结好后,上层与下层就是不一样的升华温度要求,升华原因造成的。
解决方法,一次升华温度下调,并延长升华时间升温快了一些,水分没脱完,造成下部融化。
升温过快所致！不等物料中水分全数升华或脱负后,而底部水分多的料层出现局部融化！适当延长干燥时间可以有效避免此类现象！二、冻干表面起一层皮现象:抽真空时,表面起了很多小泡,冻干后表面一层脱离。
冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述讲解
冷冻干燥中冻干制剂的一些问题综述综述2013.6 陈亚飞摘要：冷冻干燥技术是生物制剂的主要生产工艺，采用冷冻干燥工艺可保持产品原有的理化性质和生物活性，且有效成分损失极少。
干燥后的产品形状、体积、晶型等理化指标均一性好。
产品因含水量低而易于长期保存, 因疏松多孔而使得加水后可迅速完全溶解。
但在冻干制剂的生产或实验中我们总会有一些冻干上的问题，下文就是我们在冻干制剂上的主要问题的分析。
关键词：制剂预冻共晶温度玻璃态转化崩解温度干燥稳定性水分保护剂一冷冻干燥技术1 冷冻干燥技术的发展随着真空泵和制冷机的出现，冷冻和干燥理念的结合，近些年来冷冻干燥技术在全世界发展迅速，应用非常广泛。
冷冻干燥技术的发展史已经百年有余，从最初发现冷冻干燥技术，以及真空条件下水的饱和蒸汽压于水的温度关系，到采用主动加热方法减短干燥时间并用于生产化。
1958年的第一届冷冻干燥会议促进了冻干的发展，在食品、药品、建材等行业得到广泛应用。
近些年来，伴随着电子计算机和传感测量技术在冻干领域的应用，冻干技术已加入高新技术领域行列。
人体器官的保存和再植的研究，营养保健食品的追求，超轻隔热陶瓷在航天飞机的应用，以及低温超导材料等纳米级超细微粉材料的制备，都需要真空冷冻干燥技术和设备。
在医药领域中，真空冷冻干燥技术对药品和医疗事业都有重要应用。
药品方面上包括生物制品（活菌菌苗、活毒疫苗、一些生物制品和生化药品等）、化药生产（多位注射剂：抗生素药、循环器官用药、中枢神经用药、维生素类和肿瘤用药等）、中药生产（中草药、中成药）；医疗事业上对保存血液、动脉、骨骼、皮肤、角膜和神经组织等各种器官上效果良好。
2 冷冻干燥的定义及优缺点简述冷冻干燥是指将被干燥含水物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种干燥方法。
是将热能通过与物料接触的壁面以传导方式传给物料，使物料中的湿分气化并由周围空气气流带走而干燥的操作。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
冻干药品生产与质量保证培训班疑难问题解答Q 1:(1) 整个更衣过程合理吗？A：一般情况下，按一般区域（工作服） Grade “C ”(无尘衣)，Grade “C ”(无尘衣) Grade|“B ”(无菌服)的更衣规程更衣。
虽然允许一般区域（工作服）直接更换成Grade “B ”(无菌服)，但必须对更易过程中无菌衣是否被污染了这一问题进行透彻的研讨。
现在就您所说的更衣顺序进行解说。
①②均无问题。
但是③和②最好是在不同房间进行。
如果要接触无菌“内衣”，要首先洗手再穿。
④穿无菌服的房间最好和③穿“内衣的房间分开”。
⑤带无菌手套要注意穿衣时不要污染无菌服。
此时，若还是穿Grade “C ”的鞋要套上鞋套。
戴上面罩和防护镜后，更衣用的手套换上无菌手套，最后用酒精消毒。
方可进入Grade “B ”区。
Grade “B ”和最终的更衣室间最好设置锁气闸。
(2) 第②步中皮肤裸露，有问题吗？A ：请参照更衣规程。
虽然允许穿着“内衣”有皮肤裸露，但要注意不要对无菌衣产生不良影响。
Q2：(1) 除菌过滤器是否每年必须进行一次？（挑战性验证）A ：选定过滤器时，细菌挑战性试验是必须的。
如果与该过滤器相关的药液、滤材、批的大小、过滤条件没有改变的话，无须定期进行挑战性试验。
(2) 验证周期如何确定？A ：此处所谓的验证，理解为一般设备的确认。
考虑到设备的损耗和仪器的偏离，一般情况下周期为一年。
Q3：注射用水、纯化水验证周期如何确定？A ：设备的定期验证包括仪表的校正以1年1次的频率进行。
新设备的验证分步骤进行考虑。
（参照讲义p102）。
并请参照FDA的《高度水系统检查指南》。
Q4：原料药称量与配制是在一个洁净级别下吗？讲义中P56中称量与配制均是在十万级洁净区，国内要求是在万级区，请解释。
A：一般情况下称量和配制同在Grade“C”的环境下进行。
Grade“C”即in operation(动态)100，000级，at rest （静态）10，000级。
讲义p56里注明是动态了，即与中国的要求相同。
Q5：那些问题容易影响成品的澄明度（排去外部因素，如瓶子橡胶塞问题，料液）？A：虽然对你所说的“澄明度”不甚理解，但若是说对药液的透明性的要求的话，我们认为外来影响因素有注射用水和原料药中混入了杂质。
Q6：(1) 一条生产线会生产多个品种，清洁验证如何做？是否每个品种都需要做清洁验证？还是用同一清洁剂的一类产品，选择一个溶解度相对较小的做清洁验证？A：渡边先生的讲义对此进行了说明。
多品种的情况下，对污染物特性进行分组，以该组中最难洗净的清洁剂（例如溶解度最小）为对象进行清洗验证。
(2) 您认为空间的消毒采用何种方法比较好？O3能让人完全放心吗？A：一般用乙醇类，过氧乙酸等药品对无菌室的地面，墙壁等消毒。
为防止产生耐性，用2种以上的药品交替使用。
也有清洁剂中细菌繁殖相关的报告，故请过滤除菌后再使用。
在日本，有药厂使用O3进行杀菌。
虽然有与福尔马林同等的杀菌效果，但要注意选择能耐O3的高氧化能力的建筑材料。
因此，在既有的工厂里使用可能有些困难。
(3) 一年两次的培养基灌装试验如果能做得很成功，还有必要做关键设备（尤其是灭菌设备）的再验证吗？A：PST是维持无菌性的检验。
因此，必须定期进行灭菌工程的验证。
(4) 日本企业对冻干粉瓶内的异物检查吗？如何检查？A：如讲义中的说明一样，外观检查是主要检查项目。
Q7：(1) 日本对注射用水系统出水口、使用点安装过滤器有什么样的规定？允许安装吗？如允许应该如何维护与保养？A：没有明文规定出口处不允许安装过滤器。
但是用水点是绝不可以安装过滤器的。
装过滤器后，整个环路内无法对细菌数进行监测，过滤器本身就促进了细菌的繁殖。
(2) 田原先生提到了对冻干制剂进行外观检查的问题。
请问若在某批冻干产品中检出了个别产品（几瓶或几十瓶）表面有黑点，请问对这批产品应如何处理？在什么情况下可以放行？A：瓶的外表面有伤痕或是有异物附着，主要是因为在传送带的导轨或转盘处受压造成的。
在日本，即是使称其为外观这种情况也是不允许的。
但是,若对内容物的无菌性或药品本质完全无影响，也可能得到有关管理部门的许可放行。
Q8(1) 冻干机的验证是每年一次吗？验证周期是如何确定的？A：请参照Q2的问题（2）。
(2) 除菌过滤器是每年必须进行一次挑战性试验吗？A：请参照Q2的问题（1）。
（3）设备和清洁验证的验证周期如何确定？注：国内仅要求定期验证，未规定如何确立验证周期。
A：开始要进行预验证。
虽时间推移产生了些什么变化呢？请考虑一下。
一般，仪表的验证是必要的。
弱国是CIP，需要对清洁参数如流量、温度、药液浓度、清洁时间等是否有变化进行再验证。
若OQ的结果没问题，其PQ的结果当然也应该会发挥出其期待效应。
因此，无须再进行PQ，但是日本也有每年都进行的例子。
首先，以一年为周期进行验证，若无变化，也可考虑逐渐延长验证周期。
（4）田原先生提到负压压塞，整批中可能出现个别密封不好，进入有菌空气，本人不赞成负压压塞，因为正压压塞虽然有可能跳塞，但污染风险小。
不知本人观点正确与否？A：在讲座中，我们介绍了在日本也有微压差进行压塞的。
但是，前提是密封性不好影响无菌性的可能性极小的情况下才成立。
基本上，没有反对正压压塞的。
Q9：（1）进入B级区铝塑盖所采用的灭菌方式是什么？A：用自动灭菌器进行灭菌。
当然，必须选定能承受自动灭菌器灭菌条件的材质。
（2）采用屏障设施的箔装机，在对屏障设施灭菌时会对接触药品的管道有影响吗？A：如果是问层流罩灭菌时对其中的配管的焊接是否有影响，答案是否定的，即没有影响。
（3）P59冷冻干燥机的投料、自动入库装置，从B级区域进入A级区会不会对药品产生污染？A：通过Grade“B”的区域时，必须进行无菌密封，或维持Grade“A”的状态p59的图片里，层流推车内，一直是维持Grade“A”的状态的状态的。
（4）HEPA车是怎样达到层流状态的，上层会不会对下一层造成污染？A：请将其考虑为层流罩。
无菌药品重叠放置保存时，下层层流确实有紊乱的可能，但是不会从外部的Grade“B”环境卷入空气，故可以为内部能保持无菌环境。
Q10：（1）新产品投产前应进行至少连续三批的工艺验证，同时，新产品在注册申报试制时也应连续试制三批样品，那么，可以在注册申报试制三批的同时进行该产品的工艺投产前的验证吗？A：因为不太了解中国的新药注册申报制度，所以对你的问题不太明白。
但是，PV时的3批产品的试制是被要求的，而且这3批产品是作为医药制品出厂的，故日本的制药企业认为是没有太大问题的。
（2）PST试验无菌培养基获得方式有哪些？可以采取过滤法获得吗？A：PST要模拟所有的无菌操作。
因此，应将培养基放入配制设备，严格按生产工艺无菌过滤，分装。
（3）PST试验数量为6622支，将分装培养基全部进行无菌检查培养肯定不现实，若采用取样检测，一般取料比例怎样确定？不进行100%培养观察，则真实的污染支数怎样知道？A：FDA的无菌操作法指南里规定要进行5000〜10000瓶的PST试验。
对PST中分装的西林瓶进行100%的培养，一瓶一瓶的检查确认是否为阴性。
这里没有取样这个概念。
Q11：配制罐内药液不罐装时必须进行药液循环吗？为什么？A：分装液中若不含容易沉降的成分，没有循环的必要。
但是，配制后长时间放置且不灭菌会造成细菌的繁殖,而且致热源的负荷增大。
维持无菌和脱热原是比较重要的问题。
Q12：请问：（1）讲义上冻干机的灭菌中有一条，冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌。
我公司用的是东富龙公司的冻干机，如果一批生产后就进行在位灭菌，根本无法打开。
基本上按照我们现在的情形要十个小时后才能打开。
我们现在采用的办法是连续批号生产时出箱后就用75%无菌过滤酒精擦拭，停产三天。
连续生产十批以上进行一次在位灭菌，这样可以吗？A：在日本，每批产品生产后，都要进行CIP和SIP。
至于您的问题，可不可以连续生产十批以上进行一次在位灭菌，我们在日本的客户有每4批进行一次SIP的。
这个时候，是要进行PST对连续生产4批期间都能维持无菌性这一问题进行了检验的。
贵公司的场合，应该进行PST对以下2点进行验证：a.各批间的洗净残留在规定值以下。
（清洁验证）b.SIP（灭菌验证）后，这10批产品连续生产期间，能够维持无菌状态。
（2）能不能让东富龙厂家的专家主要讲一讲造成微溶、共溶的原因，同样的冻干指令为什么出来的结果不同？A：请咨询东富龙厂家的专家（3）对滤芯起泡点生产前后的检查，好象很难理解。
做生产后、灭菌前的检查可以吗？A：滤芯起泡点等完整性试验，应该在过滤前后（特别是过滤前，过滤器灭菌后）进行。
至于，无法进行SIP的过滤器，灭菌后必须在保证过滤器的出口端无菌性的情况下进行安装，而且无菌去除完整性试验时的湿润用水。
（4）关于洁净区压差，我们现在的控制（标准）是洁净与非洁净10Pa以上，相邻房间5Pa以上，可以吗？A：FDA的无菌操作法指南规定不同洁净度的各房间之间应保持10〜15Pa以上的压差。
相邻房间间保持5Pa的压差，虽然可以设计，但是很难进行稳定的测定，所以验证时请进行气流确认。
Q13：请问：（3）灭菌工艺的验证一定要对每一种产品、每一种包装规格的每一种装载方式都进行验证吗？就选择一种最差的灭菌条件做验证可以吗？（P14第2张）A：首先，请进行灭菌器的确认。
此后，请对每一种产品进行热渗透试验。
（3）高效过滤器的检漏试验一般怎样做？A：以扫描法进行。
详细请参照ISO 14644。
Q14：请问：无菌分装做记录时，笔怎样消毒？A：因为记录用笔不接触制品，但要带入分装室，故和房间一样进行福尔马林熏蒸，或是通过紫外线的传递箱,喷淋酒精等方法带入。
Q15：请问：（1）目前各企业使用的冷冻干燥机有相当一部分没有在线灭菌功能，而且各企业对冷冻干燥机的饿灭菌方法也各有不同，请问您认为什么样的灭菌方法更有效、更安全呢？（除在线灭菌外）A：蒸气灭菌最为有效，这肯定是没错的。
此外，也有采用乙醇喷雾等方法的制药企业，但重要的是是否能维持无菌。
所以，请进行PST，对妥当性进行检验。
（1）过滤系统的安装：在您今天提到的过滤系统安装问题中，如果将除菌过滤装在无菌区内而且在灌装间内，您认为合理吗？如果您来设计安装方案，会如何考虑？A：过滤器不带SIP功能时，必须将其设置在无菌室(Grade “B”),并在层流下进行无菌连接。
可进行SIP 过滤器可设置在Grade “C”的环境里。
我们可考虑各种情况。
对药品特性，设备布局等进行综合考虑，进行最好的设计。
（2）除菌滤器的完整性试验是在生产前后均进行，生产之前是指在灭菌前还是在灭菌后使用前，如果是后者，怎样防止污染？A：请参照Q12的问题（3）。