他汀类药物的非心血管作用

他汀类药物的非心血管作用（综述）背景介绍他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸-辅酶A还原酶抑制剂）是动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防和二级预防的基石。

全世界有超过两亿人服用此类药物，仅美国就有3000多万人。

他汀类药物一级预防和二级预防的随机对照试验（RCTs）和Meta分析发现，他汀可明显降低所有患者心血管疾病所引发的心肌梗死、卒中和死亡风险及高危患者的全因死亡风险。

除了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，他汀类药物还具有抗炎及直接作用于斑块的作用，从而可稳定冠脉斑块甚至部分逆转粥样硬化。

他汀类药物作为通常为无症状人群的一级预防用药，并且会长期服用。

因此需要慎重地权衡相关利弊。

除了具有降脂作用外，他汀还表现出其它作用，即多效性作用，而这种作用可能是通过降低全身炎症、改善内皮功能和降低血小板高反应性而实现。

然而，他汀类药物也可通过过度降低胆固醇或其它机制产生有害作用。

尽管大部分人群可耐受他汀，但他汀类药物使用后的潜在害处也引起了广泛的关注。

临床试验中他汀类药物有关的非心血管危害包括肌病和糖尿病，而非心血管获益则可减少造影剂肾病和胰腺炎发生率。

未来临床试验及注册研究需要细致评估他汀类药物的相关作用，这将有助于区分哪部分患者最有可能或最不可能出现哪种作用。

在现有的证据下，来自约翰霍普金斯Ciccarone心脏病预防中心的Chintan S Desai等详细评估了他汀类药物潜在的非心血管危害和益处。

相关文章在线发表于7月17日的BMJ杂志。

肌病肌病会以不同形式发生，其特定定义在各个研究中也不尽相同。

他汀类药物最严重的肌病表现为横纹肌溶解，通常定义为肌酸激酶超过正常上限40倍以上或过高的肌酸激酶引发肾衰竭。

肌炎（肌病）定义为与肌酸激酶超过正常上限10倍相关的肌肉疼痛。

肌痛则指出现肌肉疼痛不伴肌酸激酶升高。

胆固醇治疗试验（CTT）协作组对26项随机对照试验共17万例患者进行了一项Meta分析，研究者分析了人体试验中横纹肌溶解的个例。

其中5项试验比较高强度他汀（估计降LDL-C≥50%）与低强度他汀（估计降LDL-C为30-45%）的试验发现额外风险为4人/10000人（14例VS 6例）。

有21项试验为安慰剂与他汀比较，横纹肌溶解的额外风险为1人/10000人（14例VS 9例）。

在两项比较辛伐他汀80mg与20mg的试验中，高剂量组横纹肌溶解的发生均大于低剂量组。

估计肌炎和横纹肌溶解的总发病率为0.5/1000人年和0.1/1000人年。

一项系统综述评估了35个他汀试验（74102例患者）中肌病风险与他汀使用的关系。

有16项试验（68110例患者）报告了横纹肌溶解，未发现他汀类药物较安慰剂的风险明显升高（相对风险=1.06）。

此外，有近乎60%的横纹肌溶解发生在同时服用与他汀相互作用药物（如贝特类药物）的患者身上。

根据研究设定的阈值，16项试验（41457例）出现肌酸激酶升高，部分患者出现肌肉疼痛，但肌酸激酶的升高与他汀治疗没有关系。

21项试验（48138例）出现肌痛不伴肌酸激酶升高。

他汀类药物较安慰剂出现肌痛的相对风险为0.99（0.96-1.03）。

当对个别药物进行评估时，与安慰剂相比，只有阿托伐他汀肌痛的发生率较高（5.1% v 1.6%）。

对西立伐他汀的单独分析显示，西立伐他汀发生横纹肌溶解的风险是安慰剂的12倍。

由于横纹肌溶解的风险，该药已于2001年撤市。

近期的第3个Meta分析同样评估了肌病，在14项一级预防研究中（46262例患者），9项报告了肌痛，但未出现肌酸激酶升高。

他汀类药物与安慰剂的风险无明显区别（7.9% v 7.6%），两组间肌炎（0.3% VS 0.2%）和横纹肌溶解未见明显增加。

对随机对照试验的Meta分析显示，他汀类药物可轻度增加肌炎和横纹肌溶解的风险，但与肌痛无关。

而相关风险大部分局限于高剂量的他汀，特别是辛伐他汀80mg（现已不推荐使用），美国食品药品监督管理局也建议有限使用。

他汀相关的肌病同样容易发生在同时服用增加他汀有效血药浓度药物的患者身上。

关注和争议尽管这些可靠的数据来源于随机试验，但他汀类药物相关的肌病仍引起了人们的广泛关注。

大部分关注来源于非对照观察性研究中他汀相关肌痛的发生率高于随机试验。

在全美健康和营养测试调查中，研究者对3580例成人进行了横断面观察性研究，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分别为22%与16.7%。

在法国一项对7924例连续性患者的研究（PRIMO研究）中，10.5%的患者出现骨骼肌疼痛。

随机试验中也同样出现了类似较高发生率的肌痛症状，但他汀类药物与安慰剂未见明显区别，在心脏保护研究（HPS）为期中位5年的随访中，33%分配至辛伐他汀或安慰剂的患者出现某种程度的肌肉疼痛，但两组间没有差别。

对他汀试验常见的批评为他汀不耐受患者及排除了慢性肾脏病的患者。

尽管部分对阿托伐他汀的研究有临床试验前的导入期，如HPS研究和TNT研究，但仍有许多试验尚未进行，包括斯堪的纳维亚辛伐他汀调查研究、空军/德州冠脉粥样硬化预防研究及北苏格兰冠脉预防组。

总之，最大的几个他汀试验均未进行临床试验前的导入试验，但中-大型试验却有。

对他汀试验外部真实性的另一个常见批评为肾脏病患者不良事件较高的发生率且被排除在外。

在AURORA试验中，长期血液透析患者随机分配至瑞舒伐他汀组或安慰剂组，尽管该试验尚未达到有效性的主要终点，但瑞舒伐他汀并未增加不良事件的风险，这也包括骨骼肌的副作用（22% VS 24%，P=0.28）和横纹肌溶解（他汀组3例，安慰剂组2例，P=-0.66）。

近期，他汀对肌肉力量和功能的影响也逐渐引起了人们的关注。

在他汀类药物对骨骼肌功能和表现（STOMP）研究中，420例患者随机接受80mg阿托伐他汀或安慰剂，并进行为期6个月的随访。

尽管服用阿托伐他汀患者的肌酸激酶并未超过正常上限的10倍，但这部分患者的肌酸激酶平均增加了20.8U/L。

阿托伐他汀组较安慰剂组肌痛的发生几乎增加了一倍（19 v 10，P=0.05），这在统计学上达到临界的意义。

让人安慰的是，阿托伐他汀对人体的肌肉的和运动功能尚无有害作用。

肌病的遗传易感性许多研究着眼于他汀相关肌病遗传易感性增加的患者的鉴别。

一项全基因组相关研究评估了85例确诊的辛伐他汀诱导肌病患者及90例对照患者，研究发现，SLCO1B1基因的单核苷酸多态性与他汀相关肌病密切相关，SLCO1B1基因编码调节肝脏摄取他汀的有机阴离子转运蛋白。

次要等位基因的的每次复制将使肌病的风险增加4倍。

对HPS研究中16664名基因型患者进行复制时，次要等位基因的每次复制导致辛伐他汀诱导肌病出现的相对风险为2.6（1.3-2.5）。

随后许多研究证实了SLCO1B1基因多态性在他汀诱导肌病中的作用。

有趣的是，一项对服用阿托伐他汀患者的研究并未发现肌病的发生与SLCO1B1基因单核苷酸多态性有关。

因此，基因多态性与他汀诱导肌病的关系与他汀类药物的种类有关，基因型指导用药是否有助于减少他汀相关肌病的发生仍需进一步研究。

他汀不耐受停用后再次服用近期一项观察性研究显示，大部分服用他汀类药物的患者出现相关症状后可再次安全服用此类药物。

对克利夫兰医院1605例连续性他汀不耐受患者的研究显示，1163（73%）例患者至少可以间歇耐受他汀达中位时间31个月。

在耐受他汀类药物的患者中，1014（67%）例患者可耐受每日剂量，余下患者则可耐受间歇服药。

可耐受间歇服药患者的LDL-C降幅明显高于不耐受患者（(21.3% VS 8.3%，二者P<0.001）。

Kaplan-Meier估计显示可耐受任何剂量他汀类药物患者的全因死亡率达到临界有意义的下降（P=0.08）。

该研究中，瑞舒伐他汀是最容易耐受的他汀类药物。

相似的是，在对6579例因副作用停用他汀患者的观察性队列研究中，92%的患者可耐受再次开始服用。

在该研究队列中，27%的患者记录到有肌肉相关的不良反应，然而几乎所有的这部分患者均可耐受再次服用。

再次服用后通常未出现相关症状的事实表明，这些症状与他汀类药物无关。

对糖尿病的影响观察性研究显示他汀治疗可持续增加发生糖尿病的风险。

尽管相关机制仍未明确，但抑制3-羟基-3甲基戊二酸-辅酶A还原酶可导致胰岛素敏感葡萄糖转运蛋白4的表达下降，这一机制在糖代谢受损方面可能发挥着重要作用。

实验性研究则发现他汀类药物同样可降低胰腺β细胞的功能并促进其凋亡，从而减少了胰岛素分泌。

在JUPITER研究中，患者随机接受每日瑞舒伐他汀20mg或安慰剂。

拟定试验方案中，医师报告的糖尿病发病为预先设定的次级终点，该试验将所有的糖尿病患者排除在外。

经过中位1.9年的随访后，瑞舒伐他汀组患者的糖尿病发病明显高于安慰剂组（(3.0% v 2.4%，P=0.01）。

在诊断糖尿病的患者中，服用瑞舒伐他汀患者的诊断的时间只比安慰剂患者早5周。

随后的一项对13个他汀试验（比较安慰剂与他汀类药物）共91140例无糖尿病患者的Meta 分析显示，经过中位4年（加权平均试验）的随访，服用他汀类药物患者出现糖尿病高于服用安慰剂的患者（4.9% v 4.5%，OR 1.09, 1.02 -1.17）。

最近的一项Meta分析发现，他汀与糖尿病的关系受他汀类药物剂量和效能的影响。

该研究观察了5个他汀试验（强效他汀与中效他汀比较）中32752例基线期无糖尿病的患者。

不同研究中对糖尿病的定义也各不相同。

只有TNT研究及IDEAL试验按研究草案测定空腹血糖。

与中等剂量他汀比较，高剂量他汀可使糖尿病的发生几率增加12%。

他汀类药物增加糖尿病风险似乎主要局限于糖尿病高危人群中。

在JUPITER试验中，随访期内出现了486起糖尿病事件，其中有77%的事件发生在随机化之前就有空腹血糖受损的患者中。

此外，所有的糖尿病事件均发生在至少有一项糖尿病危险因素的患者中，如空腹血糖受损、BMI＞30、代谢综合征或糖化血红蛋白＞6%（42 mmol/mol）。

在出现以上4种主要危险因素中至少一项的参与患者中，每发生54起糖尿病事件的同时，134起血管事件和死亡得到避免。

在缺少糖尿病主要危险因素的患者中，86起血管事件或死亡得到避免且无糖尿病发生。

两组给予瑞舒伐他汀患者的大血管事件主要结局相对风险均出现明显下降，拥有至少一项糖尿病危险因素患者的风险降低了39%，无糖尿病危险因素的患者则为52%。

至今为止的他汀试验仍受限于不统一的诊断方法和糖尿病系统评估的缺乏，所以仍需要额外的试验数据，以明确他汀类药物和糖尿病风险的关系。

然而，现有的数据显示他汀治疗可轻度增加糖尿病的风险，特别是对应用高强度他汀治疗方案并且伴2-3项代谢综合征组成的患者。

最新的美国指南认为他汀类药物可增加糖尿病的风险，并推荐接受他汀治疗的患者须根据现有的糖尿病筛查指南进行新发糖尿病的评估，指南未对高强度他汀治疗作出特殊推荐。