HBeAg阴性HBV携带的认识进展和中医药治疗

HBeAg阴性HBV携带的认识进展和中医药治疗*赵正孝（柳州市中医院，广西柳州545000）[摘要]对HBeAg阴性HBV携带者的HBV变异及其危险性方面的认识进展及其中医药治疗进行了文献综述。

[关键词]HBeAg；HBV携带者；中医药治疗；综述[中图分类号]R256.4[文献标识码]A[文章编号]1672-951X（2010）09-0113-03HBeAg-negative HBV bring progress and understanding of Chinese medicineZhao Zhengxiao(Chinese Medicine Hospital of Liuzhou City,Liuzhou545000)!!!![Abstract]HBV mutation and risk awareness in terms of progress of HBeAg-negative HBV carriers and Chinese medicine treatment of a literature review.[Key words]HBeAg;HBV carriers;in Chinese medicine;Summary慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，引起慢性乙型肝炎的罪魁祸首就是乙型肝炎病毒（HBV），HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌（HCC）。

我国属HBV感染高流行区，一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。

HBV侵入人体肝细胞内后，其基因组部分双链环状HBV-DNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA 为模板复制，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)，它的半寿期长，很难从体内彻底清除[1]。

cccDNA在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，作为模板转录成几种不同长短的mRNA，其中前基因组RNA含有HBV-DNA序列上全部遗传信息，进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶和HBV-DNA聚合酶作用下，合成负链和正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。

胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。

感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。

1HBV变异和HBeAg阴性HBV容易发生变异。

HBV含４个部分重叠的开放读码框，即前S/S区、前C/C区、P区和X区。

其中前C/C区编码HBeAg 及HBcAg。

前C区和基本核心启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。

前C区最常见的变异为G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。

BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低HBeAg合成[2]。

HBV发生变异与HBV基因型密切相关，其中基因型B、D、E、G及部分C最易发生前C区的突变。

B基因型易发生前C区位G1896A点突变，而C基因型易发生BCP联合点突变[3]。

根据全球HBeAg阴性慢性乙型肝炎流行病学调查分析，在地中海，如意大利、希腊等，超过90%患者为HBeAg阴性患者；在亚洲地区，韩国、马来西亚等为15%-20%；我国的HBV 基因型以C型和B型为主，例如广西HBV基因型B型占21.7%，C型占72.7%[4]，因此我国是出现HBeAg阴性变异的高发区。

由于HBeAg是免疫耐受因子，又是细胞毒性T细胞抗原，HBeAg缺失会导致免疫耐受被破坏，从而诱导炎症活动，肝细胞膜HBeAg缺失又导致变异株逃避宿主免疫清除，使感染得以持续存在[5]。

国内有资料报道对1686例住院的CHB患者作回顾性分析，628例是HBeAg阴性，约占37.3%。

HBeAg阴性组血清中ALT和HBV DNA水平常较低，但其肝脏炎症性坏死等级和纤维化程度都比HBeAg阳性组要高[6]。

有报道称，88%-100%的慢性乙肝、肝硬化、肝细胞癌患者中存在BCP突变[7，8]。

由于BCP突变与疾病的进展密切相关，重视这些患者并进行积极治疗，在减少和延缓肝硬化、肝癌的发生上具有重要意义[9]。

2HBV变异的危险性和治疗现状临床观察结果表明，相当多乙肝病毒携带者发生了慢性肝炎、肝硬化、肝癌等，其中许多携带者肝炎反复发作。

对于HBeAg阴性者，如HBV-DNA持续转阴和ALT持续正常，则生存率较高[10]，而如HBV-DNA阳性，则此种HBeAg阴性变异株反而增加了感染者罹患慢性重型肝炎、肝硬化和肝癌的危险肝穿刺组织病理学及免疫组化研究证实，大多数乙肝病毒携带者均出现不同程度的肝脏炎症样改变及微循环障碍。

HBeAg阴性的HBV感染者常有反复肝炎发作。

有研究对HBeAg*基金项目：广西区卫生厅科研课题项目（Z2008428）；柳州市科学研究与技术开发项目资助（2008031407）113阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年(1-18.4年)随访，发现其中发展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%[11，12]。

吴赤红、斯崇文通过对90例乙肝携带者的肝脏病理研究表明，大多数携带者有轻度的肝脏炎症，伴或不伴肝纤维化，而肝纤维化程度高者（S2期）以HBeAg阴性者为多[13]。

HBV变异是HBV逃避宿主免疫和药物的双重压力，经过自然选择的作用，适应生存的一种结果[14]。

Omata等对前C区变异株的研究得出结论认为，病毒变异株的出现和重症乙肝及慢性乙肝严重恶化的发病学有关[15]。

感染前C区HBV变异株的患者，HBeAg阴性/抗-HBe抗体阳性，肝脏病变可能更严重，对抗病毒治疗效果可能更差[16]。

因此，感染C基因型HBV毒株的慢性乙型肝炎患者，尤其是BCP发生双变异的，更需要积极抗病毒治疗，以阻止病情的发展[17]。

研究发现，BCP区发生A1762T/G1764A联合点突变时，一方面由于HBV复制能力加强，毒力增加；另一方面，HBeAg 表达明显减少，因HBeAg和HBcAg具有共同的表达，使作为免疫耐受因子的HBeAg滴度下降，作为主要靶抗原的HBcAg 表达增加，从而激发或加重机体更为强烈的免疫反应[18]，所以临床上可见到在BCP的这种双突变和肝损害（持续ALT升高）之间有很强的相关性；另外，此双突变可导致X区发生130位赖氨酸转变为蛋氨酸，同时131位撷氨酸转变为异亮氨酸，突变后的X蛋白可能具有肿瘤源性，导致肝细胞癌发生率增高[19]。

这些都是BCP双突变导致慢性肝病进展可能的重要机制[20]。

过去，谷丙转氨酶（ALT）正常的HBeAg阴性慢性HBV感染往往被人们误认为发生了HBeAg血清学转换，而不加以重视。

但近年来已经认识到HBeAg阴性HBV感染的危害，2007年美国肝病研究协会（AASLD）《慢性乙型肝炎临床实践指南》提出：对于ALT正常的HBeAg阴性HBV感染者，如HBV-DNA≤2000IU/mL（1IU/mL≈5.6copies/mL），强调观察随访，当HBV-DNA或ALT升高时给予抗病毒治疗；如患者存在代偿期肝硬化则更支持抗病毒治疗。

这与ALT正常的HBeAg阳性HBV感染者的处理完全不同，后者无论HBV-DNA多高都不主张抗病毒治疗，说明HBeAg阴性HBV感染的危害性更大。

HBeAg阴性HBV感染者的危险度与HBV-DNA载量密切相关。

HBV-DNA越低，危险度越小。

对于HBV-DNA≤2000 IU/mL者如ALT（和AST）正常仅强调观察随访，这并不意味着这时不需要治疗，而是综合评价当今抗病毒药物疗程、费用、疗效和副作用等之后的无奈选择：在肝功能正常的情况下，目前抗乙肝病毒药物IFN或核苷(酸)类似物的疗效差，而且存在大小不一的副作用和风险，因而对本病的治疗，目前非常棘手，陷入进退两难的困境。

3HBeAg阴性的HBV感染的中医认识近年来，绝大部分肝病界专家及医生形成了一个共识：对于HBV感染，“预防为主”的思想不仅要贯彻在感染之前，也要贯彻到感染之后，对不同阶段的慢性HBV感染者需有相应的防治措施。

因此把病毒携带者视为不稳定的高危人群是恰当的，及时的防范和治疗是必要的，只是苦于目前尚缺乏安全、有效且易于被医患接受的方法和手段。

从理论上分析，慢性HBV感染者的治疗目标应是：（1）降低HBV-DNA载量，最好能达到HBsAg的阴转；（2）降低肝炎、肝硬化、原发性肝癌的发病率；（3）减轻肝脏炎症和纤维化。

其中关键在于降低病毒载量。

ALT正常的HBV感染，尽管病理检查可能存在肝脏炎症甚至肝纤维化等改变，但习惯上仍称为慢性HBV携带。

治疗慢性HBV携带是中医“治未病”思想的体现。

尹常健等[21]认为，根据HBV具有致病性、传染性、嗜肝性及潜伏性等特征，乙肝病毒与吴又可《瘟疫论》中所论之“杂气”、“疫毒”相似。

李振伟[22]则认为，乙肝病毒在发病学上与《素问·生气通天论》中“冬伤于寒，春必病温”的伏气学说义同。

要清除体内伏邪，就必须以补益精气为前提，使正气充盛，邪不能留而自消，也即提高机体的免疫力，激发机体的特异性及非特异性免疫作用，以达到控制病毒在体内感染和复制的作用。

高锐[23]认为，机体免疫功能低下为正气不足，而源于肾的元气和卫气不足是机体免疫功能低下的基本原因，当湿热疫毒(HBV)侵入机体后，由于正气不足，无力抗邪而致湿热之邪深伏血分，湿热久伏，而生痰浊，因痰郁而病程日久，病势缠绵。

因正气不足，正邪不争，病证轻浅。

根据其发病机理，确定扶正祛邪为治疗原则。

具体治法为补肾健脾益气，升阳化痰解毒。

张笑平[24]提出，乙肝病毒携带整个病理过程潜藏着从湿化热并耗伤气血的趋势，其病机乃脾虚毒犯、湿邪伤肝。

孙茂彤等[25]认为，慢性。

乙肝病毒携带的发生主要在于正不胜邪，乃肝脾肾气血不足、气滞血瘀、阴阳失衡、经络瘀阻所致。

总之，当机体正气亏虚、正不胜邪的情况下，肝、脾、肾功能失调，湿热疫毒之邪侵袭，气血阻滞是慢性乙肝病毒携带的主要病机，脾肾虚弱是湿毒为患的先决条件，两者互为因果，影响着本病的发展、变化和转归[26]。

中医学认为，“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。

所以慢性HBV携带的治疗关键问题在于提高个人的免疫功能和抗病毒能力，一方面使自身有能力消除HBV，另一方面保持目前HBV携带状态不再发病。

对于各型乙肝携带，诸多医家均强调了以扶正祛邪为治疗该病的基本原则，扶正包括益气健脾、疏肝理气、滋补肝肾、温肾通阳等法，祛邪多为清热、凉血、解毒、利湿、活血等法[27-31]。

目前认为，乙型肝炎病毒携带者出现肝功能损害，通常是免疫机制得到激活，启动了免疫清除，且肝功能损害较重，则反映免疫清除能力较强，此时用药治疗，反而可能达到较好的疗效。