usp36467残留有机溶剂分类表格 (1)
usp36-467溶剂残留 中英文版
<467>溶剂残留简介：INTRODUCTIONThis general chapter applies to existing drug substances, excipients, and products. All substances and products are subject to relevant control of solvents likely to be present in a substance or product.本章节适用于现有的原料药，辅料和制剂。
应对原料药或制剂产品中可能存在溶剂的所有原料及制剂产品进行控制。
Where the limits to be applied comply with those given below, tests for residual solvents are not generally mentioned in specific monographs, because the solvents employed may vary from one manufacturer to another.当限值与下面提供的数值相符合，残留溶剂的测试方法一般不会在专论中特别，因为不同制造商所使用的溶剂不同。
The objective of this general chapter is to provide acceptable amounts of residual solvents in pharmaceuticals for the safety of the patient. The chapter recommends the use of less toxic solvents and describes levels considered to be toxicologically acceptable for some residual solvents.本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。
USP-467 溶剂残留
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
药品的溶剂残留标准2002
乙酸异丁酯
50.0
0.5
2-乙氧基乙醇
1.6
0.016
乙酸异酯
50.0
0.5
乙二醇
6.2
0.062
乙酸甲酯
50.0
0.5
甲酰胺
2.2
0.022
3-甲基-1-丁醇
50.0
0.5
正己烷
2.9
0.029
丁酮
50.0
0.5
甲醇
30.0
0.3
甲基异丁基酮
50.0
0.5
2-甲氧基乙醇
0.5
0.005
异丁醇
50.0
0.5
甲基丁基酮
0.5
0.005
正戊烷
50.0
0.5
甲基环己烷
11.8
0.118
正戊醇
50.0
0.5
N-甲基吡咯烷酮
5.3
0.053
正丙醇
50.0
0.5
硝基甲烷
0.5
0.005
异丙醇
50.0
0.5
吡啶
2.0
0.02
乙酸丙酯
50.0
0.5
四氢噻吩
1.6
0.016
第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）
50.0
0.5
1,2-二氯乙烯
18.7
0.187
乙酸乙酯
50.0
0.5
二氯甲烷
6.0
0.06
乙醚
50.0
0.5
1,2-二甲氧基乙烷
1.0
0.01
甲酸乙酯
50.0
0.5
N,N-二甲氧基乙酰胺
10.9
USP-467 溶剂残留
[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度根据药典要求，药品中残留溶剂定义：在药物或赋形剂制造或使用过程中，或药物制剂生产过程中残存的有机挥发性物质。
目前制药技术不能完全去除残留溶剂。
药物或赋形剂合成中选择适当的溶剂可提高得率，或获得某些特性如晶型、纯度和溶解性。
因此，合成中所用溶剂有时可能是危险因素。
本章节不包括涉及用于组分的溶剂或溶剂化物。
尽管如此，以上产品仍应标明所含溶剂含量并证明对人体安全。
由于残留溶剂不用于治疗用途，因此应尽可能除去，以符合药物、赋形剂和产品规格要求、GMP或其他质量标准。
药物制剂中所含溶剂不得高于安全性评价规定限度。
众所周知，药物、赋形剂、药物制剂不应含能引起不可逆毒副作用（Ⅰ级，见表1）的残留溶剂，除非证明有很好的风险-效益比。
应对引起次级严重毒副作用的残留溶剂（Ⅱ级，见表2）规定限度，以防止病人发生潜在的不良反应。
理想状态下，应尽可能使用低毒性溶剂（Ⅲ级，见表3）。
本章节所有溶剂列表见附录1。
下述表格及限度并不代表全部。
当医药工业发展需使用其他溶剂情况下，应将新溶剂添加到列表中。
当药物、赋形剂、药物制剂生产和纯化过程中残留已知有机溶剂时，应依法检查溶剂限度。
本限度检查仅检查用于制造和纯化加工所用的溶剂。
虽然制造商可能选择测试药物，我们可采用累积法从制造工艺水平计算产品中残留溶剂。
如残留溶剂计算结果等于或低于本章节规定限度，可不进行残留溶剂检查。
如残留溶剂计算结果高于本章节规定限度，仍需检查残留溶剂限度以确定是否精加工降低了有关溶剂水平至可接受量。
如残留溶剂为制造所用溶剂，必须检查药物制剂残留溶剂限度。
附录2为有关残留溶剂的相关背景资料。
根据安全评估残留溶剂分类国际化学安全机构用术语“可忍受日摄食量”（TDI）描述有毒化学物质残留限度。
世界卫生组织和其他国家和国际卫生机构用术语“可接受日摄食量”（ADI）来描述残留限度。
术语“允许日接触量”（PDE）定义为根据药效学残留溶剂可接受摄入量，避免与ADIs混淆。
药物中常见残留溶剂及其限度
50.0
0.5
1,4-二氧六环
3.8
0.038
乙酸异丁酯
50.0
0.5
2-乙氧基乙醇
1.6
0.016
乙酸异丙酯
50.0
0.5
乙二醇
6.2
0.062
乙酸甲酯
50.0
0.5
甲酰胺
2.2
0.022
3-甲基-1-丁醇
50.0
0.5
正己烷
2.9
0.029
丁酮
50.0
0.5
甲醇
30.0
0.3
甲基异丁基酮
50.0
0.5
2-甲氧基乙醇
0.5
0.005
异丁醇
50.0
0.5
甲基丁基酮
0.5
0.005
正戊烷
50.0
0.5
甲基环己烷
11.8
0.118
正戊醇
50.0
0.5
N-甲基吡咯烷酮
5.3
0.053
正丙醇
50.0
0.5
硝基甲烷
0.5
0.005
异丙醇
50.0
0.5
吡啶
2.0
0.02
乙酸丙酯
50.0
0.5
四氢噻吩
1.6
四、附录
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值
(mg/天）
限度
（％）
溶剂名称
PDE值（mg/天）
限度（％）
第一类溶剂
（应避免使用）
第三类溶剂(GMP或
其他质量要求限制使用)
苯
0.02
0.0002
乙酸
常见残留溶剂及限度
溶剂名称限度/%限度/ppm溶剂名称限度/%限度/ppm第一类溶剂（应该避免使用）第二类溶剂（应该限制使用）苯0.0002 2 二氧六环0.038 380 四氯化碳0.0004 4 2-乙氧基乙醇0.016 160 1,2-二氯乙烷0.0005 5 乙二醇0.062 620 1,1-二氯乙烷0.0008 8 甲酰胺0.022 220 1,1,1-三氯乙烷0.15 1500正己烷0.029 290甲醇0.3 3000 第二类溶剂（应该限制使用）2-甲氧基乙醇0.005 50 乙腈0.041 410甲基丁基酮0.005 50 氯苯0.036 360甲基环己烷0.118 1180 三氯甲烷0.006 60 N-甲基吡咯烷酮0.053 530 环己烷0.388 3880硝基甲烷0.005 50 1,2-二氯乙烯0.187 1870吡啶0.02 200 二氯甲烷0.06 600四氢噻吩0.016 160 1,2-而甲氧基乙烷0.01 100四氢化萘0.01 100 N,N-二甲基乙酰胺0.109 1090四氢呋喃0.072 720 N,N-二甲基甲酰胺0.088 880 甲苯0.089 890 1,1,2-三氯乙烯0.0008 8 二甲苯* 0.217 2170 * 通常含有60%间二甲苯、14%对二甲苯、9%邻二甲苯和17%乙苯溶剂名称 限度/%限度 /ppm溶剂名称 限度/%限度 /ppm第三类溶剂 （药品GMP 或其他质量要求限制使用）第三类溶剂（药品GMP 或其他质量要求限制使用）醋酸 0.5 5000 丁酮 0.5 5000 丙酮 0.5 5000 甲基异丁基酮 0.5 5000 甲氧基苯 0.5 5000 异丁醇 0.5 5000 正丁醇 0.5 5000 正戊醇 0.5 5000 仲丁醇 0.5 5000 正丙醇 0.5 5000 乙酸丁酯 0.5 5000 异丙醇 0.5 5000 叔丁基甲基醚 0.5 5000 乙酸丙酯0.5 5000 异丙基苯 0.5 5000 二甲基亚砜 0.5 5000第四类溶剂（尚无足够毒理学资料）# 乙醇 0.5 5000 1,1-二乙氧基丙烷 乙酸乙酯 0.5 5000 1,1-二甲氧基甲烷 乙醚 0.5 5000 2,2-二甲氧基丙烷 甲酸乙酯 0.5 5000 异辛烷 甲酸 0.5 5000 异丙醚 正庚烷 0.5 5000 甲基异丙基酮 乙酸异丁酯 0.5 5000 甲基四氢呋喃 乙酸异丙酯 0.5 5000 石油醚 乙酸甲酯 0.5 5000 三氯醋酸 3-甲基-1-丁醇0.5 5000 三氟醋酸#药品生产企业在使用时应提供该类溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
467_残留溶剂_usp
INTRODUCTION 介绍
This general chapter applies to existing drug substances, excipients, and products. All substances and products are subject to relevant control of solvents likely to be present in a substance or product. 本通则适用于现有原料药、辅助剂、成药。所有原料药和成药均需对可能存在其中的溶剂 进行控制。
<467> RESIDUAL SOLVENTS 残留溶剂
(Chapter under this new title—to become official July 1, 2008) （这个新名称下的通则----2008 年 7 月 1 日起生效）
USP30残留溶剂
USP30：残留溶剂 <467>一类和二类溶剂（水溶性的物品）程序A：一类残留溶剂标准贮备液：取1.0ml的USP一类残留溶剂混合物RS到100ml的容量瓶中，加入9ml的二甲基亚砜，用水稀释到刻度，混匀。
取1.0ml该溶液到100ml的容量瓶中，用水稀释到刻度，混匀。
取1.0ml该溶液到10ml的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀。
一类残留溶剂标准液：移取1.0ml的一类残留溶剂标准贮备液到合适顶空安瓿瓶中，加5.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
二类残留溶剂标准贮备液：取1.0ml的USP二类残留溶剂混合物A(RS)到100ml的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀，制得二类残留溶剂标准储备液A。
取1.0ml的USP二类残留溶剂混合物B(RS)到100ml 的容量瓶中，加水稀释到刻度，混匀，制得二类残留溶剂标准储备液B。
二类残留溶剂A标准液：移取1.0ml的二类残留溶剂标准贮备液A到合适顶空安瓿瓶中，加5.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
二类残留溶剂B标准液：移取5.0ml的二类残留溶剂标准贮备液B到合适顶空安瓿瓶中，加1.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
测试贮备液：取约250mg的测试品，准确称量，加入25ml的容量瓶中，加水溶解并稀释到刻度，混匀。
测试液：取测试贮备液5.0ml到合适顶空安瓿瓶中，加1.0ml的水，加塞，加盖，混匀。
一类系统适用性溶液：取1.0ml的一类残留溶剂标准贮备液到合适顶空安瓿瓶中，加入5.0ml的测试贮备液，加塞加盖，混匀。
色谱系统<见色谱621>：气相色谱，配制：FID检测器，0.32mm×30mm的炭化硅胶柱，涂布1.8µm厚的G43或0.53mm×30m的广口柱，涂布3µm厚的G43。
载气为氮气或氢气，线速约为35cm/秒，分流比为1：5。
柱温：40℃保持20分钟，然后以10℃/分钟的速度升温至240℃，保持20分钟；进样口和检测器的温度分别为140℃和250℃。
USP30-NF25溶剂残留《467》(中文)20070703
残留溶剂的鉴别、控制、定量【注意-在下列各方法中指定的无有机物水在色谱上应没有明显的杂质干扰峰】1类和2类残留溶剂水溶性样品步骤A一类标准贮备溶液：转移1.0mLUSP一类残留溶剂混合溶液标准品于100mL容量瓶中，加9mL二甲基亚砜，以水稀释至刻度，混匀。
转移1.0mL此溶液于100mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
转移1.0mL该溶液于10mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
一类标准溶液：转移1.0mL一类标准贮备溶液于适合的顶空进样样品瓶中，加入5.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
二类标准贮备溶液转移l.OmLUSP二类残留溶剂混合溶液A标准品于100mL容量瓶中，以水稀释至刻度，混匀。
此为二类标准贮备溶液4。
转移l.OmLUSP二类残留溶剂混合溶液B标准品于100mL容量瓶，以水稀释到刻度，混匀。
此为二类标准贮备溶液B。
二类混合溶液4标准溶液转移1.0mL二类标准贮备溶液4于适当的顶空进样样品瓶中，加入5.OmL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
二类混合溶液B标准溶液转移5.0mL二类标准贮备溶液B于适当的顶空进样样品瓶中，加入1.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
供试贮备溶液：精确称取250mg供试样品，转引至25mL容量瓶中，溶于水并以水稀释至刻度，混匀。
供试溶液：转移5.0mL供试贮备溶液于适当的顶空进样样品瓶中，加入1.0mL水，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
一类系统适应性溶液转移1.0mL一类标准贮备溶液于适当的顶空进样样品瓶中，加入5.0mL供试贮备溶液，压上瓶塞和瓶盖，混匀。
色谱系统（见色谱＜621＞）:该气相色谱仪装备一个火焰离子化（FID）检测器，一个0.32mm X30m毛细管柱（fused-silicacolumn）内部涂以1.8-pm厚的phaseG43涂层或者一个0.53mm X30m大孔径毛细管柱以3.0-pm厚的phaseG43为涂层。
载气为氮气或氦气，线速度为每秒35cm，分流比为1：5。
药物中常见残留溶剂及限度
PDE值 (mg/天)
50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
50.0
50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0 50.0
限度 (%)
0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
甲醇
30.0
0.3 甲基异丁基酮
2-甲氧基乙醇
0.5 0.005 异丁醇
甲基丁基酮
0.5 0.005 正戊烷
甲基环己烷
11.8 0.118 正戊醇
N-甲基吡咯烷酮
5.3 0.053 正丙醇
硝基甲烷
0.5 0.005 异丙醇
吡啶
2.0
0.02 醋酸丙酯
四氢噻吩
1.6
0.016
尚无足够毒性资料的 溶剂
四氢化萘
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值 (mg/天)
限度 (%)
溶剂名称
第一类溶剂
第三类溶剂（GMP或
（应避免使用）
其他质量要求限制使用）
苯
0.02 0.0002 醋酸
四氯化碳
0.04 0.0004 丙酮
1,2-二氯乙烷
0.05 0.0005 甲氧基苯
1,1-二氯乙烯
0.08 0.0008 正丁醇
1.0
0.01 1, 1-二乙氧基丙烷
甲氧基甲烷
甲苯
8.9 0.089 2, 2-二甲氧基丙烷
1,1,2-三氯乙烯
0.8 0.008 异辛烷
二甲苯
21.7 0.217 异丙醚
甲基异丙基酮
药物中常见残留溶剂及其限度
①通常含有60％间二甲苯，14％对二甲苯，9％邻二甲苯和17％乙苯
五、着者
《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》课题研究组
甲醇
甲基异丁基酮
2-甲氧基乙醇
异丁醇
甲基丁基酮
正戊烷
甲基环己烷
正戊醇
N-甲基吡咯烷酮
正丙醇
硝基甲烷
异丙醇
吡啶
乙酸丙酯
四氢噻吩
尚无足够毒性资料的溶剂
四氢化萘
1,1-二乙氧基丙烷
四氢呋喃
1,1-二甲氧基甲烷
甲苯
2,2-二甲氧基丙烷
1,1,2-三氯乙烯
异辛烷
二甲苯①
异丙醚
甲基异丙基酮
甲基四氢呋喃
石油醚
三氯乙酸
（应该限制使用）
乙酸丁酯? ?? ?
乙腈
叔丁基甲基醚
氯苯
异丙基苯
氯仿
二甲亚砜
环己烷
乙醇
1,2-二氯乙烯
乙酸乙酯
二氯甲烷
乙醚
1,2-二甲氧基乙烷
甲酸乙酯
N,N-二甲氧基乙酰胺
甲酸
N,N-二甲氧基甲酰胺
正庚烷
1,4-二氧ห้องสมุดไป่ตู้环
乙酸异丁酯
2-乙氧基乙醇
乙酸异丙酯
乙二醇
乙酸甲酯
甲酰胺
3-甲基-1-丁醇
正己烷
丁酮
药物中常见残留溶剂及其限度
四、附录
药物中常见残留溶剂及其限度
溶剂名称
PDE值
(mg/天）
限度
（％）
溶剂名称
PDE值（mg/天）
限度（％）
第一类溶剂
（应避免使用）
第三类溶剂(GMP或
其他质量要求限制使用)
各国溶剂残留限量
usp[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度Ⅰ级残留溶剂：不得残留已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质Ⅱ级残留溶剂：应在限度内动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性Ⅲ级残留溶剂：低潜在毒性溶剂对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天）表1 Ⅰ级残留溶剂溶剂浓度限度（ppm）不良反应苯 2 致癌物四氯化碳 4 中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷 5 中毒1，1-二氯乙烷8 中毒1，1，1-三氯乙烷1500 环境危害Ⅱ级残留溶剂表2 Ⅱ级残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙腈 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿0.6 60环己烷38.8 38801，2-二氯乙烯18.7 18701，2-二甲氧乙烷 1.0 100N，N-二甲基乙酰胺10.9 1090N，N-二甲基甲酰胺8.8 8801，4-二氧六环 3.8 3802-乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220己烷 2.9 290甲醇30.0 30002-甲氧基乙醇0.5 50甲基丁基（甲）酮2-己酮0.5 50甲基环己烷11.8 1180二氯甲烷 6.0 600N-甲基吡咯烷酮 5.3 530硝酸甲烷0.5 50吡啶 2.0 200环丁砜 1.6 160四氢呋喃7.2 7201，2，3，4-四氢化萘 1.0 100甲苯8.9 890三氯乙烯0.8 80二甲苯* 21.7 2170 *通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯Ⅲ级残留溶剂表3 Ⅲ级残留溶剂（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）醋酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯正丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮叔丁基甲基醚甲基异丁基酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸表4 其它残留溶剂（缺乏足够的毒物学方面的资料）1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷异辛烷三氯醋酸异丙醚三氟醋酸除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（μg/g）氯仿601，4-二氧杂环己烷380二氯甲烷600三氯乙烷80附录1 本章节所述残留溶剂表溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOH Ⅲ级丙酮2-丙酮，丙醛-2-CH3COCH3 Ⅲ级酮乙腈CH3CN Ⅱ级苯甲醚甲氧基苯Ⅲ级苯安息油Ⅰ级CH3(CH2)3OH Ⅲ级1-丁醇正丁醇,丁基-1-醇CH3CH2CH(OH)CH3 Ⅲ级2-丁醇2-丁基醇,丁基-2-醇醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3 Ⅲ级(CH3)3COCH3 Ⅲ级叔丁基甲基醚2-甲氧基-2-甲基丙烷四氯化碳四氯甲烷CCl4 Ⅰ级氯苯Ⅱ级氯仿三氯甲烷CHCl3 Ⅱ级Ⅲ级枯烯异丙基苯,(1-甲基乙基)苯环己烷Ⅱ级1,2-二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2Cl Ⅰ级1,1-二氯乙烷1,1-二氯乙烯H2C=CCl2 Ⅰ级1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烯ClHC=CHCl Ⅱ级二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3 Ⅱ级1,2-二甲氧基乙烷DMA CH3CON(CH3)2 Ⅱ级N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰DMF HCON(CH3)2 Ⅱ级胺二甲亚砜DMSO (CH3)2SO Ⅲ级Ⅱ级1,4-二氧杂环己烷乙醇CH3CH2OH Ⅲ级2-乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH Ⅱ级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3 Ⅲ级乙二醇1,2-二羟基乙烷HOCH2CH2OH Ⅱ级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3 Ⅲ级甲酸乙酯HCOOCH2CH3 Ⅲ级甲酰胺HCONH2 Ⅱ级甲酸HCOOH Ⅲ级庚烷正庚烷CH3(CH2)5CH3 Ⅲ级己烷正己烷CH3(CH2)4CH3 Ⅱ级醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2 Ⅲ级醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2 Ⅲ级甲醇CH3OH Ⅱ级2-甲氧基乙醇甲基溶纤剂CH3OCH2CH2OH Ⅱ级醋酸甲酯CH3COOCH3 Ⅲ级3-甲基-1-丁醇异戊基醇(CH3)2CHCH2CH2OH Ⅲ级甲基丁基(甲)酮2-己酮CH3(CH2)3COCH3 Ⅱ级甲基环己烷Ⅱ级二氯甲烷CH2Cl2 Ⅱ级甲基乙基(甲)酮2-丁酮CH3CH2COCH3 Ⅲ级MIBK CH3COCH2CH(CH3)2 Ⅲ级甲基异丁基(甲)酮2-甲基-1-丙醇异丁基醇(CH3)2CHCH2OH Ⅲ级Ⅱ级N-甲基吡咯烷酮1-甲基-2-吡咯烷酮硝基甲烷CH3NO2 Ⅱ级戊烷正戊烷CH3(CH2)3CH3 Ⅲ级1-戊醇CH3CH2CH2OH Ⅲ级2-戊醇(CH3)2CHOH Ⅲ级醋酸丙酯CH3COOCH2CH2CH3 Ⅲ级吡啶Ⅱ级环丁砜四氢噻吩1,1-二Ⅱ级氧化物四氢呋喃环氧戊烷Ⅱ级Ⅱ级1,2,3,4-四氢化萘甲苯Ⅱ级1,1,1-三氯乙烷甲基氯仿CH3CCl3 Ⅰ级三氯乙烯1,1,2-三氯乙烯HClC=CCl2 Ⅱ级二甲苯* Ⅱ级*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯ep残留溶剂表一.第一类残留溶剂溶剂极限浓度（ppm）涉及苯 2 致癌物质四氯化碳 4 有毒、对环境有害的1，2-二氯乙烷 5 有毒1，1-二氯乙烷8 有毒1，1，1-三氯乙烷1500 环境表二第二类残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度极限（ppm）乙腈 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿0.6 60环己烷38.8 3380 1，2-二氯乙烷18.7 18701，2-二甲氧基乙烷 1.0 100N,N-二甲基乙酰胺10.9 1090N,N-二甲基甲酰胺8.8 8801，4-二氧杂环己烷 3.8 380 2-乙氧基乙醇 1.6 160 乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220己烷 2.9 290甲醇30.0 3000 2-甲氧基乙醇0.5 50甲基丁基酮0.5 50甲基环己烷11.8 1180二氯甲烷 6.0 600 N-甲基吡咯烷酮 5.3 530 硝基甲烷0.5 50 吡啶 2.0 200环丁砜 1.6 160四氢呋喃7.2 720四氢化奈 1.0 100 甲苯8.9 890 三氯乙烯0.8 80二甲苯* 21.7 2170*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯表三第三类残留溶剂（在药品、辅料、药物制剂中受到GMP或其它质量要求的限制）乙酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯1-丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲乙酮叔-丁基甲基醚甲异丁酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸表四其它残留溶剂（没有充分毒物学数据）1，1-二乙氧基丙烷甲异丁酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂已烷异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸附录1 标准中所列的溶剂清单溶剂别名结构分类乙酸醋酸CH3COOH 第三类丙酮2-丙酮CH3COCH3第三类乙腈CH3CN 第二类苯甲醚 茴香醚第三类苯 安息油第一类1-丁醇 丁-1-醇 CH 3（CH 2）3OH 第三类 2-丁醇 丁-2-醇 CH 3CH 2CH(OH)CH 3 第三类 乙酸丁酯 醋酸丁酯CH 3CO （CH 2）3CH 3 第三类 叔丁基甲醚 2-甲氧基-2-甲基 (CH 3)3COCH 3 第三类 四氯化碳 四氯甲烷 CCl 4第一类 氯苯第二类氯仿CHCl 3第二类 异丙基苯异丙苯（1-甲基乙基）苯第三类环己烷环己胺1，2-二氯乙烷 二氯化乙烯 CH 2ClCH 2Cl 第一类 1，1-二氯乙烷 偏二氯乙烯 H 2C=CCl 2 第一类 二氯乙烯 二氯乙炔 ClHC=CHCl 第二类 二氯甲烷亚甲基氯 CH 2Cl 21，2-乙二醇二甲醚 H 3COCH 2CH 2OCH 3 第二类 NN-二甲基乙酰胺 DMA CH 3CON(CH 3)2 第二类 NN-二甲基甲酰胺 DMF HCON(CH 3)2 第二类 二甲基亚砜 DMSOHCON(CH 3)2第三类 1,4-二氧六环（1，4）二恶烷第二类 乙醇CH 3CH 2OH 第三类 二乙氧基乙醇 溶纤剂 CH 3CH 2OCH 2CH 2OH 乙酸乙酯醋酸乙酯CH 3COOCH 2CH 3第三类乙二醇 1，2-乙二醇 HOCH 2CH 2OH 第二类 乙醚 二乙醚 CH 3CH 2OCH 2CH 3 第三类 甲酸乙酯 HCOOCH 2CH 3 第三类 甲酰胺 HCONH 2 第二类 甲酸 HCONH 2 第三类 庚烷 n -庚烷 CH 3（CH 2）4CH 3 第三类 正己烷 n -正己烷 CH 3（CH 2）4CH 3 第二类 乙酸异丁酯 醋酸异丁酯 CH 3COOCH 2CH(CH 3)2 第三类 乙酸异丙酯 醋酸异丙酯 CH 3COOCH(CH 3)2 第三类 甲醇 CH 3OH 二甲醚CH 3OCH 2CH 2OH 第二类 乙酸甲酯 醋酸甲酯 CH 3COOCH 3 第三类 异戊醇 3-甲基-1-丁醇 (CH 3)2CHCH 2CH 2OH 第三类 甲丁酮 2-己酮 CH 3（CH 2）3COCH 3第二类 甲基环己烷环己基甲烷第二类丁酮 2-丁酮 MEK CH 3CH 2COCH 3 第三类 丙酮醛MIBK CH 3COCH 2CH(CH 3)2 第三类 2-甲基-1-丙醇 异丁醇 (CH 3)2CHCH 2OH第三类 N-甲基吡咯烷酮第二类硝基甲烷 CH 3NO 2第二类 戊烷 n -戊烷 CH 3（CH 2）3CH 3 第三类 正戊醇 戊乙醇 CH 3（CH 2）3CH 2OH 第三类 丙醇 丙-1-醇 CH 3CH 2CH 2OH 第三类 2-丙醇 丙-2-醇 (CH 3)2CHOH 第三类 丙基乙酸 丙基醋酸 CH 3COOCH 2CH 2CH 3第三类 吡啶第二类环丁砜 四亚甲基亚砜第二类四氢呋喃氧杂环戊烷第二类四氢萘1，2，3，4-四氢萘第二类 甲苯第二类 1，1，1-三氯乙烷 CH 3CCl 3 第一类 1，1，2-三氯乙烯 HClC=CCl 2第二类 二甲苯*第二类 *通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯限度标准一览表：cp 限度标准一览表：。
美国药典通则467残留溶剂的检测
美國藥典通則<467>殘留溶劑的檢測<467> RESIDUAL SOLVENTSSpectrum 质检部斯百全化学（上海）有限公司800.720.5720 通則適用範圍•所有藥品原料，輔料，製劑中可能存在的溶劑通則目標•為病人的安全，規定藥品中可接受的殘留溶劑量殘留溶劑分類•一類（class 1）: 已知會產生不可接受毒性的一些溶劑（Solvents that are know to cause unacceptabletoxicities）•二類（class 2）：與並不嚴重毒性相關的一些溶劑（Solvents associated with less severe toxicity）•三類（class 3）：較少毒性的溶劑（Less toxic solvents ）•其他殘留溶劑：無足夠毒理學數據（Other residual solvents）未列在本通則的溶劑怎麼處理？•當工廠使用經法定監管機構批准使用的未在本通則中羅列的新溶劑時，工廠有責任告知USP 在該品種標準中這一溶劑的鑒定、限度、測試方法，USP將會在個論中加上這一項。
•ICH 認可的新溶劑，USP將直接加在該通則中。
測試範圍•使用過的溶劑•生產或純化過程中產生的溶劑測試方式•直接測最終產品•或者各成份累加：如果各成分累加的值大于本通则的限度，则需测最终产品。
Colchicine秋水仙堿•Colchicine•C22H25NO6 399.44•Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)-, (S)-.Colchicine[64-86-8].•»Colchicine is an alkaloid contained in various species of Colchicum and in other genera. It contains not less than 94.0 percent and not more than 101.0 percent of C22H25NO6, calculated on the anhydrous, solvent-free basis.•Caution—Colchicine is extremely poisonous.•Packaging and storage—Preserve in tight, light-resistant containers.•USP Reference standards 11—USP Colchicine RS.•Identification, Infrared Absorption 197K—[note—Disregard any peak occurring at 1735 cm1.]•Specific rotation 781S: between 240 and 250, calculated on the anhydrous, solvent-free basis. Test solution: 10 mg per mL, in alcohol. •Water, Method I 921: not more than 2.0%.•Limit of colchiceine—To 5 mL of a solution (1 in 100) add 2 drops of ferric chloride TS: no definite green color is produced. •Limit of ethyl acetate—Internal standard solution—Dilute 0.5 mL of n-propyl alcohol with water to 100.0 mL. •Standard solution—Pipet1 mL of ethyl acetate and 0.5 mL of n-propyl alcohol into a 1000-mL volumetric flask, add water to volume, and mix. Each mL of Standard solution contains 0.90 mg of ethyl acetate.•Test solution—Place about 250 mg of Colchicine, accurately weighed, in a 10-mL volumetric flask, dissolve in about 8 mL of water, and add 1.0 mL of Internal standard solution. Add water to volume, and mix.•Procedure—Determine appropriate sensitivity settings on a gas chromatograph (see Chromatography 621) fitted with a 4-mm ×1.5-m column packed with 20% (w/v) phase G14 on support S1, maintaining the column temperature at75, using nitrogen as the carrier gas, and using a flame-ionization detector. Inject the Standard solution and the Test solution, determine the peak height for ethyl acetate relative to the peak height for n-propyl alcohol, and calculate the percentage, by weight, of ethyl acetate in the portion of Colchicine taken: not more than 8.0% is found.•Chromatographic purity—The sum of the responses of any peaks other than that due to colchicine, eluting within 1.5 times the retention time for colchicine, is not more than 5.0% of the sum of all responses, obtained as directed in the Assay.•Residual solvents 467: meets the requirements, except that the limit of chloroform is 100 ppm.二類溶劑計算選項•選項1：Dose ≤10g/dayConcentration（ppm）=（1000ug/mg ×PDE）/dose•選項2：根據藥品實際情況直接計算PDE是否符合要求，若超出限度則需測試。
各国溶剂残留限量
USP[467]有机挥发性杂质残留溶剂限度Ⅰ级需避免的溶剂已知人体实验致癌物质；强烈疑似人体实验致癌物质；环境危害物质Ⅱ级需被限制的溶剂动物实验非生殖毒性（遗传）；动物实验致癌物质或其它可能的非可逆致病因子；产生毒性如神经毒性或致畸性；其它疑似重大但可逆毒性Ⅲ级具有低潜在毒性溶剂对人体存在低毒性溶剂；无人体摄入量规定（注：Ⅲ级残留溶剂PDEs上限为≥50mg/天）表1 Ⅰ级残留溶剂溶剂浓度限度（ppm）不良反应苯 2 致癌物四氯化碳 4 中毒和外周脑组织损害1，2-二氯乙烷 5 中毒1，1-二氯乙烷8 中毒1，1，1-三氯乙烷1500 环境危害Ⅱ级残留溶剂表2 Ⅱ级残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度限度（ppm）乙腈Acetonitrile 4.1 410氯苯Chlorobenzene 3.6 360氯仿Chloroform0.6 60环己烷Cyclohexane38.8 38801，2-二氯乙烯1,2-Dichloroethene18.7 18701，2-二甲氧乙烷 1.0 100N，N-二甲基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide10.9 1090N，N-二甲基甲酰胺N,N-Dimethylformamide8.8 8801，4-二氧六环1,4-Dioxane3.8 3802-乙氧基乙醇 1.6 160乙二醇Ethylene glycol 6.2 620甲酰胺Formamide 2.2 220己烷Hexane 2.9 290甲醇Methanol30.0 30002-甲氧基乙醇0.5 50甲基丁基（甲）酮0.5 502-己酮甲基环己烷11.8 1180二氯甲烷 6.0 600N-甲基吡咯烷酮 5.3 530硝酸甲烷0.5 50吡啶 2.0 200环丁砜 1.6 160四氢呋喃7.2 7201，2，3，4-四氢化萘 1.0 100甲苯8.9 890三氯乙烯0.8 80二甲苯* 21.7 2170 *通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯Ⅲ级残留溶剂表3 Ⅲ级残留溶剂（GMP或其它原料药、赋形剂和药物制剂质量标准规定）醋酸Acetic acid 庚烷Heptane丙酮Acetone 乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯正丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲基乙基酮叔丁基甲基醚甲基异丁基酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸表4 其它残留溶剂（缺乏足够的毒物学方面的资料）1，1-二乙氧基丙烷甲基异丙基酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂己烷异辛烷三氯醋酸异丙醚三氟醋酸除另有规定外，样品中残留的有机挥发性杂质不得超过下表中规定限度：有机挥发性杂质限度（μg/g）氯仿601，4-二氧杂环己烷380二氯甲烷600三氯乙烷80附录1 本章节所述残留溶剂表溶剂别名化学结构式级别醋酸乙酸CH3COOH Ⅲ级CH3COCH3 Ⅲ级丙酮2-丙酮，丙醛-2-酮乙腈CH3CN Ⅱ级苯甲醚甲氧基苯Ⅲ级苯安息油Ⅰ级1-丁醇正丁醇,丁基-1-CH3(CH2)3OH Ⅲ级醇CH3CH2CH(OH)CH3 Ⅲ级2-丁醇2-丁基醇,丁基-2-醇醋酸丁酯醋酸丁基醚CH3COO(CH2)3CH3 Ⅲ级叔丁基甲基醚2-甲氧基-2-甲基(CH3)3COCH3 Ⅲ级丙烷四氯化碳四氯甲烷CCl4 Ⅰ级氯苯Ⅱ级氯仿三氯甲烷CHCl3 Ⅱ级枯烯异丙基苯,(1-甲Ⅲ级基乙基)苯环己烷Ⅱ级1,2-二氯乙烷均二氯乙烷CH2ClCH2Cl Ⅰ级1,1-二氯乙烷1,1-二氯乙烯H2C=CCl2 Ⅰ级1,2-二氯乙烷1,2-二氯乙烯ClHC=CHCl Ⅱ级1,2-二甲氧基乙二甲基溶纤剂H3COCH2CH2OCH3 Ⅱ级烷DMA CH3CON(CH3)2 Ⅱ级N,N-二甲基乙酰胺N,N-二甲基甲酰DMF HCON(CH3)2 Ⅱ级胺二甲亚砜DMSO (CH3)2SO Ⅲ级Ⅱ级1,4-二氧杂环己烷乙醇CH3CH2OH Ⅲ级2-乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH Ⅱ级醋酸乙酯CH3COOCH2CH3 Ⅲ级乙二醇1,2-二羟基乙烷HOCH2CH2OH Ⅱ级乙醚二乙基醚CH3CH2OCH2CH3 Ⅲ级甲酸乙酯HCOOCH2CH3 Ⅲ级甲酰胺HCONH2 Ⅱ级甲酸HCOOH Ⅲ级庚烷正庚烷CH3(CH2)5CH3 Ⅲ级己烷正己烷CH3(CH2)4CH3 Ⅱ级醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2 Ⅲ级醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2 Ⅲ级甲醇CH3OH Ⅱ级2-甲氧基乙醇甲基溶纤剂CH3OCH2CH2OH Ⅱ级醋酸甲酯CH3COOCH3 Ⅲ级3-甲基-1-丁醇异戊基醇(CH3)2CHCH2CH2OH Ⅲ级甲基丁基(甲)酮2-己酮CH3(CH2)3COCH3 Ⅱ级甲基环己烷Ⅱ级二氯甲烷CH2Cl2 Ⅱ级甲基乙基(甲)酮2-丁酮CH3CH2COCH3 Ⅲ级甲基异丁基(甲)MIBK CH3COCH2CH(CH3)2 Ⅲ级酮2-甲基-1-丙醇异丁基醇(CH3)2CHCH2OH Ⅲ级Ⅱ级N-甲基吡咯烷酮1-甲基-2-吡咯烷酮硝基甲烷CH3NO2 Ⅱ级戊烷正戊烷CH3(CH2)3CH3 Ⅲ级1-戊醇CH3CH2CH2OH Ⅲ级2-戊醇(CH3)2CHOH Ⅲ级醋酸丙酯CH3COOCH2CH2CH3 Ⅲ级吡啶Ⅱ级Ⅱ级环丁砜四氢噻吩1,1-二氧化物四氢呋喃环氧戊烷Ⅱ级Ⅱ级1,2,3,4-四氢化萘甲苯Ⅱ级1,1,1-三氯乙烷甲基氯仿CH3CCl3 Ⅰ级三氯乙烯1,1,2-三氯乙烯HClC=CCl2 Ⅱ级二甲苯* Ⅱ级*通常含有60%间-二甲苯，14%对-二甲苯，9%邻-二甲苯和17%乙苯EP残留溶剂表一.第一类残留溶剂溶剂极限浓度（ppm）涉及苯 2 致癌物质四氯化碳 4 有毒、对环境有害的1，2-二氯乙烷 5 有毒1，1-二氯乙烷8 有毒1，1，1-三氯乙烷1500 环境表二第二类残留溶剂溶剂PDE（mg/天）浓度极限（ppm）乙腈 4.1 410氯苯 3.6 360氯仿0.6 60环己烷38.8 3380 1，2-二氯乙烷18.7 18701，2-二甲氧基乙烷 1.0 100N,N-二甲基乙酰胺10.9 1090N,N-二甲基甲酰胺8.8 8801，4-二氧杂环己烷 3.8 380 2-乙氧基乙醇 1.6 160 乙二醇 6.2 620甲酰胺 2.2 220己烷 2.9 290甲醇30.0 3000 2-甲氧基乙醇0.5 50甲基丁基酮0.5 50甲基环己烷11.8 1180二氯甲烷 6.0 600 N-甲基吡咯烷酮 5.3 530硝基甲烷0.5 50 吡啶 2.0 200环丁砜 1.6 160四氢呋喃7.2 720四氢化奈 1.0 100 甲苯8.9 890 三氯乙烯0.8 80二甲苯* 21.7 2170 *通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯表三第三类残留溶剂（在药品、辅料、药物制剂中受到GMP或其它质量要求的限制）乙酸庚烷丙酮乙酸异丁酯苯甲醚乙酸异丙酯1-丁醇乙酸甲酯2-丁醇3-甲基-1-丁醇乙酸丁酯甲乙酮叔-丁基甲基醚甲异丁酮异丙基苯2-甲基-1-丙醇二甲基亚砜戊烷乙醇1-戊醇乙酸乙酯1-丙醇乙醚2-丙醇甲酸乙酯乙酸丙酯甲酸表四其它残留溶剂（没有充分毒物学数据）1，1-二乙氧基丙烷甲异丁酮1，1-二甲氧基甲烷甲基四氢呋喃2，2-二甲氧基丙烷溶剂已烷异辛烷三氯乙酸异丙醚三氟乙酸附录1 标准中所列的溶剂清单溶剂别名结构分类乙酸醋酸CH3COOH 第三类丙酮2-丙酮CH3COCH3第三类乙腈CH3CN 第二类苯甲醚茴香醚第三类苯安息油第一类1-丁醇丁-1-醇CH3（CH2）3OH 第三类2-丁醇丁-2-醇CH3CH2CH(OH)CH3第三类乙酸丁酯醋酸丁酯CH3CO（CH2）3CH3第三类叔丁基甲醚2-甲氧基-2-甲基(CH3)3COCH3第三类四氯化碳四氯甲烷CCl4第一类氯苯第二类氯仿CHCl3第二类异丙基苯异丙苯（1-甲基乙基）苯第三类环己烷环己胺1，2-二氯乙烷二氯化乙烯CH2ClCH2Cl 第一类1，1-二氯乙烷偏二氯乙烯H2C=CCl2第一类二氯乙烯二氯乙炔ClHC=CHCl 第二类二氯甲烷亚甲基氯CH2Cl21，2-乙二醇二甲醚H3COCH2CH2OCH3第二类NN-二甲基乙酰胺DMA CH3CON(CH3)2第二类NN-二甲基甲酰胺DMF HCON(CH3)2第二类二甲基亚砜DMSO HCON(CH3)2第三类1,4-二氧六环（1，4）二恶烷第二类乙醇CH3CH2OH 第三类二乙氧基乙醇溶纤剂CH3CH2OCH2CH2OH乙酸乙酯醋酸乙酯CH3COOCH2CH3第三类乙二醇1，2-乙二醇HOCH2CH2OH 第二类乙醚二乙醚CH3CH2OCH2CH3第三类甲酸乙酯HCOOCH2CH3第三类甲酰胺HCONH2第二类甲酸HCONH2第三类庚烷n-庚烷CH3（CH2）4CH3第三类正己烷n -正己烷CH3（CH2）4CH3第二类乙酸异丁酯醋酸异丁酯CH3COOCH2CH(CH3)2第三类乙酸异丙酯醋酸异丙酯CH3COOCH(CH3)2第三类甲醇CH3OH二甲醚CH3OCH2CH2OH 第二类乙酸甲酯醋酸甲酯CH3COOCH3第三类异戊醇3-甲基-1-丁醇(CH3)2CHCH2CH2OH 第三类甲丁酮2-己酮CH3（CH2）3COCH3第二类甲基环己烷环己基甲烷第二类丁酮2-丁酮 MEK CH3CH2COCH3第三类丙酮醛MIBK CH3COCH2CH(CH3)2第三类2-甲基-1-丙醇异丁醇(CH3)2CHCH2OH 第三类N-甲基吡咯烷酮第二类硝基甲烷CH3NO2第二类戊烷n-戊烷CH3（CH2）3CH3第三类正戊醇戊乙醇CH3（CH2）3CH2OH 第三类丙醇丙-1-醇CH3CH2CH2OH 第三类2-丙醇丙-2-醇(CH3)2CHOH 第三类丙基乙酸丙基醋酸CH3COOCH2CH2CH3第三类吡啶第二类环丁砜四亚甲基亚砜第二类四氢呋喃氧杂环戊烷第二类四氢萘1，2，3，4-四氢萘第二类甲苯第二类1，1，1-三氯乙烷CH3CCl3第一类1，1，2-三氯乙烯HClC=CCl2第二类二甲苯* 第二类*通常含有60%间二甲苯，14%对二甲苯，9%邻二甲苯，和17%乙苯限度标准一览表：药物中常见残留溶剂及其限度溶剂名称PDE值 (mg/天）限度（％）溶剂名称PDE值 (mg/天）限度（％）第一类溶剂（应该避免使用）第三类溶剂（GMP或其他质量要求限制使用）苯0.0 0.0002 醋酸50.0 0.5 四氯化碳0.0 0.0004 丙酮50.0 0.5 1, 2-二氯乙烷0.1 0.0005 甲氧基苯50.0 0.5CP限度标准一览表：。
usp36467残留有机溶剂分类表格
Solvent Other Names Structure Class Acetic acid Ethanoic acid CH3COOH Class 3Acetone 2-PropanonePropan-2-oneCH3COCH3 Class 3Acetonitrile CH3CN Class 2 Anisole Methoxybenzene Class 3 Benzene Benzol Class 11-Butanol n-Butyl alcoholButan-1-ol CH3(CH2)3OHClass 32-Butanol sec-Butyl alcoholButan-2-olCH3CH2CH(OH)CH3 Class 3Butyl acetate Acetic acid butyl ester CH3COO(CH2)3CH3 Class 3 tert-Butylmethyl ether 2-Methoxy-2-methylpropane (CH3)3COCH3 Class 3 Carbon tetrachloride Tetrachloromethane CCl4 Class 1Chlorobenzene Class 2Chloroform Trichloromethane CHCl3 Class 2CumeneIsopropylbenzene(1-Methylethyl)benzeneClass 3Cyclohexane Hexamethylene Class 21,2-Dichloroethane sym-DichloroethaneEthylene dichlorideEthylene chlorideCH2ClCH2Cl Class 11,1-Dichloroethene 1,1-DichloroethyleneVinylidene chlorideH2C=CCl2 Class 11,2-Dichloroethene 1,2-DichloroethyleneAcetylene dichlorideClHC=CHCl Class 21,2-Dimethoxyethane Ethyleneglycol dimethyl etherMonoglymeDimethyl cellosolveH3COCH2CH2OCH3 Class 2N,N-Dimethylacetamide DMA CH3CON(CH3)2 Class 2 N,N-Dimethylformamide DMF HCON(CH3)2 Class 2Dimethyl sulfoxide MethylsulfinylmethaneMethyl sulfoxideDMSO(CH3)2SO Class 31,4-Dioxanep-Dioxane[1,4]DioxaneClass 2Ethanol Ethyl alcohol CH3CH2OH Class 32-Ethoxyethanol Cellosolve CH3CH2OCH2CH2OH Class 2 Ethyl acetate Acetic acid ethyl ester CH3COOCH2CH3 Class 3Ethylene glycol 1,2-Dihydroxyethane1,2-EthanediolHOCH2CH2OH Class 2Ethyl etherDiethyl etherEthoxyethane1,1¢-OxybisethaneCH3CH2OCH2CH3 Class 3Ethyl formate Formic acid ethyl ester HCOOCH2CH3 Class 3 Formamide Methanamide HCONH2 Class 2 Formic acid HCOOH Class 3 Heptane n-Heptane CH3(CH2)5CH3 Class 3 Hexane n-Hexane CH3(CH2)4CH3 Class 2 Isobutyl acetate Acetic acid isobutyl ester CH3COOCH2CH(CH3)2 Class 3 Isopropyl acetate Acetic acid isopropyl ester CH3COOCH(CH3)2 Class 3 Methanol Methyl alcohol CH3OH Class 2 2-Methoxyethanol Methyl cellosolve CH3OCH2CH2OH Class 2 Methyl acetate Acetic acid methyl ester CH3COOCH3 Class 33-Methyl-1-butanolIsoamyl alcoholIsopentyl alcohol3-Methylbutan-1-ol(CH3)2CHCH2CH2OH Class 3Methylbutylketone 2-HexanoneHexan-2-oneCH3(CH2)3COCH3 Class 2Methylcyclohexane Cyclohexylmethane Class 2 Methylene chloride Dichloromethane CH2Cl2 Class 2Methylethylketone 2-ButanoneMEKButan-2-oneCH3CH2COCH3 Class 3Methyl isobutyl ketone 4-Methylpentan-2-one4-Methyl-2-pentanoneMIBKCH3COCH2CH(CH3)2 Class 32-Methyl-1-propanolIsobutyl alcohol2-Methylpropan-1-ol(CH3)2CHCH2OH Class 3N-Methylpyrrolidone 1-Methylpyrrolidin-2-one1-Methyl-2-pyrrolidinoneClass 2Nitromethane CH3NO2 Class 2 Pentane n-Pentane CH3(CH2)3CH3 Class 31-Pentanol Amyl alcoholPentan-1-olPentyl alcoholCH3(CH2)3CH2OH Class 31-PropanolPropan-1-olPropyl alcoholCH3CH2CH2OH Class 32-PropanolPropan-2-olIsopropyl alcohol(CH3)2CHOH Class 3Propyl acetate Acetic acid propyl ester CH3COOCH2CH2CH3 Class 3 Pyridine Class 2Sulfolane Tetrahydrothiophene1,1-dioxideClass 2Tetrahydrofuran Tetramethylene oxideOxacyclopentaneClass 2Tetralin 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene Class 2 Toluene Methylbenzene Class 21,1,1-Trichloroethane Methylchloroform CH3CCl3 Class 1 Trichloroethylene 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2 Class 2Xylene* DimethylbenzeneXylolClass 2* Usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene. A2.1. Environmental Regulation of Organic Volatile Solvents。
USP(467)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制
USＰ（46７)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制基于药典的要求,残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中,通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去,在合成原料药或生产赋形剂过程中,选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观,如晶型、纯度和溶解度。
因此,有机溶剂是合成过程的关键因素。
本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂,也不是溶剂化合物。
然而,在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。
因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂,更进一步的可能以符合产品规范,GMP或者基本质量要求。
原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。
已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用,除非有特别的证明它的使用是合理的(一类溶剂）。
一些有较弱毒性的溶剂（二类)应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。
低毒性溶剂清单不完整,其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。
原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行,它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。
虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平,如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。
如果高于规定的水平，应进行检测,以确定是否降低制备过程相关溶剂的量,使之在可接受量范围内。
如果一种残留溶剂在药品生产中出现,也应当进行检测。
一类一类残留溶剂(表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用,因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。
但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量,除非有独立专文支持。
表１中的三氯乙烷是环境有害物,≤15００PPM的限量是安全数据。
当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂,指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准,见IＣＨ。
467残留溶剂检查法(USP)
467有机挥发性杂质残留溶剂限度在药典中，药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥发物。
残留溶剂在实际的生产工艺中未能完全去除。
在原料药或辅料合成过程中选择适当的溶剂可以提高产量，或用于测定物质特性，如结晶形态、纯度、可溶性等。
所以，溶剂有时候是合成过程中的关键因素。
本章讨论的溶剂并非辅料，也不是溶剂化物。
但是，药品中的溶剂必须要评价并证明符合要求。
由于残留溶剂没有任何医疗效果，因此应尽可能地去除，使达到原料和成品的规定标准，生产工艺规定以及其它的质量要求。
药品中的残留溶剂的含量不得高于规定的安全范围。
已知会产生严重毒性的溶剂（表1，第一类）在药品原料、辅料和成品的生产中必须避免使用，除非它们严格符合毒性安全评估。
毒性稍低的溶剂（表2，第二类）必须限制含量，从而保护病患免除可能的副作用。
理论上，毒性最低的溶剂（表3，第三类）在实际需要的时候可以使用。
本章讨论的溶剂在附录1中已全部列出。
但这些表格和附录并不全面。
当有关调整部门正式批准同意使用其它溶剂时，这些溶剂可能就要添入表格和目录。
如果已知药品生产或净化过程中存在残留溶剂，那么原料、辅料和成品中必须检测残留溶剂。
但仅需检测在药品生产或净化过程中使用或产生的残留溶剂。
生产厂家可能会选择检测药品成品，但药品各成分的残留溶剂限度都可能需要逐步计算。
若计算的结果低于或在本章规定的范围内，那药品成品就没有必要检测残留溶剂。
但是若计算的结果高于规定范围，那成品就必须检测残留溶剂以确定处方在配制过程是否将有关的溶剂范围降低到可接受的量。
药品生产过程中如果使用了残留溶剂，那成品也必须检测。
见附录2有关残留溶剂的附加资料。
残留溶剂按毒性评估的分类国际化学安全会用“每日容许摄取量”（TDI）来衡量毒性化学药品的接触极限，而世界卫生组织（WHO）与其它国家、国际卫生机构和研究所则使用“每日允许摄取量”（ADI）。
在药品领域中，为了避免同一物质有不同的ADI S，将“每日安全接触量”（PDE）统一规定为残留溶剂的允许摄取量。
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Solvent Other Names Structure Class Acetic acid Ethanoic acid CH3COOH Class 3
Acetone 2-Propanone
Propan-2-one
CH3COCH3 Class 3
Acetonitrile CH3CN Class 2 Anisole Methoxybenzene Class 3 Benzene Benzol Class 1
1-Butanol n-Butyl alcohol
Butan-1-ol
CH3(CH2)3OH Class 3
2-Butanol sec-Butyl alcohol
Butan-2-ol
CH3CH2CH(OH)CH3 Class 3
Butyl acetate Acetic acid butyl ester CH3COO(CH2)3CH3 Class 3 tert-Butylmethyl ether 2-Methoxy-2-methylpropane (CH3)3COCH3 Class 3 Carbon tetrachloride Tetrachloromethane CCl4 Class 1
Chlorobenzene Class 2
Chloroform Trichloromethane CHCl3 Class 2
Cumene
Isopropylbenzene
(1-Methylethyl)benzene
Class 3
Cyclohexane Hexamethylene Class 2
1,2-Dichloroethane sym-Dichloroethane
Ethylene dichloride
Ethylene chloride
CH2ClCH2Cl Class 1
1,1-Dichloroethene 1,1-Dichloroethylene
Vinylidene chloride
H2C=CCl2 Class 1
1,2-Dichloroethene 1,2-Dichloroethylene
Acetylene dichloride
ClHC=CHCl Class 2
1,2-Dimethoxyethane Ethyleneglycol dimethyl ether
Monoglyme
Dimethyl cellosolve
H3COCH2CH2OCH3 Class 2
N,N-Dimethylacetamide DMA CH3CON(CH3)2 Class 2 N,N-Dimethylformamide DMF HCON(CH3)2 Class 2
Dimethyl sulfoxide Methylsulfinylmethane
Methyl sulfoxide
DMSO
(CH3)2SO Class 3
1,4-Dioxane
p-Dioxane
[1,4]Dioxane
Class 2
Ethanol Ethyl alcohol CH3CH2OH Class 3 2-Ethoxyethanol Cellosolve CH3CH2OCH2CH2OH Class 2 Ethyl acetate Acetic acid ethyl ester CH3COOCH2CH3 Class 3
Ethylene glycol 1,2-Dihydroxyethane
1,2-Ethanediol
HOCH2CH2OH Class 2
Ethyl ether
Diethyl ether
Ethoxyethane
1,1¢-Oxybisethane
CH3CH2OCH2CH3 Class 3
Ethyl formate Formic acid ethyl ester HCOOCH2CH3 Class 3 Formamide Methanamide HCONH2 Class 2 Formic acid HCOOH Class 3 Heptane n-Heptane CH3(CH2)5CH3 Class 3 Hexane n-Hexane CH3(CH2)4CH3 Class 2 Isobutyl acetate Acetic acid isobutyl ester CH3COOCH2CH(CH3)2 Class 3 Isopropyl acetate Acetic acid isopropyl ester CH3COOCH(CH3)2 Class 3 Methanol Methyl alcohol CH3OH Class 2 2-Methoxyethanol Methyl cellosolve CH3OCH2CH2OH Class 2 Methyl acetate Acetic acid methyl ester CH3COOCH3 Class 3
3-Methyl-1-butanol
Isoamyl alcohol
Isopentyl alcohol
3-Methylbutan-1-ol
(CH3)2CHCH2CH2OH Class 3
Methylbutylketone 2-Hexanone
Hexan-2-one
CH3(CH2)3COCH3 Class 2
Methylcyclohexane Cyclohexylmethane Class 2 Methylene chloride Dichloromethane CH2Cl2 Class 2
Methylethylketone 2-Butanone
MEK
Butan-2-one
CH3CH2COCH3 Class 3
Methyl isobutyl ketone 4-Methylpentan-2-one
4-Methyl-2-pentanone
MIBK
CH3COCH2CH(CH3)2 Class 3
2-Methyl-1-propanol
Isobutyl alcohol
2-Methylpropan-1-ol
(CH3)2CHCH2OH Class 3
N-Methylpyrrolidone 1-Methylpyrrolidin-2-one
1-Methyl-2-pyrrolidinone
Class 2
Nitromethane CH3NO2 Class 2 Pentane n-Pentane CH3(CH2)3CH3 Class 3
1-Pentanol Amyl alcohol
Pentan-1-ol
Pentyl alcohol
CH3(CH2)3CH2OH Class 3
1-Propanol Propan-1-ol CH3CH2CH2OH Class 3
Propyl alcohol
2-Propanol
Propan-2-ol
Isopropyl alcohol
(CH3)2CHOH Class 3
Propyl acetate Acetic acid propyl ester CH3COOCH2CH2CH3 Class 3 Pyridine Class 2
Sulfolane Tetrahydrothiophene
1,1-dioxide
Class 2
Tetrahydrofuran Tetramethylene oxide
Oxacyclopentane
Class 2
Tetralin 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene Class 2 Toluene Methylbenzene Class 2
1,1,1-Trichloroethane Methylchloroform CH3CCl3 Class 1 Trichloroethylene 1,1,2-Trichloroethene HClC=CCl2 Class 2
Xylene* Dimethylbenzene
Xylol
Class 2
* Usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene. APPENDIX 2. ADDITIONAL BACKGROUND
A2.1. Environmental Regulation of Organic Volatile Solvents。