取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物对大鼠血流动力学的影响

【摘要】目的研究N 取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物(FB8~FB11、FB13)对麻醉大鼠血流动力学的影响,并分析构效关系。方法麻醉正常血压SD大鼠,经右颈总动脉插管至左心室,右股动脉插管后,分别静脉注射不同目的化合物,BL 420型生物机能实验系统记录观察血流动力学效应。结果与给药前相比,FB9和FB11组平均动脉压明显下降(Plt;0.01);FB13组降低(Plt;0.05)的同时,心率、左心室收缩压和左心室压变化速率最大值显着降低。结论FB9和FB11具有较强的降压作用,对大鼠心功能无影响;FB13可使大鼠血压降低,并可能具有心脏抑制效应。

【关键词】氟哌啶醇;氢化物;血流动力学;构效关系

氟哌啶醇(haloperidol,Hal)为经典丁酰苯类抗精神病药物,石刚刚[1,2]等在基础药理研究中发现氟哌啶醇具有扩张冠状动脉的活性,此作用与多巴胺受体无关,而可能与钙离子通道有关。前期研究中,本课题组选择以N 苄基氟哌啶醇氯化物F7为先导物(见图1),设计并合成多种不同的N 取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物[3-5]。本文选择从整体水平上考察目的化合物对SD大鼠血流动力学的影响,进一步分析此类化合物在心血管活性方面的构效关系。

1材料与方法

1.1动物SD大鼠,体质量250~300g,♂,广州第一军医大学实验动物中心提供,动物合格证号:粤检证字2003A054号。

1.2试剂和仪器目的化合物由汕头大学医学院药物研究室提供,结构由中国药科大学分析测试中心鉴定,实验前用体积分数为0.35的聚乙二醇400(PEG400,化学纯,上海化学试剂公司生产)溶解配成所需浓度;肝素钠注射液(上海第一生化药业公司上海生物化学制药厂生产);乌拉坦(美国Sigma公司)。BL 420型生物机能实验系统(四川成都泰盟科技有限公司);YH 3型压力传感器(北京三友卓越科技有限公司);FA2104型电子天平(上海天平仪器厂)。

1.3方法

1.3.1目的化合物合成以N 苄基氟哌啶醇氯化物F7为先导物,利用氢化硼钠还原氟哌啶醇为氢化氟哌啶醇,再与不同取代氯苄化合物在回流下反应得到5个目的化合物N 取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13,其化学结构式如图1。

图1N 取代苄基氢化氟哌啶醇氯化物FB8~FB11、FB13化学结构(略)

1.3.2血流动力学监测SD大鼠称重,质量浓度为400g/L乌拉坦

2.5mL/kg腹腔注射麻醉,仰卧位固定,肝素化后导管行右股动脉插管监测记录血压(BP)、经右侧颈总动脉插管至左心室监测左室压(LVP),将BP和LVP信号分别经YH 3型压力传感器输入BL 420信号记录分析系统,自动测取、显示左室压力和动脉血压微分图及血流动力学各项指标:心率(HR)、平均动脉压(MAP)、左心室收缩压(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左心室压变化速率最大值(±dp/dtmax)等指标。并同步监测肢体Ⅱ导联心电图。受试动物随机分为3组,每组10只:①生理盐水组;②溶剂组:用体积分数为0.35的PEG4005mg/kg代替生理盐水;③实验组:目的化合物分别以5mg/kg舌下静脉推注给予,持续观察60min。

1.4统计学处理实验数据用±s表示,采用SPSS1

2.0统计软件进行单因素方差分析,Plt;0.05为差异有显着性。

2结果

2.1目的化合物对大鼠MAP的影响生理盐水组和溶剂组在静脉推注前后各时间点MAP均无显着变化。静注不同目的化合物时,多数化合物在给药即刻降低血压作用最强,以最低点MAP下降的百分比值ΔMAP()为降压强度,依据进行各个目的化合物降压作用组间比较。FB9和FB11在给药即刻血压明显下降,分别为35.74和36.49(Plt;0.01),持续时间短,均在5min 内基本恢复。FB13和FB10降压作用较弱,分别为18.08、12.77(Plt;0.05);FB8虽能轻微降压,但差异无显着性,见表1。

2.2目的化合物对大鼠HR的影响生理盐水组、溶剂组、FB9和FB11组内各个时间点的

HR均无统计学变化。FB13组给药后,HR明显下降且恢复很慢,甚至不能恢复,与给药前HR相比,差异有显着性(Plt;0.05),见表2。

2.3目的化合物对大鼠LVSP和LVEDP的影响生理盐水组和溶剂组各时间点LVSP和LVEDP 均无明显统计学差异。而FB9在给药即刻明显下降(Plt;0.05)、FB11和FB13在给药即刻及5min时与给药前相比,LVSP下降显着,差异有极显着性(Plt;0 01)。各组LVEDP的标准差较大,且实验动物例数较少,与给药前相比,除FB13外(Plt;0.01),各组LVEDP值差异无显着性,见表3。

2.4目的化合物对大鼠±dp/dtmax的影响生理盐水组、溶剂对照组和FB9组各时间点±dp/dtmax均无显着变化。在所观察的60min内,与给药前+dp/dtmax相比,FB11差异无显着性,而 dp/dtmax显着下降(Plt;0.05)。FB13在给药后各时间点±dp/dtmax均下降明显,差异有显着性(Plt;0.05或Plt;0.01),见表4。

表1目的化合物对大鼠MAP的影响(略)

Tab.1ChangesofMAPduringthecourseofexperiment

与给药前比较:▲Plt;0.05,▲▲Plt;0.01;与生理盐水组比较:△△Plt;0.01

表2目的化合物对大鼠心率HR的影响(略)

Tab.2ChangesofHRduringthecourseofexperiment

与给药前比较:▲Plt;0.05

表3目的化合物对大鼠LVSP和LVEDP的影响(略)

Tab.3ChangesofLVSPandLVEDPduringthecourseofexperiment

与给药前比较:▴Plt;0.05,▴▴Plt;0.01

3讨论

通常认为,血压主要受到以下因素的影响:每搏量、外周阻力、大动脉弹性、血容量及血液黏滞度,其中,心脏的每搏量和外周阻力是影响血压的主要因素[6,7]。与给药前比较,FB9和FB11静脉给药即刻表现强的降血压活性,持续时间短,ΔMAP()下降达到近40;同时,血流动力学检测发现:DP下降幅度明显大于SP,虽无统计学意义,但其趋势预示此类化合物降压作用可能主要是由外周阻力下降所致。静注FB13后,大鼠血压下降,心率明显减慢且恢复慢,由于血压下降本应该反射性引起心率加快,间接提示FB13对窦房结可能有抑制作用,继而这种负性频率作用可能又被血压下降引起的反射性心率加快所抵消。其直接证据有待进一步研究。

前期离体生物检定实验结果显示:当苄基苯环上被氯取代时,对位取代者FB8具有强于FB9和FB10的舒张胸主动脉活性,但在本文的整体实验研究中,FB8降压效果轻微,FB9却处于优势。离体实验虽能排除神经、体液、激素及反射等干扰,但整体实验更接近生理状态,有利于客观评价目的化合物生物活性。

表4目的化合物对大鼠+dp/dtmax和-dp/dtmax的影响(略)

Tab.4Changesof+dp/dtmaxand–dp/dtmaxduringthecourseofexperiment 与给药前比较:▴Plt;0.05,▴▴Plt;0.01

左心室压力最大变化速率(±dp/dtmax)在一定程度上反映心室壁张力的最大变化速率,其中+dp/dtmax是评价心肌收缩性能常用指标,一般认为其变化与心率、前后负荷呈正相关,当心率、前后负荷不变或降低时,+dp/dtmax上升或不变,表示心肌收缩力增强。-dp/dtmax 是反映心肌舒张功能重要指标,如动脉压不变或降低,则-dp/dtmax增加表示左心室舒张功能的改善[8]。本文结果显示,FB13组显着降低LVSP和±dp/dtmax各个指标,LVEDP的升高表明大鼠回心血量减少,提示FB13组可能具心脏抑制效应,可使心脏排血量减少,最终引起血压降低。而FB9和FB11对于LVSP、LVEDP和±dp/dtmax则均影响不大。提示因苄基苯环上取代基的不同,此类化合物心血管活性可能具有一定的组织选择性,启示我们可进一步通过结构修饰得到舒张外周血管活性和作用心功能相分离的化合物。