STEAMI的溶栓治疗

链激酶（SK）
药理 能使纤维蛋白溶酶原转变为活性的纤维 蛋白溶酶。 药代动力学 血浆半衰期18-33分。 用法（1）给药前半小时，先肌注异丙嗪25 mg、静注地塞米松2.5～5mg或氢化可的松25～ 50mg，以预防副反应（出血倾向、感冒样寒颤、 发热等）。 （２）加速给药方案(30钟)． 静脉滴注，150万单位溶于０.9%氯化钠100ml 中，全量于30分钟内均匀输入 ．
溶栓药的特异性和再通率
sk rSAK
特异性 _
uk
_
rt-PA scu-PA
++ +
r-PA
+
TNK-tPA
+++ ++++
半衰期 15 18-33 （min） 再通率 32 60 (90min TIMI3)
4-6
54
6-8
60
11-19
20，90-130
63
6，37
80
溶栓疗效的评价方法
直接指征：冠状动脉造影 TIMI血流分级 间接指征：临床表现
组织纤溶酶原激活物
(tissue plasminogen activator, t-PA)
特点 人t-PA 是来源于血管内皮细胞的纤溶系统的主要激活剂, t-PA 分子 有五个结构域，各自有特定的结构和功能， N-端部分为Finger(F)区，与纤连蛋白的指区高度同源，对血纤蛋白有 高亲和力； 其后是类表皮生长因子(G,E)区，该区的作用是介导t-PA 结合到肝细 胞的己糖受体上，通过心脏从循环血中清除掉t-PA。 t-PA 有两个由二硫键维系的复杂的三维结构， 称为Kringle(K)区。 这两个K 区主要与纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)结合，K1区也可与肝细胞受 体结合，使t-PA迅速从循环血中清除。K2区可能存在Lys结合位点，在结合 血纤蛋白时也起次要作用。 C-端部分是丝氨酸蛋白酶(P)区，是t-PA 激活纤溶酶原发挥纤溶活性 的重要功能区，同时P 区也可与血纤蛋白直接相互作用，Asn 的糖链可能 影响其结合力。P区的蛋白酶活性把纤溶酶原N-端的一个肽键切开， 产生 有活性的纤溶酶。反之t-PA 也可被纤溶酶在Arg-Ile 之间切开，产生双链 结构，其中A链含FGK1K2区，相对分子质量37000；B链33 000，是蛋白酶区， A 链和B 链之间由二硫键维系。
STEAMI的溶栓治疗
CCU
背景

冠状动脉内血栓形成 梗塞相关血管的再通
梗死相关血管 IRA
治疗关键
方
法: 静脉内溶栓
冠脉内溶栓 直接PTCA（直接支架）
现状




美国每年约有100万人突发急性心肌梗塞。溶栓疗 法是临床治疗血栓病的重要方法，自1959年用链激酶 治疗心梗己有46年的历史了。 目前所有的溶栓药的 基本原理都是将纤溶酶原转 变成纤溶酶，后者不仅能降解血栓中的纤维蛋白凝块， 亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血 因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。 而急于急性心梗的病理生理变化过程，要求理想溶 栓药要有如下特点：快速特异有效，副作用小，价廉 等。 目前用于治疗的溶栓剂可分为“血纤蛋白特异的” 和“非血纤蛋白特异的”两种。

替奈替普酶 （Tenecteplase）

替奈替普酶是第三代溶栓药，可减少AMI病死率。 它的半衰期较长，所以只需静脉推注1剂。临床资料证 明，替奈替普酶降低AMI病人30天病死率的效果与阿 替普酶相近。在ASSENT－2（一项评估新溶栓药的安 全性和疗效的研究）研究中，和阿替普酶治疗组病人 相比，替奈替普酶治疗组病人输血较少，脑以外出血 发生率较低。
尿激酶（UK）




性状 从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一 种酶蛋白。为白色或类白色无定形粉末，由分子量分别为 33000和54000两部分物质组成，溶于水，每毫克酶蛋白的尿激 酶活性应不低于70000国际单位。 药理 本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂 解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降 解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而 发挥溶栓作用。 药代动力学 本品静脉给予后经肝脏快速清除，血浆半衰期约 １５分钟。少量药物经胆汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受损 患者其半衰期延长。 用法 150万单位 30分钟静脉滴注
并发症
出血 过敏反应
低血压
再灌注损伤及心脏破裂。
再灌注性心律失常
重组链激酶Recombinant Streptokinase （r一SK）


药理毒理 重组链激酶与纤溶酶原以1：1克分子比 结合成复合物，然后把纤溶酶原激活成纤溶酶． 药代动力学 血浆中的消除有快慢两个时相，半衰期 分别为5～30分钟和83分钟，主要从肝脏经胆道排出， 仍保留生物活性。 用法 r一 SK 150万 IU ＋ 5％葡萄糖或生理盐水 100ml， 30分钟静脉注人，用药前不用激素，溶栓过程中密切 观察过敏反应，低血压及出血现象。如发生过敏反应 可用抗过敏药或激素。对于特殊病人（如体重过低或 明显超重），医生可根据具体情况适当增减剂量（按2 万IU/kg体重计）。
Alteplase t-PA (at-PA) 或Recombinant Tissue Plasminogen
Activato （rt-PA)
第二代溶血栓药物alteplase (中文商品名为阿替普酶, rtPA) 是一种重组组织型纤溶酶原激活剂,这是世界上第一个 基因重组溶栓药, 由美国Genetech 公司开发，1989 年美国 FDA批准上市的，是在真核细胞中表达生产的重组 t-PA，具 有与天然t-PA相同的结构，对人体无明显免疫原性。 药代动力学 血浆半衰期4-6分。 用法 国际：90分钟加速给药法。 国内：爱通立8mg 静脉内推注, 1～2min 内推注完, 然后 用爱通立42mg+ 生理盐水100ml 静脉滴注, 90min 内滴完。

葡激酶
重组葡激酶(recombinant
staphylo kinase,rSaK)
重组葡激酶(rSaK)
药代动力学 血浆初始半衰期 6分钟，终末半衰期37分钟。
用法 10-15mg30分钟内静脉 注射。
第三代溶栓药的结构和功能特点
Reteplase (r-PA)



药理 r-PA 是第三代溶栓药的首批产品。它是由大肠杆 菌表达的全长 t-PA 的缺失突变体，缺失F,G 和K1区。 （１）由于没有F 区只保留了K2区，它对血纤蛋白的亲和 力较低，仅为野生型t-PA 的1/5，且结合是可逆的，据 称这使它在溶栓时不会聚集在血凝快表面，可以透入内 部，迅速、高效地溶栓。 （２）缺失G 区、K1区,主要与其抑制剂结合使r-PA失活 并介导与肝细胞受体的结合。此外，糖链也有利于r-PA 的肝清除。这些功能域的缺失使r-PA 具有更长的半衰期， 可进一步提高溶栓效力。它在血浆中的半衰期比t-PA高2 倍 药代动力学 瑞替普酶T 1/2为11～19 min．可经肝脏和 肾脏排泄,但肾脏排泄为主要途径。 用法 瑞替普酶，10 + 10 MU，隔30分钟各静推一次
尿激酶原（pro-UK） 第二代溶栓药


药理 全称单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(Singlc chain urokinasc typc plasminogen activator , scu-PA), 最先由 Duckert 等 (1978)在人胚胎肾细胞培养上清液中提取,与 双链多肽的尿激酶不同的是,它是单链多肽,本身并无活 性,进入机体后能特异性地与血栓部位的纤维蛋白结合, 并被血栓部位存在的微量纤溶酶限制性水解成双链高 分子尿激酶而呈现活性,后者再将血栓吸附的纤溶酶原 转化成纤溶酶。通过这一连串的酶促反应,pro-U K的活 性大大增加,引起血栓局部的纤溶现象,导致血栓溶解,而 对血浆中的纤维蛋白原分解极少,对全身纤溶活性的影 响限制在最小范围,因而表现出选择性溶栓作用 。 药代动力学 血浆半衰期6-8分。 用法 尿激酶原，20mg静推，继以60mg静脉注射60分 钟
常用溶栓药物

一代 尿激酶（UK） ，链激酶（SK） 二代 尿激酶原（pro-UK），
重组链激酶 Recombinant Streptokinase （r一SK） 阿替普酶 (艾通立，爱通立) Alteplase at-PA (rt-PA) 葡激酶 三代 重组葡激酶 瑞替普酶 (派通欣）Reteplase (r-PA) Lanoteplase (n-PA) TNK-t-PA 替奈替普酶 （Tenecteplase）
Lanoteplase (n-PA)

Lanoteplase是 Alteplase 的缺失突变体， 它在k1 区缺失117 位点的糖基化位点Asn，和 缺失F,G 区，这些结构改变使n-PA血浆中的半 衰期显著延长，血纤蛋白亲和力也明显降低。 在早期心肌梗塞的n-PA 静脉治疗 (InTIME)-I 期试验中，一次静注n-PA 达到TIMI-3 级流通 的比例高于t-PA，分别是57.1%和46.4%，用药 30d 后的死亡、再栓塞、心肌失能和出血的比 率较低，约11%；而Alteplase则为25%。
直接指征
TIMI TIMI TIMI TIMI
0级：无灌注；
1级：渗透而无有效灌注；
2级：部分灌注；
3级：完全灌注。
间接指征
溶栓后２(~4)小时内胸痛基本消失； 心 电 图 抬 高 的 ST 段 2(~4) 小 时 内 回 降
>50%;
２(~4)小时内出现再灌注性心律失常； 血清CPK-MB酶峰提前于14小时内出现
TNK-t-PA
TNK-t-PA 是在t-PA肽链进行改造所得的突 变体，与野生型t-PA 分子相比，有6 个氨基 酸被置换，这些置换使 TNK-t-PA 的血浆半衰 期延长，血纤蛋白特异性增强，可耐受循环血 中的抑制剂PAI-I。 药代动力学 血浆初始半衰期20分钟，终末半 衰期90-130分钟。 在临床试验中， TNK-T-t-PA 一次静注给 药可达到 t-PA 加速给药时的同等血浆浓度， 用药量的安全范围在 30-50 mg/人。 用法 40mg 5-10秒内 静脉注射。