儿童良性中央气道狭窄诊治研究进展

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(收稿日期：20191223修回日期：2020-05-11)
儿童良性中央气道狭窄诊治研究进展
江兰综述，李渠北审校
(重庆医科大学附属儿童医院呼吸科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与
疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆400014)［摘要］儿童良性中央气道狭窄(CAS)系指气管、隆笑、左右主支气管及右中间段支气管因管腔内良性病变阻塞或管外良性病变压迫所致的气道狭窄$CAS可能引起患儿反复咳嗽、Z息、呼吸困难等临床表现，影响患儿生活质量。

CAS根据病因可分为先天性因素与'得性因素，先天性因素以气道发育异常、心血管畸形为主，'得性因素以气管插管、结核感染为主。

近年来,由于结核病的发病率居高不下，危重患者呼吸支持技术被普遍运用，CAS发病率呈上升趋势。

为提高医务工作者对儿童CAS的认识，该文对儿童良性CAS的诊断、支气管镜介入治疗及外科治疗的进展进行了综—$
［关键词］儿童；中央气道狭窄；良性；支气管镜；综述
DOI：10.3969/j.issn.10095519.2020.16.025中图法分类号：R56
文章编号：10095519(2020)16256305文献标识码:A
儿童良性中央气道狭窄(CAS)系指气管、隆突、双侧主支气管及右中间段支气管因管腔内良性病变阻塞或管外良性病变压迫所致的气道狭窄［1)。

临床表现为反复咳嗽、喘息、不同程度呼吸困难，影响患儿生活质量甚至威胁生命。

本文对儿童良性CAS的诊治进展进行综述，以期提高临床诊疗水平。

1儿童良性CAS的病因
儿童良性CAS根据病因可分为先天性因素与获得性因素#先天性因素以气道发育异常、心血管畸形为主，气道发育异常包括完全性气管环、气管软骨发
育不全、气管桥等，而先天性心脏病及血管环会压迫气道，导致气道软化塌陷。

获得性因素以结核感染、长时间气管插管、气管切开为主⑵#国外儿童获得性
良性CAS主要是气管插管引起的气管上段狭窄，尤其是对于瘢痕体质的患者，插管后更容易产生狭窄且病情更严重#而我国由于结核感染率高，支气管结核是儿童获得性良性CAS的主要病因#近年来，由于结核病的发病率居高不下，危重患者呼吸支持技术被普遍运用，良性CAS发病率呈上升趋势#
2临床表现
儿童良性CAS的临床表现与狭窄的严重程度密切相关#狭窄程度轻者平素可无异常，在合并呼吸道感染时出现咳嗽、喘息表现，且常规抗感染治疗疗效欠佳#狭窄程度重者平素即可有气促、三凹征等呼吸困难表现，肺部听诊可闻及哮鸣音或喉鸣音#
3
3.1影像学检查高分辨多层螺旋计算机断层扫描（CT）、气道三维重建及血管重建技术近年来已广泛运用于临床，可以较清晰地显示气道狭窄的部位、长度、狭窄程度、与心脏及大血管的解剖关系等#对病情的评估及治疗方式的选择有重要意义，但对于动力性气道狭窄可能出现漏诊#
3.2支气管镜检查支气管镜检查是诊断CAS的“金标准”，在儿童领域也已广泛开展。

其可以直观地了解狭窄情况，通过立体支气管镜可准确地测出狭窄处的直径及横截面积对于考虑CAS的患儿，在病情允许情况下推荐行支气管镜检查#
3.3肺功能肺功能作为简单、无创的检查手段，可对气道狭窄进行评估，也可评估肺部基础的状况，协助判断手术或介入治疗安全性，决定麻醉和气道管理方式#FIORELLI等⑺研究表明，肺功能检查结果与支气管镜检查结果有显著相关性，并可通过公式对狭窄的程度及长度进行估计JAMAATI等间也推荐将肺功能作为气道狭窄治疗后随访检查，流速容量环的特征性改变及平均呼气流速（MEF）50%/平均吸气流速（MIF）50%的比例变化可提示狭窄复发，指导医生行进一步的诊断性检查#
3.4计算机流体力学（CFD）CFD是以CT影像为基础建立的数字化气道模型，通过计算机的处理能力模拟气流在气道中的运动，可以获得狭窄部位压力差、气道阻力、气体流速等数据，MIMOUNI-BENA-BU等⑼研究发现，气道压力差与气道狭窄程度密切相关，并且可以根据气道压力差进行狭窄程度的分
类，该分类与基于患者临床资料的分类一致#ZDAN-SKKE〕研究发现，在声门下气道水力直径相对缩小
比例方面，需要手术干预与不需要手术干预的CAS 患儿比较差异有统计学意义（P<0.05）。

同时，可通过计算机模型预测不同手术方式术后气管形态，模拟术前、术后气流变化，为外科医生手术方案的选择提供客观依据（113。

因此CFD可作为辅助临床医生做出诊疗决策的新手段#
3.53D打印技术3D打印技术作为一项新技术,正逐渐运用于气道狭窄的诊治#3D打印技术能直观、立体地显示狭窄部位的形态、位置、长度、严重程度、与周围组织的关系，对狭窄程度的分级和正确手术方式的选择均优于CT及支气管镜，对治疗前的评估有重要意义#通过3D打印模型，医生可获得准确的解剖信息，进行模拟手术，提高手术效率及准确度,同时也可将其用于对患者与家属的教育中此外，通过3D打印技术还可制作出更符合个体化气管形态要求的气道支架、组织工程气管及气道外夹板,提高临床疗效。

4
儿童良性CAS有保守观察、支气管镜介入及外科手术等处理方式，目前没有标准的治疗方案，各种治疗方式也没有绝对的适应证与禁忌证，需根据患儿狭窄的病因、部位、严重程度，结合呼吸科、耳鼻喉科、心胸外科等多个学科医生的意见来制订合适的治疗方案。

4.1支气管镜介入治疗近年来，支气管镜介入治疗已在儿童患者中顺利开展，其与外科手术比较具有创伤小、住院时间短、治疗费用低等优势，已成为儿童软组织性气道狭窄的重要治疗方法之一。

不同的介入治疗方法有各自的优缺点，临床工作中需根据不同治疗方式的特点及患儿的病情选择适当的方法。

4.1.1热消融热消融治疗是通过局部高温，使细胞凝固、坏死从而快速消除病灶。

热消融包括激光、7等离子体凝固（APC）、微波、高频电刀等，可用于良性肿瘤、肉芽及瘢痕增生、局部止血等。

但是由于组织的热传导作用，热消融易对周围组织造成损伤，导致肉芽增生、狭窄复发，因此，在处理至接近管壁时可采用冷冻治疗处理剩余病变，减少肉芽及瘢痕的形成。

钦激光由于与气道黏膜接触面积小，可在球囊扩张前对瘢痕性气道狭窄进行切割、松解，提高治疗效果#
4.1.2冷冻治疗冷冻治疗主要是根据焦耳-汤姆逊原理,让液态制冷剂在快速气化过程中吸收热量，使探头温度迅速下降。

冷冻治疗包括冻融与冻切#冻融是通低温使组织细胞的结，起细胞
水坏死并使局部组织缺血，形成血栓，导致组织坏死,其可以改善胶原合成，减轻瘢痕增生#冻融治疗起效慢，可导致呼吸道黏膜肿胀，加重气道狭窄。

因此，对
于严重的气道狭窄，不宜单独使用冻融#缺血性损伤属于冷冻治疗的延迟效应，在治疗后数天逐渐导致细
胞凋亡、坏死，患者需在治疗后7-10d再次行支气管镜检查，清理坏死组织并评估是否需要再次冻融治疗。

冻切是将探头与目标组织接触后，在冷冻状态下一同取出，多用于腔内增生性病变或异物取出，其过程类似于机械切除，易出血，与热消融联合运用可降低出血风险。

4.1.3球囊扩张球囊扩张是使用物理的方法使狭窄处扩张,产生较多纵向小裂口，在愈合过程中裂口被纤维组织填充,达到扩张管腔的目的。

球囊扩张适用于各种原因引起的瘢痕性狭窄、外科手术后吻合口狭窄、外伤后狭窄、先天性气道狭窄等，也对先天性气管蹊、创伤性蹊样狭窄等膜性狭窄的疗效较好#
4.1.4气道支架气道支架是将中空的柱状支撑结构置于狭窄部位，达到开放气道的目的，对于软骨结构或功能不完整的气道狭窄有重要意义#随着气道支架植入术的发展，目前已有可用于儿童的生物降解气道支架，其比传统金属或硅酮支架更安全有效（718）。

随着3D打印技术的成熟，对于复杂的中央气道狭窄，3D打印技术能够制造出更符合个体化气管形态要求的支架（920）。

但是由于长期放置支架存在肉芽增生、黏液堵塞、支架移位、反复呼吸道感染、支架断裂、取出困难等风险，因此并不推荐对良性CAS患儿进行支架植入。

目前主要运用于：前述治疗方法疗效不佳、不能维持气道通畅、外科手术前临时放置、外科手术后暂时留置以保持愈合过程中气道的开放、重度的气道软化或塌陷、不能或不准备进行外科手术的患儿#
4.1.5局部药物治疗局部用药主要有丝裂霉素C （MMC）及糖皮质激素等#1998年研究人员首次将MMC运用于气道狭窄的辅助治疗。

MMC可以使细胞的DNA解聚，同时阻止DNA的复制，从而抑制成纤维细胞增殖。

糖皮质激素可以抑制毛细血管及成纤维细胞的增生，抑制胶原蛋白和黏多糖的合成，减少肉芽及瘢痕增生。

然而，MMC及糖皮质激素是否能够有效预防狭窄复发仍存在争议，某些研究表明MMC或糖皮质激素能够改善气道狭窄，但其他研究得出了相反的结论，不同的研究在疾病严重程度及药物剂量上都有较大的差异⑵26）。

因此，可能需要进行更多的前瞻性随机对照研究以明确其临床疗效#
4.2手术治疗外科手术是CAS重要的治疗手段，目前没有绝对的手术治疗指征，对于支气管镜介入治疗失败、骨性狭窄、狭窄程度重且有明显呼吸困难的患儿，可考虑手术治疗。

目前没有标准的手术方案，主要根据患儿病情及外科医生经验决定#4.2.1传统手术对于短段气管狭窄，切除狭窄段气管环后行端端吻合是安全有效的方法#长段的气管狭窄治疗难度较大,Slide气管成形术采用自身气管组织重建气道，肉芽增生风险低，可以尽早建立自主呼吸，不限制气管生长，是目前长段气管狭窄的标准手术方法。

然而，气道狭窄涉及多种不同的形态亚型，为取得良好的手术效果，常需要对Slide手术进行适当的改良［2?28］#对于合并支气管桥的复杂性先天性气道狭窄，HAGL等（9）、RAGALIE等（0）采用了侧对侧气管成形术，取得了较好的疗效#吻合口开裂是术后严重的近期并发症。

近年来，随着外科手术技术的不断发展，通过舌骨伤肌松解、舌骨切开、留置保护性缝线等方法，可有效减低吻合口张力，降低吻合口开裂的风险肉芽增生是术后最常见的远期并发症，将会导致狭窄复发。

研究表明，黏膜内翻与肉芽组织的形成密切相关，通过黏膜外翻缝合技术可以有效地降低黏膜内翻的发生概率，减少肉芽组织形成［28］#
4.2.2气道夹板先天性气管软化是先天性气道狭窄的重要病因，对于严重的先天性气管支气管软化患儿,如果能在生命最初的2-3年里得到气道支持，气道软化多会随着年龄的增长而好转#MORRISON 等（⑵运用3D打印可吸收气道外夹板治疗重度气管软化，该气道夹板在吸收前的2-3年里可提供足够的支撑力维持气道扩张，同时也允许夹板弯曲、扩张和延展以适应儿童气道的生长，获得满意疗效（336）。

同时，对于某些获得性、预计无法自愈的气道软化，采用具有高强度和高稳定性的聚醞酮气道外夹板可以提供长期支撑力，维持气道开放［37］#
4.2.3组织工程气管传统手术及支气管镜介入治疗在重新建立稳定气道方面也有严重、常规手术治疗失败的CAS案例，此时可能需要进行气管置换［38］。

KOLB等（9）对1例多次行外科手术及支气管镜介入治疗均未能成功重建稳定气道的患儿进行了自体气管移植，利用背阔肌皮瓣及肋软骨制造新气管替代狭窄段气管，在治疗4年后的随访中显示出良好的疗效，然而该气管没有正常的气道上皮，不具备天然气管的某些功能。

另外，同种异体气管也可作为气管移植的替代物4，但是由于供体数量严重不足、需终生免疫抑制治疗等缺陷，临床上难以推广。

组织工程气管有希望解决上述问题#组织工程气管的关键在于管状支架的构建、气管再上皮化及血管化#管状支架可用软骨细胞培养制作，但其机械强度较正常气管软骨减低另外，干细胞也越来越多地用于软骨组织的制备，通过叠环法培养制作的软骨管机械强度明显增强［42］#近年来，越来越多的研究开始关注脱细胞生
物组织。

脱细胞生物组织是仅保留组织中骨架成分，去除细胞核和细胞质成分，其可有效减少排斥反应,生物特性却有利于细胞的黏附生长，有望成为解决供体来源不足问题的方法之一。

气管上皮的缺失可以导致肉芽增生、痰液潴留、感染，甚至致命的气道阻塞，目前可以通过脂肪来源的间充质干细胞或皮肤干细胞种植来完成气管再上皮化。

另外有研究表明，成纤维细胞及血管上皮细胞在气管上皮层的形成过程中也发挥了重要作用，其在未来组织工程气管制作过程中应得到重视：4344]#除此之外，移植物再血管化也是移植成功的关键，若移植的气管较长则新生血管很难达到其中点，导致移植气管缺血#制备过程中可植入血管内皮细胞，使用促红素、血管生成因子等加速血管的生长，将移植物植入大网膜等血管丰富组织进行预处理#移植时运用血供丰富的组织覆盖移植物等方法均可加速血管生成，然而目前并未能达到理想效果[4547]。

已有儿童进行组织工程气管移植并获得良好临床疗效的报道：4849]，同时也有某些失败病例的报道(0)#组织工程气管要广泛运用于临床还需要解决某些关键问题，例如血管化太慢不能满足移植物活细胞的需求；儿童气管的长度与直径随年龄增长，移植物必须具备成长性。

因此，未来需要更多的前期试验来解决这些问题#
5结语与展望
儿童良性CAS的治疗一直是呼吸病学领域的难点，通常需要综合考虑患儿的一般情况、病变性质、病变部位、病变程度，再采取适当的治疗方法。

不仅需要快速有效缓解临床症状，还需关注长期的疗效#目前尚缺乏理想、标准的治疗方式，医生可根据患儿病情进行综合治疗#对于儿童良性CAS的研究仍在继续，已出现3D打印技术、CFD技术、气道夹板、组织工程气管等新的诊疗技术，虽然目前还未广泛地运用于临床，但相信在不久的将来它们将开启儿童良性CAS诊疗的新篇章#
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(收稿日期：201912-05修回日期：2020-04-23)。