GPCR领域药物研发趋势深度解析（下）

GPCR领域药物研发趋势深度解析（下）Fig 1. The seven-transmembrane α-helix structure of a G protein–coupled receptor
本⽂继续上期内容：GPCR领域药物研发趋势深度解析(上)
GPCR与药物研发
绝⼤多数药物靶点可归类于五⼤家族分⼦：GPCR、离⼦通道、激酶、核激素受体以及蛋⽩酶类。

长久以来，GPCR⼀直是最让⼈感兴趣的药物靶点，不仅调节着类别众多的⽣理学过程，还具有很多位于细胞表⾯的可成药位点。

据统计，在⽬前全球治疗性药物市场中，靶向GPCR 的药物占⽐⾼达27%；该类别药物在2011-2015年间销售额约8900亿美元。

本⽂即对所有的已上市GPCR药物及处于临床试验阶段的药物进⾏了深⼊分析，从⽽揭⽰出靶向GPCR药物领域在分⼦类型、药物靶点以及适应症⽅向的新趋势；同时对该领域的⽣物制剂、变构调节剂、⽼药新⽤开发、偏好性信号传导相关的GPCR结构数据及配体进⾏了分析。

同时我们还列出了最有可能上市的药物列表，并对GPCR家族中药物学尚未开始探索的靶点及相关联疾病进⾏了评估，以期抛砖引⽟。

靶向GPCR药物的适应症趋势
Fig 2. Trends in the indications of approved GPCR-targeted drugs
数据分析表明GPCR靶向药物的适应症范围很⼴，既包括历史上⼀直热门的治疗领域，如⾼⾎压、过敏、镇痛药、精神分裂症及抑郁症药物等，也包括⼀些新的焦点领域，如阿尔茨海默症及肥胖症等，如上图所⽰。

此外在过去的5年中，G蛋⽩偶联受体也被⽤于新的适应症，包括多发性硬化症(MS)、戒烟、短肠综合征和低钙⾎症等。

中枢神经系统疾病依旧为GPCR靶向药物的热门适应症
对获批GPCR为靶点的药物适应症进⾏统计分析会发现，中枢神经系统疾病相关药物有124种，在所有获批的靶向GPCR药物中占⽐⾼达26%。

此外，⽬前有⾄少79种靶向于GPCR的药物处在不同阶段的临床试验中⽤于中枢神经系统疾病的治疗。

对⼈类及⼩⿏⼤脑的受体蛋⽩表达谱分析表明，超过50%的⾮嗅觉GPCR分⼦表达于⼤脑⽪层中。

GPCR功能障碍可导致多种神经和精神疾病，如多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈症(HD)以及脆性X综合征(FXS)等，从⽽使其成为⼀类⼤有前景的重要药物靶点。

多发性硬化症(MS)是最常见的影响中枢神经系统的慢性⾃⾝免疫性疾病，由轴突髓鞘的损伤造成的。

临床研究及动物模型的数据揭⽰了多种GPCR分⼦参与了多发性硬化症的病理过程；⽬前有⼀种靶向GPCR的fingolimod已获批上市，该药物是1-磷酸鞘氨醇受体(S1PR1 / S1PR3 /
S1PR4 / S1PR5)调节剂，促使淋巴细胞在淋巴结中滞留，达到抑制⾃⾝免疫反应的效果，适⽤于治疗复发性多发性硬化症(MS)，可⽤于降低临床发作次数和延缓⾝体损伤的进程。

另有其他⼏类S1P1受体调节剂类药物，如ozanimod、ponesimod及siponimod等⽬前正处在临床2期或3期研究中。

相⽐于fingolimod，这些药物有望具有更多优势，如对S1P1受体更⾼的选择性、体内更快的清除速度以及更⾼的组织渗透性等。

其他MS的靶点还包括⼤⿇素受体，⽬前四氢⼤⿇酚和⼤⿇⼆醇⼝腔粘膜喷雾剂正处在临床⼆期和三期研究中⽤于减少痉挛的发⽣。

另外⼀种GPR55选择性化合物⽬前也正处于⼆期临床研究中，有望⽐现有的抗痉挛药物具有更好的耐受性。

总之，处于后期临床阶段的多种候选药物及靶点的研究表明，⽤于多发性硬化症治疗的靶向GPCR的药物有望在不久的将来问世。

GPCR也参与了多种与阿尔茨海默症相关的神经递质系统，如⾕氨酸、5-羟⾊胺、肾上腺素及肽类相关的在神经退⾏性疾病中功能衰退的信号通路。

靶向这些信号系统有望通过调节β淀粉样斑块的形成或斑块形成后导致的异常信号⽽阻断病情的进展。

⽬前在阿尔茨海默病治疗领域，对新型药物的需求巨⼤，特别是那些能够改变疾病进展的药物；现有疗法相对较少，且⼤多数通过抑制⼄酰胆碱酯酶活性来提⾼⼄酰胆碱⽔平，对疾病的改善效果⾮常有限。

Leuprolide是⼀种⼽那瑞林的类似物，两者作⽤相似；持续⽤药可抑制性腺激素合成，治疗前列腺恶性肿瘤、中枢性性早熟、⼦宫内膜异位症、⼦宫肌瘤，也可⽤于⼦宫内膜切除术前及治疗绝经后乳腺癌患者。

该药物曾开展治疗阿尔茨海默病的三期临床研究，但未能到达预设的主要及次要终点，尽管在服⽤⼄酰胆碱酯酶抑制剂的患者中表现出⼀定的疗效。

另外还有9类靶向于GPCR的药物⽬前正处在不同的临床研究阶段⽤于阿尔茨海默病的治疗。

5-羟⾊胺受体调节剂特别令⼈感兴趣，包括5-HT6受体拮抗剂通过促进⼄酰胆碱的释放⽽改善症状，⽽不是影响疾病进程。

尽管如此，
由于三期临床中未能表现出⾜够的疗效，Lundbeck近期重视了5-HT6受体拮抗剂idalopirdine项⽬。

2016年，由于缺乏⾜够的疗效，Pfizer也终⽌了5-HT6受体拮抗剂PF-05212377的⼆期临床项⽬。

⽽由GSK授权给Axovant Sciences的另⼀种5-HT6受体拮抗剂intepirdine近期也遭遇失败，但该药物仍继续在路易体痴呆患者中开展探索研究。

GPCR同样是亨廷顿舞蹈症(HD)的潜在靶点，该病属于神经退⾏性疾病的⼀种，现有药物只能改善部分症状。

HD由基因复制所导致的病理性huntingtin蛋⽩表达所致，后者导致随后的细胞损伤；尽管如此，该病的发病机理尚未得到完全阐释。

研究⼈员发现在HD患者中，多条GPCR信号通路发⽣了下调；⽬前有两类靶向GPCR的候选药物处于临床研究中，分别是处于临床⼀期的腺苷A1受体拮抗剂pbf-999以及处于临床三期的多巴胺D2受体拮抗剂pridopidine。

脆性X综合征(FXS)是最常见的遗传性智⼒残疾和⾃闭症诱因，该病由FMR1基因改变所导致；GPCR是针对该病最有潜⼒的靶点之⼀。

近期动物模型中的研究表明，抑制mGlu5R活性可以改善实验动物的神经突出功能，从⽽表明mGlu5R是FXS的⼀个重要药物靶点。

近期⼏类mGlu5的负向变构调节剂，如basimglurant、mavoglurant及STX107均由于改善效果不明显⽽⽌步于临床⼆期。

另外GABAB激动剂类药物arbaclofen尽管在⼆期临床中对FXS有⼀定症状改善，但在三期临床中由于疗效不佳⽽未能到达预设终点。

靶向GPCR的药物在糖尿病领域的应⽤开发
临床试验阶段⽤于糖尿病和肥胖症治疗的靶向GPCR的药物数量众多，有27种⽤于糖尿病，7种⽤于肥胖症的治疗；这也从侧⾯反映了代谢性疾病药物市场的快速增长。

全世界估计有4.15亿⼈患有糖尿病，其中90%⼈患有2型糖尿病。

与1型糖尿病相反，由于胰腺未能产⽣⾜够的胰岛素，需要定期注射胰岛素，2型糖尿病可以通过刺激胰岛素分泌或增加胰岛素敏感性的药物来治疗。

第⼀个⽤于2型糖尿病治疗的靶向GPCR的药物为GLP1受体激动剂exenatide，在2005年获得FDA批准上市。

⽬前市⾯上获批的多肽类GLP1受体激动剂类药物包括exenatide、liraglutide、ixisenatide、dulaglutide及albiglutide。

上述药物的作⽤时间不同，但都是注射型药物。

Semaglutide是每周⼀次的GLP-1类似物，在⼆期研究中⾎糖控制能⼒有所改善，⽬前正在开展三期临床研究⽤以测试⼝服剂量。

采⽤包括结构基础上的药物设计在内的新型⼩分⼦筛选策略，科研⼈员已经筛选出⼀些新的⾮多肽类GLP1受体激动剂，如处于临床⼆期研究的⼝服药物TTP273。

糖尿病及相关疾病治疗领域还⾯临很多挑战，如糖尿病性周围神经病变、⾜溃疡等，这也进⼀步提升了靶向GPCR药物的投资价值。

⽬前已有11种GPCR获批⽤于这些症状的治疗，⽽处在临床研究阶段的药物则靶向于另外的25类GPCR分⼦。

这其中GPR119的⼩分⼦激动剂MBX-2982正处于⼆期临床阶段，能够增加胰岛素分泌，并释放GPL1。

另⼀个采⽤激动剂刺激胰岛素分泌的新靶点为FFA1受体，尽管fasiglifam由于肝脏毒性⽽项⽬终⽌，FFA1受体仍然是热门的可⾏靶点，⽬前LY2881835仍在开展临床试验中。

另⼀个治疗糖尿病的新靶点是多巴胺D2受体，第⼀种多巴胺能类药物bromocriptine最近被批准⽤于改善2型糖尿病患者的⾎糖控制及葡萄糖耐受性。

靶向GPCR的药物在肿瘤领域的应⽤开发
⽬前有21种获批的抗肿瘤药物通过作⽤于14种不同的GPCR⽽发挥活性。

这其中，degarelix是⼀类促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，已被批准⽤于晚期前列腺癌患者；⽽vismodegib 是⼀类SMO受体抑制剂⽤于基底细胞癌的治疗。

最近⼀种获得FDA批准的靶向GPCR的抗肿瘤药物为sonidegib，该药物同为SMO受体抑制剂，同样⽤于基底细胞癌的治疗，获批于2015年。

另外有23种靶向GPCR的抗肿瘤药物处于临床研究阶段，其中的7种为潜在的新靶点。

Wnt信号通路中趋化因⼦受体或蛋⽩也是处于探索中的新型GPCR靶点，药物形式通常为多肽或单克隆抗体。

例如，CCR2是单抗药物plozalizumab的靶点，⽬前处于⼀期临床阶段⽤于⿊⾊素瘤的治疗；⽽CCR2⼩分⼦抑制剂CCX872则正处在⼀期临床阶段⽤于晚期胰腺癌的治疗。

另外还有⼀些靶向于wnt信号通路的⽣物制剂，包括ipafricept及BNC101等等。

靶向GPCR药物的“⽼药新⽤”开发
Fig3. Trends of GPCR-targeted agents in clinical trials
对现有药物新适应症的开发可以节约药物研发流程中⼤量的时间及经费成本。

在⽬前获批上市的靶向GPCR的药物中，156种具有⼀种以上的适应症，占⽐为33%，平均每种药物对应1.5种适应症，如上图所⽰，表明很多药物已经开始⽤于多种适应症的治疗。

处于临床研究阶段的药物与获批药物具有相似的平均适应症数量。

⽬前仍处在临床阶段的上市药物新适应症评估有23种，占⽐5%，其中分布在临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的占⽐分别为8%、7%及14%。

⽼药新⽤的开发也有⼤量的失败及终⽌案例，表明其成功率并不会⽐全新药物开发更⾼；这其中限制性因素往往为疗效，⽽⾮安全性因素。

GPCR在药物研发中的趋势与机遇
超过50%的⼈类基因组编码的⾮嗅觉GPCR (224种)尚未有对应药物出现。

药物靶标通常是在学术环境中⾸先发现和探索的。

然⽽，由于药物开发的时间跨度很长，在这些发现转化为上市药品之前，通常需要⼏年甚⾄⼏⼗年的时间。

为此我们研究了已出版⽂献形式代表的基础研究与药物发现之间的关联性，以期能够分析出靶向GPCR药物研发领域的新发展趋势。

Fig4. GPCR targets from publication to drugs
GPCR是⼀个前景⼴阔的研究领域
通过在PubMed数据库⽂献摘要中对基因及蛋⽩名称检索会发现，出现频率最⾼的PGCR为趋化因⼦4型受体CXCR4，⽽出现最少的是粘附GPCR受体E4P(图4a)。

已有药物获批或在研的GPCR靶点在⽂献摘要中出现的频率平均为400次，⽽对于尚未成为药物靶点的受体⽽⾔只有20次。

相⽐⽽⾔，晶体结构获得解析的受体在⽂献摘要中出现频次较⾼(图4b)，也反映了结构⽣物学的关注重点在于重要的治疗靶点上。

⽬前⽣理性激动剂及功能未知的孤⼉受体在⽂献摘要中提及频次也较低。

尽管如此，⼀些孤⼉受体，如GPR143及GPR15，在⽂献摘要中的提及次数超过100。

不成⽐例的数据统计表明，很多GPCR的研究⼯作仍处于起步阶段，仍需进⼀步研究来评估他们在⽣理学和病理学过程中的作⽤。

从疾病关联性、配体及专利⾓度看GPCR靶点研究趋势
在ChEMBL数据库中，⼤约有63%的⼈类GPCR具有⾄少⼀种配体被报道，包括⼀些潜⼒很⼤但尚未有候选药物进⼊临床研究的靶点。

例如，神经肽S系统最早发现于数年前，⽬前研究表明同⼀些精神疾病相关，松弛素受体家族已成为治疗成瘾、焦虑、肥胖和厌⾷症的潜⼒靶点。

对于甲酰肽受体⽽⾔，已有⼀系列的特异性拮抗剂存在，可⽤于在胶质母细胞瘤及其他癌症中抑制肿瘤⾎管的⽣成。

Bombesin 3受体基因敲除的⼩⿏会发展出⼀些代谢紊乱性疾病、肥胖及⾼⾎压。

中断Galanin受体信号在⼀些临床前研究中表明，该系统会参与⼀系列的病理过程，包括阿尔茨海默病、癫痫、抑郁症和癌症等。

基于现有临床前研究成果，上述靶点家族成员有望在未来⼏年第⼀批进⼊临床研究。

为进⼀步评估靶点在药学研究中的潜⼒，我们分析了世界知识产权组织在2014-2016年间的专利情况，图4d。

趋化因⼦受体成为最受关注的药物靶点，有超过100项专利，紧随其后的为CaS受体、糖蛋⽩类激素受体及Frizzled受体。

除此之外，有35项专利为孤⼉受体，包括GPR84、GPR1、GPR17及LGR5等。

另外，以后药物获批或在研的GPCR靶点分⼦更倾向于具有更多的发表⽂献数及ChEMBL中相关的配体数，如图4e。

未开发GPCR将成为多疾病领域新药物靶点源
Fig5. Disease associations for all 398 non-olfactory GPCRs
受体疾病关联性分析表明，GPCR⼏乎与⼈体病理⽣理学的各⽅⾯息息相关，如图5。

引⼈注⽬的是，尚未成为靶点或只有药物处于临床⽽未获批状态的GPCR在20种类别中分别占据了17及
19类。

⼤多数的GPCR靶点已有药物进⼊了三期临床阶段，表明很快会有相关药物获批上市。

⽬前在靶点-关联症间最⼤的研究空⽩为遗传性疾病，其次是眼部疾病及免疫系统疾病。

当下新研究⽅式及新思路的出现，如结构⽣物学数据的应⽤、偏好性信号通路的发现、别构调节的深⼊了解等将会极⼤促进GPCR领域的药物研发进展。

结构⽣物学研究对GPCR药物研发的影响
Fig6. Number of agents in each clinical phase for each crystallized G protein-coupled receptor
(GPCR) sorted by year
基于结构的药物设计⼀直以来在药物发现中扮演重要的⾓⾊，特别是针对酶类靶点的药物，如HIV蛋⽩酶抑制剂indinavir，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那⽶韦等。

GPCR结构信息的缺失极⼤限制了结构基础上的药物设计在该领域的应⽤。

近期GPCR晶体学领域取得了巨⼤突破，归属于类别A、B、C及F的多种GPCR及205种配体-受体复合体结构获得了解析。

这为通过虚拟筛选和更好的合理化策略获得新型先导化合物铺平了道路。

例如，最近通过对µ-阿⽚受体的结构进⾏docking实验确定了⼀种Gi蛋⽩偏好性激活剂pzm21，在⼩⿏实验中效⼒和功效类似吗啡，但副作⽤显著降低。

另⼀个令⼈兴奋的例⼦是趋化因⼦受体CCR9和CCR2，结构研究发现了⼀个先前未知的胞内结合⼝袋区域，有望为药物设计提供新的策略。

接下来我们分析了晶体结构信息的有⽆是否会对进⼊临床试验中的药物数量会产⽣可测量的影响，如图6所⽰。

2007-2012年间，绝⼤多数已有药物获批的受体分⼦在较早时间即有结构信息获知，2016年解析的毒蕈碱M1受体为⼀特例。

现有结构研究的更多出发点也是基于这些GPCR 在药物开发领域的巨⼤潜⼒。

尽管如此，这些靶点中相当⼤⼀部分⽐例的药物处在临床⼀期和⼆期阶段，结构信息的获知有⾜够多的时间差⽤于指导药物发现及优化过程。

Fig7. Classification tree of all crystallized GPCRs
受限于部分尚未对外公开的结构信息，结构数据对药物研发的真实影响很可能会被低估。

例如，2011年1⽉Receptos公司宣布他们的候选药物靶向于⼀种结构尚未公开的S1P1受体，该结构直到次年才公开发表；该S1P1受体激动剂ozanimod有望在2017年提交FDA进⾏审批。

另外，Heptares Therapeutics的研发管线中包含了⾄少10种以上的结构未公开的处于临床前或临床研究中的GPCR靶点。

⽬前已知结构基础上开发出来的GPCR候选药物包括⽤于疼痛治疗的µ-阿⽚受体、⽤于阿尔茨海默病的M1和M4毒蕈碱受体、⽤于精神疾病的mGlu5受体、⽤于发作性睡病的orexin受体2、⽤于炎症性疾病的PAR2以及⽤于肿瘤治疗的腺苷A2A受体等。

偏好性信号通路在功能选择中的应⽤
对于某⼀正常的⽣理响应过程⽽⾔，如何通过正确的G蛋⽩家族成员及其他胞内效应器激活信号通路⾄关重要。

近期发现信号分⼦对不同信号的偏好性不同，也就是偏好性激动剂的出现，为减少药物副作⽤提供了新的策略；由此衍⽣出采⽤不同配体来稳定不同受体的构象，从⽽激活特定的下游信号通路或调节蛋⽩。

⼏类具有很⼤潜⼒的偏好性信号通路的候选药物正处于临床前及临床研究中。

这其中最引⼈注⽬的是µ-阿⽚受体的配体TRV130，⽬前正处于三期临床研究中，并且由于显著改善的镇痛作⽤⽽被美国FDA授予突破性疗法称号。

与此相反，β‑arrestin偏好性配体TRV027则靶向于⾎管紧张素Ⅱ受体，⽤于急性⼼⼒衰竭的治疗。

2016年5⽉，Trevena宣布在Ⅱb期临床试验中，该药物因为能到到预设的⼀级及⼆级终点⽽告以失败。

GPCR信号通路的偏好性激活在药物研发领域中的应⽤刚刚起步，⽬前已包括肾上腺素、⾎管紧张素、多巴胺和趋化因⼦受体等。

对于此现象的进⼀步深⼊研究，将有助于加快靶向GPCR 的选择性药物的开发。

GPCR领域药物研发趋势展望
⼤量新药物靶点的发现、结构⽣物学、药理学及模型研究领域的巨⼤进展表明，GPCR领域的药物研发⼒量在不断壮⼤，研究愈发深⼊。

尽管可以预见，现有临床研究中靶向GPCR的候选
药物中有很多并不能最终获得监管机构的批准上市，但GPCR蛋⽩家族所表现出来的成药性，在诸如糖尿病、肥胖病、阿尔茨海默病及精神障碍等疾病中的重要性，为进⼀步的药物研发提供了强⼤的驱动⼒。

随着对GPCR家族⽣理学及病理⽣理学功能认知的深⼊，⼈们逐渐认识到某些受体家族作为药物靶点⽐较棘⼿，⽽另⼀些则可以扩⼤具有成药性的GPCRome。

有证据表明，肠道菌群的代谢产物可以作为GPCR的配体，从⽽影响机体激素的释放。

另外，很多研究表明GPCR为营养传感器，从⽽可以作为代谢紊乱和炎症性疾病的潜在靶点。

此外，⼀些孤⼉受体已经进化出识别病原体的功能，并引发相应的免疫反应。

对其余部分孤⼉受体的研究有望确定更多适应症的新型药物靶点。

引⼈注⽬的是，孤⼉受体的数量可能会⼤⼤增加，因为遍布于⾝体的约400种嗅觉GPCR分⼦，并具有⽓味探测之外的其他重要功能。

另外，嗅觉受体也被发现在肿瘤细胞中存在过表达现象。

Fig8. Proportion of each receptor ligand type among allcrystallized GPCRs
并⾮所有的孤⼉受体都遵循经典的胞外配体激活胞内信号通路的模式。

GPR50可以持续性特异性的同褪⿊素受体MT1及MT2组成异源⼆聚体。

C类孤⼉受体GPR156及GPRC5A-D缺乏同家族成员中的N端区域，该区域往往包含配体的结合位点。

此外，⾮孤⼉蛋⽩酶激活的受体会被⾃⾝截断后的N端⽚段所激活。

尽管不同于经典GPCR家族成员，这些受体仍然可以通过特殊的作⽤机制⽽成为药物靶点，如变构调节作⽤、⼲扰蛋⽩-蛋⽩相互作⽤的抑制剂及抗体等。

GPCR领域药物研发的快速推进有赖于⼏项关键问题的解决。

⾸先需要有合适的⼯具化合物⽤来确证靶点的⽣物学功能及疾病关联性。

这⼀点可通过新型⾼通量配体筛选⽅法实现，如DNA 编码化合物库等。

此外，对⽬前尚未阐明的靶点信息的确认，需要优化后的疾病模型及转基因体系；⽽新兴基因编辑⼯具如CRISPR等的加⼊将会推动该过程的进展。

此外，数量众多的有关GPCR配体及受体信息的⽂献报道及专利化合物、⽣物学数据及结构信息应该储存于专业数据库并对公众开放，如ChEMBL、GPCRdb等。

这些⼯作对于任何单⼀的科研实体⽽⾔都难以承担，需要⼴泛开展有关GPCR的基础与应⽤研究间的合作；同时需要持续的资⾦投⼊。

参考⽂献：
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7./
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