基因诊断儿童交替性偏瘫一例并文献复习论文

高,临床高颅压症状明显,同时侧脑室扩大,则可采用内镜下第3脑室造瘘(e n d o s c o p i c t h i r d v e n t r i e u l o s t o m y ,E T V ),有80％不再需要分流管重置[15]㊂若拔除引流管后颅内压显著升高,脑室并无相应扩大,系由于脑脊液不能吸收入矢状窦导致C S A S 扩大,这种类型脑积水的治疗采用枕大池或腰-腹腔分流,可取得较好效果[4]㊂结合本例病例,由于患儿脑组织顺应性尚可,可考虑更换引流泵为高压抗虹吸引流装置,若无效,可在监测颅内压的基础上拔除引流管,根据颅内压是否增高及脑室是否扩大进一步选择是否采用枕大池或腰-腹腔分流㊁E T V ㊂总之,S V S 是脑积水患儿行脑室一腹腔分流术后的并发症之一㊂对于引流术后出现头痛㊁呕吐等症状时,应积极查找原因,并考虑到S V S 的可能及其鉴别诊断㊂参 考 文 献[1]We s t e r K .A r a c h n o i dc y s t s i na d u l t s ：e x p e r i e n c e w i t hi n t e r n a l s h u n t st o t h e c o m p a r t m e n t [J ].S u r g N e u r o l ,1996,45(1)：15-25.[2]Ma j o r O ,F e d o r c a k L ,S i p o s L ,e t a l .S l i t -v e n t r i c l e s y n d r o m e i n s h u n to p e r a t e d c h i l d r e n [J ].A c t a N e u r o c h i u r g i c a (Wi e n ),1994,127(1-2)：69-72.[3]R y o o H G ,K i m S K ,C h e o n J E ,e t a l .S l i t v e n t r i c l e s y n d r o m e a n d e a r -l y -o n s e t s e c o n d a r y c r a n i o s y n o s t o s i s i n a n i n f a n t [J ].A mJ C a s e R e p ,2014,15：246-253.D O I ：10.12659/A J C R .890590.e C o l l e c t i o n 2014.[4]K a r l P ,Wa l k e r M ,D r a k eJ M ,e t a l .P e d i c t i n gs l i t l i k ev e n t r i c l e si nc h i ld re n o n t h eb a s i s of b a s e l i n e c h a r a c t e r i s t i c s a t t h e t i m eo f s h u n t i n s e r t i o n [J ].J N e u r o s u rg ,2007,106(5S u p p l )：347-349.[5]R e k a t e H L .Sh u n t -r e l a t e d h e a d a c h e s ：t h e s li t v e n t r i c l e s y n d r o m e [J ].C h i l d s N e r v S y s t ,2008,24(4)：423-430.D O I ：10.1007/s 00381-008-0579-7.[6]K i m H ,H a m o t o K ,Wa t a n a b e M ,e t a l .A p p l i c a t i o n o f v e n t r i c u l o p e r i -f o n e a l s h u n t a s a t r e a t m e n t f o r h y d r o c e p h a l u s i na d o gw i t h s y r i n g o -m y e l i a a n d C h i a r i I m a i f o r m a t i o n [J ].J V e t S c i ,2006,7(2)：203-206.[7]D e l B i g i o MR .N e u r o p a t h o l o g i c a l f i n d i n g s i n a c h i l d w i t h s l i t v e n t r i -c l e s y n d r o m e [J ].P e d i a t r N e u r o s u r g ,2002,37(3)：148-151.[8]R e k a t a H L ,N a d k a r n i T ,Wa l l a c e D .S e v e r e i n t r a c r a n i a l h y p e r t e n s i o ni n s l i t v e n t r i c l e s y n d r o m e m a n a g e du s i n ga c i s t e r n am a g n a -v e n t r i c l e p e r i t o n e u ms h u n t [J ].J N e u r o s u r g ,2006,104(4)：240-244.[9]J a n gM ,Y o o nS H .H y p o t h e s i sf o r i n t r a c r a n i a l h y p e r t e n s i o ni ns l i tv e n t r i c l e s y n d r o m e ：N e w c o n c e p t o f c a p i l l a r ya b s o r p t i o nl a z i n e s s i n t h e h y d r o c e p h a l i c p a t i e n t s w i t h l o n g -t e r ms h u n t s [J ].M e d i c a l H y p o t -h e s e s ,2013,81(2)：199-201.D O I ：10.1016/j .m e h y .2013.05.003.[10]O b a n a WG ,R a s k i n N H ,C o g e n P H ,e t a l .A n t i m i g r a i n e T r e a t m e n t f o rs l i t v e n t r i c l e s y n d r o m e [J ].N e u r o s u r g e r y ,1990,27(5)：760-763.[11]F a t t a l -V a l e v s k i A ,B e n i -A d a n i L ,C o n s t a n t i n i S .S h o r t -t e r m d e x a m -e t h a s o n et r e a t m e n tf o rs y m p t o m a t i cs l i t v e n t r i c l es y n d r o m e [J ].C h i l d s N e r v S y s t ,2005,2l (11)：98l -984.[12]Q i S ,M a t s u m o t o S .I n f a n t i l e h y d r o c e p h a l u s a n d t h e s l i t v e n t r i c l e s y n -d r o m e i n t h e e a r l y i n f a n c y [J ].C h i l d N e r v S y s t ,l 987,3(3)：145-150[13]P a r k S W ,Y o o n S H ,C h o K H ,e t a l .V a l v e p r e s s u r e u p g r a d e m a y p r o -d u c e p r o g r e s s i v e d e t e r i o r a t i o n o f v i s i o n i n c h i l d r e n w i t h s l i t v e n t r i c l es y n d r o m e [J ].P e d i a t r N e u r o s u r g ,2007,43(5)：428-432.[14]We i n z i e r l MR ,R o h d c e V ,G i l s b a c h J M ,e t a l .Ma n a g e m e n t o f h y d r o -c e p h a l u s i n i n f a n t s b y u s i n gw i t ha d j u s t a b l e v a l v e s [J ].J N e u r o s u r gP e d i a t r ,2008,2(1)：14-18.D O I ：10.3171/P E D /2008/2/7/014.[15]R e k a t a H L .T h e s l i t v e n t r i c l e s y n d r o m e ：a d v a n c e s b a s e d o n t e c h n o l o g ya n d u n d e r s t a n d i n g [J ].P e d i a t r i c N e u r o s u r g ,2004,40(6)：259-263.(收稿日期：2014-12-07)(本文编辑：苏晗)基因诊断儿童交替性偏瘫一例并文献复习任守臣 田亚萍 冯卫星 高宝勤基金项目：国家青年自然科学基金项目(81301118) D O I ：10.3760/c m a .j .i s s n .1673-4408.2016.03.025作者单位：100050北京,首都医科大学附属北京天坛医院儿科通信作者：任守臣,E m a i l ：b o u y r e n @126.c o m1 病例资料1.1 一般资料 患儿,女,2岁,因反复交替出现双侧肢体运动不灵活20个月,于2014年7月26日入住北京天坛医院儿科㊂患儿在20个月前(生后4个月)无诱因出现左侧上下肢主动运动减少㊁软弱无力,伴头部及眼球向一侧偏斜㊁面色苍白㊁精神状态差和哭声减弱,症状持续3 4d 后自行缓解,间歇期未见明显异常表现,1周后右侧上下肢出现相同表现,到当地医院查头部C T 和脑电图未见异常,按 癫疒间 给予奥卡西平口服液4m l /d ,治疗4个月,效果不明显,仍反复交替出现肢体无力㊁面色苍白㊁精神差及头部和眼球偏转症状,有时伴双眼球震颤,亦可是单侧眼球震颤,有时为单个肢体无力,以上肢多见,曾有2次出现四肢无力发作,发作时患儿仅能转动头部㊁眨眼和吞咽,持续数小时自行恢复㊂上述表现在入睡后消失,清醒后数分钟再次出现,每次发作持续最长9d ,最短数十分钟,有时1d 中有数次发作,均可自行缓解,多数是在睡眠清醒后恢复正常,最长发作间期为20余天㊂此后曾间断服用 中药 治疗,效果不佳㊂患儿在发病以后语言㊁大运动均较同龄儿落后,2岁仍独立行走不稳,只能叫 爸爸㊁妈妈 等简单叠词㊂患儿为G 1P 1,足月顺产,生后无窒息,家族史无异常㊂1.2 体格检查 生命体征平稳,体重10.5k g ,身长84c m ,能听懂简单指令,可复述 爸爸㊁妈妈 等单词,呈左侧偏瘫体位,未见眼球震颤,双瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,口角无偏斜,颈部无抵抗,双肺呼吸音清晰,无干湿啰音,•952•国际儿科学杂志2016年3月第43卷第3期 I n t J P e d i a t r ,M a r 2016,V o l .43,N o .3心音有力,心律齐,无病理性杂音,腹部平软,肝脾不大,肠鸣音正常,四肢肌张力稍高,右侧上㊁下肢肌力Ⅴ-/6级,左上肢肌力Ⅱ/6级,左下肢肌力Ⅲ/6级,双侧膝腱㊁跟腱反射活跃,双踝阵挛阳性,双侧巴氏征阳性㊂1.3诊治经过入院后查头部核磁共振平扫(MR I)提示左侧海马较对侧略小,皮层㊁皮层下㊁脑干及基底节区未见异常信号,磁共振脑动脉血管造影(MR A)未见异常,发作期脑部正电子发射计算机断层显像(P E T-C T)双侧对称,未见异常代谢病灶㊂肌电图及运动诱发电位检查未发现异常,超声心动图㊁颈部血管超声检查未见异常,发作期脑脊液葡萄糖2.97m m o l/L,同期血糖5.59m m o l/L,血乳酸㊁血氨㊁血钾在正常参考范围㊂入院后观察患儿病情变化,左侧偏瘫症状在入院2日后缓解,间歇期患儿可独自站立,扶物行走数米,精神状态好转,并可按指令完成指鼻㊁眼㊁嘴等动作,双手动作灵活,无震颤表现㊂间隔2日后右侧上下肢出现短暂的轻偏瘫发作,伴有头向左侧偏转和双眼球水平震颤,持续数小时后自行缓解,发作期脑电图检查未发现异常㊂患儿偏瘫发作受情绪影响明显,医疗操作㊁哭闹或饥饿均易诱发发作㊂为进一步明确诊断,行A T P1A3基因检查：采集患儿静脉血,分离白细胞,提取全基因组D N A,P C R扩增后行S a n g e r测序,结果提示17号外显子c.G2410G/A错义突变,导致p.A s p801A s n的氨基酸改变,为已报道的致病性突变,与儿童交替性偏瘫(a l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o fc h i l d h o o d, A H C)相关[1-2]㊂另外尚在A T P1A3基因的7号外显子发现c.T666G的核苷酸变异,为无义突变,不引起氨基酸序列的改变㊂对该患儿的A T P1A2㊁C A C N A1A和S L C2A1基因测序检查未发现异常㊂该例患儿在确诊后给予氟桂利嗪2.5m g每晚1次和托吡酯12.5m g,每天2次,联合治疗,追踪观察4个月,肢体瘫痪㊁肌张力障碍的发作频率和每次发作的持续时间均明显好转,间歇期独立行走能力及语言功能改善㊂2讨论A H C是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,估计患病率在1/1000000,绝大部分为散发病例[3],自1971年V e r r e t 和S t e e l e首先系统的描述本病以来,一直以临床表现作为诊断的标准,A H C主要表现为反复发作的短暂性偏瘫㊁肌张力障碍㊁眼球运动异常或伴有自主神经功能紊乱,且多伴有智力㊁语言和运动的发育落后[4]㊂在不同个体或疾病的不同阶段,临床表现有很大异质性㊂起病早期常表现为眼球异常运动㊁肌张力障碍㊁头旋转㊁肢体末端僵直㊁不自主运动及阵发性的肌阵挛等[5]㊂以发作性眼球异常运动最早出现,甚至发生在新生儿期,表现为单侧或双侧的水平或垂直性运动障碍,也可以是眼球旋转㊁震颤或双眼球会聚㊁分离性运动障碍(一只眼球向上另一只向下)等,以偏瘫同侧的单眼球震颤最常见和特异[5-6]㊂肌张力异常也是A H C早期的主要表现之一,常累及四肢㊁躯干或颈部,也可累及咽喉肌和舌肌而导致呼吸和吞咽困难,每次发作持续时间从数秒到数小时不等,常发生在偏瘫发作之初或发作间期,可以单独发生或与偏瘫同时发作[6]㊂两侧肢体交替出现的偏瘫发作为本病的核心症状,常在一定的诱发条件下出现,诱发因素包括心理应激㊁情绪刺激㊁强光㊁噪音㊁冷热刺激㊁洗澡㊁饥饿㊁疲劳㊁不规律的睡眠㊁特殊的食物或气味等[5]㊂2010年P a n a g i o-t a k a k i等[6]通过对157例患儿的研究发现,A H C平均发病年龄在3.5个月(生后1d 4岁),所有患儿均有发作性偏瘫,但仅30％为首发症状,偏瘫的首次发作平均年龄为7个月(1个月 8岁),通常表现为同侧上㊁下肢瘫痪,每次发作累及不同侧的肢体,也可以是一侧单个肢体或双侧多个肢体同时受累,有时在一次瘫痪发作的过程中患侧和健侧可相互转换㊂瘫痪多为弛缓性,少数可为痉挛性而出现锥体束征㊂偏瘫以上肢重,下肢次之,面部最轻㊂面瘫时表现为口角轻微偏斜和言语不清,当双侧瘫痪累及面部时可以出现吞咽困难㊁流涎,严重时因分泌物误吸而危及生命㊂每次偏瘫发作持续时间在数分钟至数天不等,随着病程延长偏瘫发作频率与每次发作的持续时间均呈下降趋势㊂偏瘫发作的持续期间, 83％ 100％的患儿存在 睡眠抑制现象 ,即入睡后瘫痪症状缓解或消失,醒后10 20m i n症状再次出现[5-6]㊂在偏瘫发作之前有41％的患儿可以有先兆症状,最常见为先兆头痛,其次为情绪不稳和呕吐,还可以是精神异常,包括尖叫㊁不安和行为改变[6]㊂部分患儿在偏瘫发作时伴有皮肤颜色改变,面色苍白或潮红,有时还可以出现紫绀㊁瞳孔改变㊁呕吐㊁腹泻㊁多汗或体温升高等自主神经紊乱症状,有时这些症状也会单独出现[6]㊂除以上发作性症状以外,多数患儿还有发育迟滞㊁智力损害㊁共济失调㊁构音障碍和手足徐动等表现,某些患儿还可以出现锥体束征,这些非发作性症状呈现进行性的病程[6],代表了持久的神经系统损害㊂在病程的不同阶段,患儿的表现可以有不同,2000年M i k a t i等[7]对A H C的病程提出了三个分期,目前仍在沿用：第1期称为临床前期,自生后数月开始,持续1年左右,主要表现是轻度发育迟缓,伴眼球异常运动,此期偏瘫发作较少出现,肌张力障碍常见；第2期称瘫痪发作期,持续约1 5年,以偏瘫发作为主要表现,或偏瘫发作较前更加频繁,每次偏瘫或四肢瘫发作可持续数天到数周不等,每月发作数次,双侧交替出现,甚至有双侧的偏瘫发作相互重叠,同时伴有频发的不自主运动㊁共济失调以及持久的肌张力异常,发作性的眼球异常运动可以减轻或消失；第3期称为后遗症期,主要表现为持久的发育迟滞和智力受损症状,偏瘫发作逐渐减少,可遗留不可逆的肢体功能丧失,极少数患儿可以有神经功能正常或接近正常㊂1993年B o u r g e o i s等[8]在总结了22例A H C的临床表现后,制定了典型A H C的临床诊断标准(表1),目前仍在应用,但该标准未能包括早期尚未出现典型偏瘫发作的病例㊂表1典型A H C的诊断标准发病在18个月龄前双侧肢体交替出现的反复的偏瘫发作四肢瘫可以为一次独立的发作或为偏瘫发作过程的一部分其他发作性症状还包括：肌张力障碍㊁眼球运动异常,伴发或独立发作的自主神经症状入睡后症状立即消失,清醒后可以再次出现智力运动发育落后和其他神经系统异常：舞蹈手足徐动症,肌张力障碍或共济失调•62•国际儿科学杂志2016年3月第43卷第3期I n t J P e d i a t r,Ma r2016,V o l.43,N o.3本例患儿在4月龄时首次出现偏瘫发作,此后双侧肢体交替发作,每次持续时间在数小时至数天不等,亦曾有四肢瘫表现,伴有眼球异常运动㊁肌张力障碍和自主神经症状,上述发作性表现在睡眠后消失,清醒后数分钟再现,除以上发作性表现外,尚有智力㊁运动㊁语言发育落后,锥体束征阳性等持久的神经系统损害表现,临床表现较为典型㊂根据本例患儿的病程及临床表现判断,病情处于第二期,即瘫痪发作期㊂由于A H C的发病具有不可预测性㊁阵发性和发作性的临床特征,1997年在美国华盛顿伍丁维尔召开的专题会议上,推测本病最可能为累及到中枢神经系统的离子通道病[9],家族性偏瘫型偏头痛㊁葡萄糖载体蛋白1缺陷病等离子通道相关疾病的责任基因(如：A T P1A2㊁C A C N A1A和S L C2A1),也在个别A H C病例中发现存在突变[10-12],但均未得到进一步广泛验证㊂近年来对A H C发病机制的研究有了明显的进展,首先是2012年R o s e w i c h等[1]和H e i n z e n等[13]几乎同时用全基因组测序的方法,发现A T P l A3为A H C的责任基因,随后Y a n g等[14]和I s h i i等[15]又分别对本国的A H C患儿进行了相关基因的功能研究,均证实A T P l A3的新发突变是A H C发病的主要原因㊂A T P l A3基因位于19号染色体长臂,包含22个外显子,编码N a＋-K＋-A T P酶蛋白的α3亚单位,主要在神经元和视网膜感光细胞内表达[16],参与N a＋-K＋-A T P酶促进的跨膜离子转运,保持离子跨膜浓度梯度,在维持神经元细胞的兴奋性㊁完成神经纤维动作电位传导和突触部位的神经递质传递方面均有重要作用㊂在上述研究中亦发现并非所有A H C患儿均存在A T P l A3基因突变,说明A H C的发病尚有其他因素的参与㊂对A H C患儿进行的家系研究亦发现,A H C患儿父母双方相应的基因位点均未发现异常,所有A H C患儿的A T P1A3基因均为新发突变,这是A H C患儿多呈散发的原因㊂对本例患儿行A T P1A3基因测序发现存在17号外显子c.G2410G/A的错义突变,导致A s p801A s n的氨基酸改变,为已报道的最常见的突变类型[1-2],因此A H C诊断明确㊂本例患儿在偏瘫发作期行头部P E T-C T检查,未发现脑部的异常代谢病灶,脑脊液葡萄糖与同期血糖检测值均在正常参考范围,不支持为葡萄糖代谢异常或葡萄糖载体蛋白1缺陷综合征㊂在偏瘫发作期行脑电图检查未发现异常,不支持癫疒间的诊断㊂A H C目前尚无特效的治疗方法,多采用综合方法进行治疗,避免诱发因素,减少各种不良刺激,包括适宜的环境㊁规律的作息㊁合理的膳食㊁减少冷热刺激和心理应激等,镇静剂诱导睡眠可缩短瘫痪发作的持续时间,钙通道阻断剂氟桂利嗪和抗癫疒间药物托吡酯对于减少发作频率和和缩短发作持续时间有一定效果,但不能改善患儿的认知功能[17-20]㊂本例患儿采用氟桂利嗪2.5m g,每晚1次,托吡酯12.5m g,每天2次,联合治疗,服药后患儿的偏瘫发作频率和每次发作的持续时间均有改善㊂观察4个月,语言和运动功能亦有好转,推测可能是在发作性症状改善以后,疾病状态对患儿精神运动发育的影响减轻所致㊂综上所述,A T P1A3基因突变是本例A H C患儿发病的分子基础,临床表现符合典型A H C的诊断标准,脑电图检查㊁脑脊液葡萄糖检查和P E T-C T检查对本病无诊断价值,可作为鉴别诊断的检查方法,来排除癫疒间㊁脑葡萄糖代谢异常或葡萄糖载体蛋白1缺陷综合征㊂氟桂利嗪㊁托吡酯对减少疾病发作次数和发作严重程度有一定效果㊂A T P1A3基因检查能协助早期明确诊断,从而得到合理的治疗㊂参考文献[1]R o s e w i c hH,T h i e l eH,O h l e n b u s c hA,e t a l.H e t e r o z y g o u s d e-n o v om u t a t i o n s i n A T P1A3i n p a t i e n t s w i t h a l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d-h o o d：a w h o l e-e x o m e s e q u e n c i n gg e n e-i d e n t i f i c a t i o ns t u d y[J].L a n-c e t N e u r o l,2012,11(9)：764-773.D O I：10.1016/S1474-4422(12)70182-5.[2]V i l a-p u e y o M,P o n s R,R a s p a l l-c h a u r e M,e t a l.C l i n i c a l a n dg e n e t i ca n a l y s i s i n a l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d：t e n n e wp a t i e n t s f r o mS o u t h e r n E u r o p e[J].J N e u r o l S c i,2014,344(1-2)：37-42.D O I：10.1016/j.j n s.2014.06.014.[3]N e v i l l e B G,N i n a nM.T h e t r e a t m e n t a n dm a n a g e m e n t o f a l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d[J].D e v M e d C h i l d N e u r o l,2007,49(10)：777-780.[4]V e r r e t S,S t e e l e J C.A l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a i nc h i l d h o o d：a r e p o r t o fe i g h t p a t i e n t s w i t hc o m p l i c a t e dm i g r a i n eb e g i n n i n gi ni nf a n c y[J].P e d i a t r i c s,1971,47(4)：675-680.[5]S w e n e y M T,S i l v e r K,G e r a r d-b l a n l u e t M,e t a l.A l t e r n a t i n gh e m i p l e-g i a o f c h i l d h o o d：e a r l y c h a r a c t e r i s t i c s a n de v o l u t i o no f a n e u r o d e v e l-o p m e n t a l s y n d r o m e[J].P e d i a t r i c s,2009,123(3)：e534-541.D O I：10.1542/p e d s.2008-2027.[6]P a n a g i o t a k a k i E,G o b b i G,N e v i l l e B,e t a l.E v i d e n c eo f an o n-p r o-g r e s s i v e c o u r s eo fa l t e r n a t i n gh e m i p l e g i ao f c h i l d h o o d：s t u d yo fal a r g e c o h o r t o f c h i l d r e na n da d u l t s[J].B r a i n,2010,133(P t12)：3598-3610.D O I：10.1093/b r a i n/a w q295.[7]Mi k a t i MA,K r a m e r U,Z u p a n c M L,e t a l.A l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o fc h i ld h o o d：c l i n i c a l m a n i fe s t a t i o n s a n d l o n g-t e r m o u t c o m e[J].P e d i a t rN e u r o l,2000,23(2)：134-141.[8]B o u r g e o i s M,A i c a r d i J,G o u t i e r e s F.A l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d-h o o d[J].J P e d i a t r,1993,122(5P t1)：673-679.[9]R h oJ M,C h u g a n i H T.A l t e r n a t i n gh e m i p l e g i ao f c h i l d h o o d：i n s i g h t si n t o i t s p a t h o p h y s i o l o g y[J].J C h i l d N e u r o l,1998,13(1)：39-45.[10]S w o b o d a K J,K a n a v a k i s E,X a i d a r a A,e t a l.A l t e r n a t i n gh e m i p l e g i ao f c h i l d h o o d o r f a m i l i a l h e m i p l e g i c m i g r a i n e？An o v e l A T P1A2m u-t a t i o n[J].A n n N e u r o l,2004,55(6)：884-887.[11]d e V r i e s B,S t a m A H,B e k e r F,e t a l.C A C N A1A m u t a t i o nl i n k i n gh e m i p l e g i c m i g r a i n ea n da l t e r n a t i n gh e m i p l e g i ao f c h i l d h o o d[J].C e p h a l a l g i a,2008,28(8)：887-891.D O I：10.1111/j.1468-2982.2008.01596.x.[12]R o t s t e i n M,D o r a n J,Y a n gH,e t a l.G l u t1d e f i c i e n c ya n da l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d[J].N e u r o l o g y,2009,73(23)：2042-2044.D O I：10.1212/WN L.0b013e3181c55e b f.[13]H e i n z e nE L,S w o b o d aK J,H i t o m i Y,e t a l.D en o v om u t a t i o n si nA T P1A3c a u s e a l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d[J].N a t G e n e t,2012,44(9)：1030-1034.D O I：10.1038/n g.2358.[14]Y a n g X,G a oH,Z h a n gJ,e t a l.A T P1A3m u t a t i o n s a n dg e n o t y p e-p h e n o t y p e c o r r e l a t i o no f a l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d i n C h i-n e s e p a t i e n t s[J].P L o SO n e,2014,9(5)：e97274.D O I：10.1371/ j o u r n a l.p o n e.0097274.[15]I s h i i A,S a i t o Y,M i t s u i J,e t a l.I d e n t i f i c a t i o no f A T P1A3m u t a t i o n sb y e x o m e s e q u e nc i n g a s t h e c a u s e o f a l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d-h o o d i n J a p a n e s e p a t i e n t s[J].P L o SO n e,2013,8(2)：e56120.D O I：10.1371/j o u r n a l.p o n e.0056120.[16]Mc G r a i l K M,P h i l l i p s J M,S w e a d n e r K J.I m m u n o f l u o r e s c e n t l o c a l i z a-t i o n o f t h r e e N a,K-A T P a s e i s o z y m e s i nt h e r a t c e n t r a l n e r v o u s s y s-t e m：b o t h n e u r o n s a n d g l i a c a n e x p r e s s m o r e t h a n o n e N a,K-A T P a s e [J].J N e u r o s c i,1991,11(2)：381-391.[17]S i l v e r K,A n d e r m a n n F.A l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d：a s t u d yo f10p a t i e n t s a n dr e s u l t s o f f l u n a r i z i n et r e a t m e n t[J].N e u r o l o g y, 1993,43(1)：36-41.[18]S a s a k i M,S a k u r a g a w a N,O s a w a M.L o n g-t e r m e f f e c t o f f l u n a r i z i n eo n p a t i e n t s w i t ha l t e r n a t i n gh e m i p l e g i ao f c h i l d h o o di nJ a p a n[J].B r a i n D e v,2001,23(5)：303-5.[19]J i a n gW,C h i Z,M aL,e t a l.T o p i r a m a t e：an e w a g e n t f o r p a t i e n t sw i t h a l t e r n a t i n g h e m i p l e g i a o f c h i l d h o o d[J].N e u r o p e d i a t r i c s,2006, 37(4)：229-33.[20]C h i L Y,Z h a oX H,L i uX W,e t a l.A l t e r n a t i n gh e m i p l e g i a o f c h i l d-h o o di nc h i n e s ef o l l o w i n gl o n g-t e r m t r e a t m e n t w i t hf l u n a r i z i n eo rt o p i r a m a t e[J].I n t JN e u r o s c i,2012,122(9)：506-10.D O I：10.3109/00207454.2012.683216.(收稿日期：2015-01-05)(本文编辑：苏晗)。