遗传药理学和临床合理用药专家讲座

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1.提出：
19世纪后半叶，Mendel发觉遗传规律后就提出了遗 传物质在药品体内转化中起决定作用理论，并认为体内 药品转化酶受遗传物质控制。
到20世纪30年代，已开始认识到个体对药品反应不 一样是遗传结构差异所致。
50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明确提 出不一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。
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四、遗传原因对药效学影响
1.G6PD缺点症
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四、遗传原因对药效学影响
2.华法林耐受症
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四、遗传原因对药效学影响
3.过氧化氢酶缺乏
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四、遗传原因对药效学影响
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对于同一个属，不一样种族/品种、不一样个体也 有不一样反应，这叫个体差异（interindividual variation）。
基因是人体对药品、毒物和激素等产生反应最基本 调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。 因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原 因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗 传原因是非遗传原因遗传原因对药动学影响
②不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较 高血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，能够因 为异烟肼蓄积造成肝细胞混合功效氧化酶抑制；异烟肼 可引发肝炎，与代谢产物乙酰肼相关，因为快乙酰化者 体内，异烟肼生成大量乙酰肼深入生成活生成活性代谢 产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。
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三、遗传原因对药动学影响
PM(异喹胍肠代谢)表型发生率在含有不一样遗传背 景人群中有显著差异，白种人PM发生率远高于中日人达 5～10%。中国汉人0～1%，中国藏族1.52%，维吾尔族 0.63%。所以，由遗传决定一些药品氧化代谢多态性不一 样分布可能成为不一样种族病人对这些药品所需剂量不一 样主要原因。
②药效学缺点（pharmacodynamics defects）：组织、器官、细胞、受体遗传原因使药品 在体内产生不一样反应。
3.研究范围
①研究人体遗传变异对药品反应影响； ②研究基因控制药品代谢和药品反应分子学原理； ③研究用简单方法预测药品有没有异常反应以及 预防方法（预防过敏、特异质反应）； ④研究药品对基因影响和遗传性疾病治疗。
环境原因对多基因性状可产生影响。只要不是单基 因变异，就包含遗传和环境两种原因。此时，遗传原因被 称为遗传率。比如，甲苯磺丁脲和苯妥英钠，保泰松等药 品血浆半衰期，去除率，稳态血药浓度遗传率普通为 50%而安替比林可高达98%。
不过，遗传药理学遗传率并不具生物学普遍性，只 限于被研究群体。比如，在同一个族和相同饮食习慣人群 中非吸烟者之间安替比林代谢变异，则受到包含营养，生 活方式，疾病在内许多因互影响。
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三、遗传原因对药动学影响
②乙酰化代谢多态性
药品乙酰化代谢受肝内胞浆酶－乙酰基转移酶控制，表示 该酶基因NAT2基因外显子密码发生不一样形式点突变(M1、 M2、M3型)则造成肝内NAT2含量不足,药品乙酰化速率减慢， 则表现为慢乙酰化表型（称慢乙酰化者）。
药品乙酰化能力在人群中表现出遗传多态性，分慢、中、 快代谢者。慢乙酰化者：常染色体，纯合子，隐性性状；快乙 酰化者：杂合子或纯合子，显性性状。
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3．产生药品代谢酶变异原因
个体之间药品代谢酶差异主要由遗传原因和环境原因 引发。普通来说，遗传原因引发药品代谢酶结构变异造成 代谢功效改变，环境原因则不改变酶结构，只调整代谢酶 活性。遗传原因及环境原因都能引发体内药品代谢酶量改 变。
引发药品代谢酶结构发生改变遗传原因有各种。如功 效性等位基因周转变异体引发药品代谢酶活性增高或降低； 功效性等位基因亲和力变异体引发药品代谢酶对底物亲和 力增高或降低；等位基因和选择性变异体改变底物或抑制 剂反应过程，复合功效变异体，含有周转变异体、亲和力 变异体、选择性变异体三种变异体功效，含有影响药品代 谢酶结构。
Vogel首先创用“遗传药理学”一词，遗传药理学是 研究遗传在药品处置(disposition)和效中作用,说明人体 对外源性物质反应个体差异原因，它是药理学和遗传学 边缘学科。
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2.研究内容
①药动学缺点（pharmacokinetics defects）：遗传原因对药品在体内吸收、分布、代谢 和排泄影响。
2.因为药动学和药效个体差异，引进新药时要有 本国药动学参数。
3.新药开发：要有本国临床药理学数据。 4.对一些疾病，尤其是癌症临床诊疗提供指导。
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二、遗传是药品体内代谢和产生 效应决定原因
遗传是药品在人体内处置（disposition）过程和产 生效应决定原因，是药品代谢与反应个体差异主要原因。 药品代谢或反应遗传差异经常可由单基因变异或多基因 变异引发。
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1．单基因变异
由一对等位基因控制所引发变异称单基因变异 （monogenic variance）。遗传药理学单基因变异可 表现为编码某一特定药品代谢酶基因DNA序列发生改变 所致。因为这一酶特异性基因等位基因发生了改变而引 发基因产物酶缺失或变异。
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单基因性状遗传在遗传药理学方面基本类型及相 关药品代谢和反应变异有：
异喹胍为抗高血压药，每日剂量为20～400mg,这种高 达20倍个体差异是由异喹胍在不一样个体内不一样代谢速 率所引发。
异喹胍主要经肝代谢生成4’－羟异喹胍，人群对异喹 胍4’－羟化能力呈二态分布：强代谢者（EM）和弱代谢 者（PM）。这由异喹胍代谢比值决定,即：后者服用异喹 胍8h内尿中异喹胍原药/4’－羟异喹胍凡＞12.6，这种类 型个体不能对异喹胍进行4’－羟异喹胍代谢（弱代谢者）， 系常染色体隐性遗传，其基因型是隐性等位基因纯合子 （PP）；EM是显性等位基因纯合子(EE)杂合子(EP)。
③X性联隐性性状：G6PD缺点，吡多醇反应性贫 血、血管加压素耐受症。
④线粒体性状：氨基糖苷类诱发耳聋。
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2．多基因变异
多基因性状是由两个或两个以上非等位基因，以其 相同或相互补累积效应决定一个性状。
多基因性状通常为一些可定量特征身高，智商，肾 上腺素引发心率加紧，安替比林消除半衰期等。
4.甘草致假性醛固酮过多症
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四、遗传原因对药效学影响
5．恶性高热（ｍalignant hyperthermia）
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四、遗传原因对药效学影响
6．胰岛素耐受性
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五、遗传药理学临床意义
1.由遗传原因造成药动学和药效学缺点，为临床 个体化用药提供了理论依据。
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三、遗传原因对药动学影响
③乙酰化表型和一些自发性疾病发生有亲密关系， 慢乙酰化者，膀胱癌发病率比随机人群高30%。因为， 慢乙酰化者肝和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物 质，使抵达膀胱芳香胺物质增多。膀胱粘膜乙酰化酶也 具多态性，所以慢乙酰化者不能代谢抵达膀胱芳香胺类 物质，而快乙酰化者易致结肠癌，直肠癌。因为，人类 结肠粘膜酶特征和膀胱不一样，膀胱氮位乙酰转移酶 （NAT）活性较高，而Ｎ－羟基芳香胺氧氧位乙酰转移 酶（OAT）活性较低,但结肠二者活性都很高。所以，能 经过OAT作用活化羟基芳香胺类。
另外，一些非遗传原因能够增强或减弱乙酰化反应。比如： 饮酒，大量摄取葡萄糖，激素治疗，肾功衰竭，肝病患者在这 些环境原因只改变NTA2活性并不改变NTA2结构，这没有遗传 原因影响显著。白种人快乙酰化者占30～50%，中国人快乙酰 化者占70～80%，加拿大爱斯基摩人高达95%。
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三、遗传原因对药动学影响
1.药品吸收： 巨幼细胞性贫血
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三、遗传原因对药动学影响
2.药品分布： 遗传性甲状腺结合球蛋白缺乏
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三、遗传原因对药动学影响
3.药品代谢酶多态性
①异喹胍氧化代谢多态性
①常染色体显性性状：醛脱氢酶代谢、香豆素抗 凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素 受体基因引发胰岛素耐受症，青少年乳糖不耐受症、恶 性高热症、血栓形成倾向。
②常染色体隐性性状：乙酰化多态性、乙醇敏感度 增高、α1-抗胰蛋白酶缺点、二氢吡啶脱氢酶缺点、雌激 素耐受症、果糖不耐受症、谷胱甘肽转移酶缺点、甘草 诱发假性醛固酮过多症等。
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一、发展概况
同一个药品在不一样动物或人体上作用，可有 “量”或“质”差异：
对于不一样种属，如： ①吗啡对人、犬及大白鼠是一个相当强中枢神经抑 制药，有镇静、镇痛作用，而对于猫、山羊和马则可引 发兴奋和躁动。 ②组胺使犬血压下降，却使兔血压升高，对豚鼠则 主要引发支气管痉挛，这是受体机制不一样结果。 ③“量”不一样：环己巴比妥在小鼠、犬及人均可 引发睡眠，但引发小鼠睡眠所需要血药浓度约为引发人、 犬睡眠所需浓度4倍以上，且睡眠连续时间也短于人和犬。
4’-羟化代谢由CYP2D6催化，即由CYP2D6控制， 所以弱代谢者代谢这些药品能力受到损害，毒副作用升高。 CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系：PM弱代谢者易 发生红斑狼疮和帕金森症PM因CYP2D6等位基因突变预 防肺癌发生；EM强代谢者易发生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃 肠癌,78%为EM纯合子,中国人EM高达99%是肺癌高发人 群。
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三、遗传原因对药动学影响
意义：查明快、慢乙酰化表型分布率有利于对经乙酰 化代谢药品治疗效应或毒性作用控制。比如：异烟肼，普 鲁卡因胺，磺胺类，硝西泮等在体内均经乙酰化代谢。
①临床疗效：正因为乙酰化代谢多态性在结核病中影 响很大，程度上取决于治疗方案：300mg qd无影响，而 300mg 每七天一次,则快乙酰化者较难治疗,而且复发率高， 异烟肼血浆浓度低，痰菌消失慢易出现耐异烟肼菌株。