化学药品注射剂基本技术要求-PPT课件
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
化学药品注射剂基本技术要求(试行)国食药监注[2008]7号化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
2.临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
3.临床用药的顺应性包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则合以下要求：1.所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。
2.所选规格一般应为常规规格（如小容量注射液体积常规为1、2、5、10、20ml；大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等）。
3.所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注［2008］7号化学药品注射剂基本技术要求(试行) 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类得注射剂、本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产与使用中存在得突出问题,在遵循一般评价原则得基础上,通过分析可能影响注射剂临床使用安全性得主要因素,结合品种得上市基础等,提出化学药品注射剂审评中得重点关注点与相应得技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择得必要性、合理性(一)选择注射途径给药剂型得必要性、合理性对剂型得必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素:１、药物得理化性质、稳定性与生物学特性药物得理化性质(溶解度、ｐKa、分配系数、吸湿性、晶型等)、稳定性(对光、湿、热得稳定性,固、液状态下得稳定性与配伍稳定性)与生物学特性(吸收、分布、代谢、消除等)可以为剂型得选择提供指导,在有些情况下甚至可能限定剂型得选择。
2、临床治疗得需要在明确药物理化性质及生物学性质得基础上,应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗得药物,需要快速起效,通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求,除特殊需要外,不宜再开发注射制剂;如肌肉注射能够满足临床需要,尽量不选择静脉给药。
3、临床用药得顺应性包括医生用药得方便以及患者使用得顺应性。
除此之外,还要考虑制剂工业化生产得可行性及生产成本等。
对于由其她给药途径改为注射给药途径得品种,以及由普通注射剂改为特殊注射剂得品种,应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面得比较分析,阐明所改剂型得特点与优势、(二)注射剂不同剂型选择合理性得评价原则注射剂一般包括大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20mｌ以下)以及粉针剂三种剂型。
在选择确定剂型时,要权衡考虑各种剂型得无菌保证水平、杂质得控制水平、工艺得可行性、临床使用得方便等,从中选择最优剂型。
对于国内外已上市得注射剂,根据当前对注射剂不同剂型选择合理性得认知,如已上市剂型为最优剂型,研制产品一般应首选已上市剂型;如已上市剂型不就是最优剂型,则不宜再仿制该剂型。
化学药品注射剂基本技术要求培训课件
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剂型选择合理性和必要性
临床治疗的需要
➢ 需快速起效的药物可考虑注射剂; ➢ 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要
处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产
品，尽量不选择静脉给药；
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主要内容
• 注射剂剂型选择及规格的合理性和
必要性；
• 注射剂处方及工艺研究的基本技术
要求；
• 注射剂质量研究、标准制定及稳定
性研究的基本技术要求；
• 注射剂非临床前安全性评价的基本
技术要求；
• 注射剂临床研究的基本技术要求；
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原料药质量控制
创新性药物
符合注射用原料药的一般要求，重点关注：
• 申报临床：
关注注射给药途经的非临床安全性研究所 用样品的质量。
用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过 非临床安全性研究用样品的相关指标。
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剂型选择合理性和必要性
（二）注射剂具体剂型选择原则ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性
选择最优剂型
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剂型选择合理性和必要性
剂型选择合理性和必要性
第02讲 注射剂的基本要求(二)
第02讲注射剂的基本要求（二）
注射剂的基本要求包括多个方面，其中之一是关于注射剂的稳定性和安全性。
在制备和使用注射剂时，确保其稳定性和安全性是至关重要的。
首先，注射剂的成分应该是稳定的，不容易发生化学反应或降解。
这样可以确保注射剂在使用过程中不会产生不良反应或损害患者的健康。
注射剂的生产过程也需要符合一定的标准。
生产注射剂的厂家应该具备良好的生产设备和生产工艺，确保注射剂在生产过程中不受外界污染或变质。
此外，生产过程中需要严格控制各个环节，确保每一支注射剂的质量稳定可靠。
注射剂的包装和储存也是非常重要的。
注射剂应该采用符合卫生标准的包装材料，确保不受外界污染。
在储存过程中，注射剂需要放置在干燥、阴凉的环境中，避免阳光直射或高温暴晒，以确保注射剂的稳定性和安全性。
注射剂的使用方法和注意事项也需要严格遵守。
医护人员在使用注射剂时应该按照规定的剂量和方法进行，避免过量使用或错误使用。
同时，在注射剂使用过程中需要密切观察患者的反应，及时处理可能出现的不良反应或并发症。
总的来说，注射剂的基本要求包括稳定性和安全性，生产过程的标准化，包装和储存的规范化，以及正确的使用方法和注意事项。
只
有严格遵守这些要求，才能确保注射剂的质量和安全，保障患者的健康。
希望医护人员和相关生产企业都能重视这些基本要求，为患者提供更加安全可靠的注射剂产品。
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求对于化学药品注射剂和多组分生化药注射剂，其基本技术要求包括：1.药物质量标准：注射剂作为特殊的剂型，对药物的纯度和质量要求更高。
因此，制造商必须确保药物达到国家或国际药典的要求，包括纯度、含量和微生物限度等指标。
2. 生产环境：注射剂生产所需的环境条件应符合GMP (Good Manufacturing Practice) 的要求。
这包括洁净区域、管线布局、灭菌设备和操作等方面的要求。
3.质量控制：制造商应建立一套完整的质量控制体系，对原料药、辅料和成品进行质量检测和控制。
生产过程中应有合适的监测和检测手段，确保产品质量的稳定性。
4.注射剂无菌性：由于注射剂直接注入人体，必须确保其无菌性。
生产厂家应采用合适的无菌技术，如灭菌过滤器和无菌操作，确保产品在整个生产过程中不受到微生物的污染。
5.容器和包装：注射剂应采用符合规定要求的无毒、无菌和透明的容器。
同时，药品包装也应符合药典的规定，保证药物在储存和运输过程中不受到各种因素的影响。
6.注射剂稳定性：由于注射剂一般储存时间较长，制造商应对其稳定性进行评估。
通过试验，确定产品的有效期限，并确保在该期限内药物的质量和疗效符合要求。
7.生产工艺和操作规范：制造商应建立合适的生产工艺和操作规范，并对生产人员进行培训，确保每个生产环节都符合规定的要求。
特别是在多组分生化药注射剂的制备过程中，各个组分应按照预定的比例、顺序和条件进行混合和反应。
以上是化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的简要介绍。
当然，具体的要求还需根据不同的药物和药品类型加以详细制定。
制造商在生产过程中需要充分重视质量控制和操作规范，并按照专业标准进行严格的药物质量控制，以确保产品的安全有效。
同时，对于多组分生化药注射剂，制造商还需要对其生产工艺和操作流程进行合理的优化和改进，确保药物组分的稳定性和疗效的可靠性。
注射剂全ppt课件
药效迅速、作用可靠
适用于不宜 口服的药物： 被消化液破 坏、首过效 应明显、口 服吸收差、 消化道刺激 性强 适用于 不宜口 服的病 人：不 能吞咽、 昏迷、 严重呕 吐
产生 局部 定位 作用
注射剂的缺点
使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、成本高
对于易溶于水且在水中稳定的药物，可制成水溶液型 注射剂，如氯化钠注射液、葡萄糖注射液。对于不溶 于水而溶于油的药物，可制成油溶液型注射液，如黄 体酮注射液
乳剂型注射剂
水不溶性液体药物，可制成乳剂型注射剂， 如静脉脂肪乳注射剂等
宜菌又 容粉称 溶器末为 解中状粉 或，药针 混临物， 悬用装系 而前入将 成用安供 的适瓿注 制当或射 剂的其用 溶他的 剂适无
水难容性液体药物或注射后 要求延长药效的药物，可 制成混悬液，如醋酸可的 松注射液。
按体积分
小体积注射剂 大体积注射剂
给药途径
注射于表皮与真皮之 间 剂量＜0.2ml， 常用于过敏性试验或 疾病诊断 如毒霉素皮试液、 白喉诊断毒素等。
2皮下注射（SC） 注射于真皮与肌肉之间的松软组织内， 一般用量为1~2ml. 皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍 慢。 由于人体皮下感觉比肌肉敏感， 故具有刺激性的药物混悬液，一般不宜作皮 下注射
3.肌内注射 （IM）
注射于肌肉组织中， 一次剂量为1~5ml。
注射油溶液、 混悬液及乳浊液 具有一定的延效作用 且乳浊液 有一定的淋巴靶向性。
4.静脉注射 （IV）
注入静脉内，多为 水溶液，直径＜ 1μm的乳浊液，可 作为静脉注射凡能 导致红细胞溶解或 使蛋白质沉淀的药 液，均不宜静脉注 射凡能导致红细胞 溶解或使蛋白质沉 淀的药液，均不宜 静脉注射
化学药品注射剂基本技术要求
化学药品注射剂基本技术要求化学药品注射剂是指以化学药品为主要活性成分，通过注射途径给药的制剂。
注射剂的制备要求严格，涉及到药品稳定性、毒性、注射痛、不良反应等多方面问题。
下面，我将从瓶盖、容器、溶剂、辅料、质量控制等几个方面介绍化学药品注射剂的基本技术要求。
首先，瓶盖对于注射剂的稳定性非常重要。
瓶盖应当具备良好的密封性能和耐腐蚀性能，以防止外界物质进入和药剂挥发。
同时，瓶盖的拧合性能也应当良好，以确保瓶盖在使用过程中不易松动和破损。
另外，瓶盖还需要具备较好的刺破性，以方便使用者轻松拆开。
其次，容器的材质和设计对于注射剂的安全性和稳定性有很大影响。
一般情况下，注射剂容器主要选用透明或棕色的玻璃瓶，因为该材质的透明性能好，可以方便观察药剂的外观和颜色变化。
同时，玻璃瓶具备良好的耐腐蚀性能，能够防止药品与容器相互作用而降低药剂活性。
另外，瓶口设计也很重要，瓶口应当设计成大口径，以方便使用者注射和稀释药物。
注射剂的溶剂也是重要的要素之一、溶剂应当具备较好的溶解性和稳定性，能够将药剂溶解并稳定地保存在制剂中。
同时，溶剂应当具备良好的渗透性，以确保药物能够尽快进入人体血液或组织中发挥作用。
另外，注射剂的溶剂还需要具备合适的渗透压，以避免对血管内皮细胞产生损伤。
注射剂中的辅料也需要符合相应的要求。
辅料应当具备良好的稳定性和可溶性，能够与药物相容，不会对药剂产生不良影响。
辅料还应当具备一定的渗透性和保湿性，以提高药剂在注射过程中的使用性能。
最后，对于化学药品注射剂的质量控制也是非常重要的。
药品的质量控制应该包括外观、溶解度、pH值、无菌性、毒性等多个方面。
在生产过程中，需要对药品进行严格检测和监控，确保注射剂的质量符合规定的标准。
同时，需要做好药品的包装和储存工作，以防止药剂受到光、热、湿、氧等有害因素的影响。
总之，化学药品注射剂的制备过程需要符合一系列的技术要求，包括瓶盖、容器、溶剂、辅料和质量控制等方面。
这些要求的实施可以提高药物的稳定性和可靠性，保证药物能够稳定地保存和有效地发挥作用，从而保障患者的安全和治疗效果。
sfda化学药品注射剂基本技术要求
sfda化学药品注射剂基本技术要求
注射剂是指通过注射途径给药的制剂，常见的有疫苗、抗生素等。
下面是化学药品注射剂的基本技术要求：
1. 药品纯度：化学药品注射剂的纯度要求较高，必须符合药典规定的相应标准，确保药物的安全性和疗效。
2. pH值控制：注射剂中药物的pH值应该在一定范围内，以
确保药物的稳定性和可溶性。
3. 渗透压和温度控制：注射剂中的溶剂和溶质的渗透压应该与体液相当，以避免对组织和细胞产生不良影响。
此外，注射剂的生产和储存过程中，温度应该控制在适当范围内，以防止药物的降解和变质。
4. 稳定性测试：药物注射剂在生产过程中和使用期限内，应进行稳定性测试，确保药物的质量稳定。
5. 灭菌和无菌技术：注射剂是直接进入体内的药物，必须进行有效的无菌技术处理，确保产品不含细菌和其他微生物，以避免注射剂引起感染。
6. 包装和标签：注射剂应采用符合药典要求的密封包装，防止空气和水分进入，避免药物的降解和变质。
此外，药品标签应明确注射剂的使用方法、剂量、有效期等信息，以便正确使用。
这些是化学药品注射剂的基本技术要求，制药企业在生产和质
量控制过程中应严格遵守这些要求，确保注射剂的安全性和疗效。
《注射剂合理使用》课件
药物稳定性
关注注射剂的稳定性，确 保药物在储存和使用过程 中保持有效成分的稳定。
注射剂的给药途径和剂量
给药途径
根据患者的病情和药物的性质， 选择适当的给药途径（如静脉注
射、肌肉注射等）。
单次剂量
根据患者的体重和病情，确定单次 给药的剂量，确保治疗效果。
总剂量
了解患者治疗期间所需的总剂量， 合理安排给药计划。
结经验教训。
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
04
注射剂的合理选用与注 意事项
根据疾病类型选择注射剂
感染性疾病
针对感染性疾病，应选择具有抗感染作用的注射 剂，如抗生素、抗病毒药物等。
心血管疾病
对于心血管疾病，应选用具有扩张血管、降低血 压等作用的药物。
肿瘤
对于肿瘤，应选用具有抗肿瘤作用的药物，如化 疗药物、生物免疫制剂等。
01
注射剂概述
注射剂的定义与分类
定义
注射剂是指药物制成的供注入体 内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液 ，以及供临用前配成溶液或混悬 液的无菌粉末或浓缩液。
分类
按分散系统分类，注射剂可分为 溶液型、混悬型、乳浊型和固体 粉末型。
注射剂的特点与作用
特点
注射剂具有药效迅速、剂量准确、作 用可靠的特点，适用于不宜口服给药 的患者或急危重患者的抢救。
注射剂的禁忌症和慎用情况
禁忌症
某些情况下，注射剂是禁止或不宜使用的，如过敏体质、严 重肝肾功能不全、妊娠早期等。在使用前应仔细阅读说明书 ，了解禁忌症和注意事项。
慎用情况
某些情况下，使用注射剂时应特别谨慎，如高龄、肝肾功能 不全、心脏病等。在使用过程中应密切观察患者的反应，如 有异常应及时处理。
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注[2008]7号化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
2.临床治疗的需要在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
3.临床用药的顺应性包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
（二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则注射剂一般包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
在选择确定剂型时，要权衡考虑各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型。
对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型；如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注20087号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局药品监督管理局：为落实国家局制定的整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案国食药监办〔2006〕465号,严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种;国家局组织制定了化学药品注射剂基本技术要求试行和多组分生化药注射剂基本技术要求试行以下称技术要求,现予发布,请参照执行,并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照技术要求进行研究;二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照技术要求进行相关研究,并在申报再注册时提供相关研究资料;三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时,研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础;附件：1．化学药品注射剂基本技术要求试行2．多组分生化药注射剂基本技术要求试行国家食品药品监督管理局二OO八年一月十日多组分生化药注射剂基本技术要求试行多组分生化药是指原材料来源于人、动物的组织或者体液,或者通过发酵而来的非单一成分的药品;大多数该类产品的组成成分不完全明确,按照化学药品的质控方式很难控制其质量；并且动物来源、工艺条件的细小变化均有可能导致物质基础的变化,而这些质量上的变化较难通过终产品的质量标准加以控制,从而可能会引发不可预测的不良反应;另外,部分已上市生化药的安全性和有效性尚不完全确切;因此,对多组分生化药注射剂,除考虑与普通化学药注射剂相同的问题之外,还应结合其特点进行研究;目前已有的多组分生化药均按化学药品管理,技术要求也基本与化学药品一致,但基于前述原因,现行化学药品的技术要求并未涵盖生化药在控制人畜共患病毒的传播、终产品的质量以及产品的安全性有效性方面的要求;因此,在参考生物制品的技术要求的基础上,并结合生化药审评中的实践起草了以下针对多组分生化药注射剂的技术要求;按照现行药品注册管理办法的规定,新申报的多组分生化药包括注册分类1和3均已按照生物制品进行管理,故以下技术要求主要针对按照化学药品管理的注册分类2、5和6的多组分生化药注射剂;一、剂型及规格的合理性剂型的选择主要考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性,以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性,此外,还要考虑工业化生产的可行性等因素;规格则是根据临床研究确定的用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定,同时随着临床进一步的研究结果进行必要的调整;多组分生化药注射剂剂型的选择和规格的设定同样遵循上述原则,基本要求如下：1.剂型的合理性注射剂多数为静脉给药直接进入人体,其质量问题将导致严重的安全性后果,且多组分生化药物源自生物体,具有生物多样性和来源不确定性的特点,其组成与工艺密切相关,严格意义上,工艺不同将导致药物的成分或比例不同,而上述不同难以用检测方法检出,故无论从质量控制还是无菌保证方面均较化学药品更困难,在开发多组分生化药注射剂时更应慎重考虑;注射剂通常包括大容量注射剂、粉针剂及小容量注射剂三种,多组分生化药注射剂应重点考虑无菌保证和质量稳定可控等,在研发过程中应遵循如下原则：1如主要成分在水溶液中稳定性良好,同时可耐受湿热灭菌,则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂;其采用的灭菌条件的无菌保证值应在6以上；对影响产品安全性的物质应在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;如主要成分在水溶液中稳定,只是不能耐受常规的湿热灭菌工艺,则不宜开发成大容量注射剂；如为临床必需的治疗用药品,则可开发成小容量注射剂,并须采用严格的无菌生产工艺,其无菌保证值应与粉针剂相当;小容量注射剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;2如主要成分在水溶液中不稳定,则不宜开发成小容量注射剂或大容量注射剂,可以开发成粉针剂;粉针剂因不适于终端湿热灭菌,其无菌保证值低于湿热灭菌,通常为3;因此认为粉针剂的无菌保证水平不及采用湿热灭菌的小容量注射剂和大容量注射剂;粉针剂同样应对影响产品安全性的物质在规范的方法学研究基础上进行有效的控制;3对于由其他给药途径改为注射剂的品种,在充分分析开发注射剂必要性的基础上,还应与现有剂型进行安全性、有效性、质量稳定可控性方面的比较分析,尤其要对影响产品安全性的物质,在数量和种类上与原剂型比较是否无明显增加,明确所改剂型的特点和优势,并对改变后的剂型进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验;4如果改变上市产品的剂型粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换,应有支持其变更的充分的试验依据,证明变更后的剂型在安全、有效和质量稳定可控性方面更具优势;但鉴于多组分生化药剂型变更后产品的质量可能发生变化,故应进行相应的药学研究、药理毒理研究和临床试验;2.规格的合理性应根据说明书中规定的用法用量,从方便临床用药、满足临床用药需要的角度设定制剂的规格;多组分生化药规格的设定,除遵循“化学药品注射剂基本技术要求”中的一般原则外,还要重点关注不同规格产品中的主要成分的种类和比例应保持一致,并尽量以活性成分的量计算规格;二、制备工艺研究多组分生化药的组成、质量与原材料和制备工艺密切相关,同时生化药在控制人畜共患病传播方面有其特殊和严格的要求,仅靠成品的质量标准不能全面控制此类产品的质量,必须要结合起始原料和工艺过程的控制才能较有效地控制产品的质量,保证质量的一致性;因此起始原料的质量要求、工艺过程、原液或原料药的质量控制均属于质量控制的一部分,应将原材料控制、工艺过程控制和原液或原料药的质量控制作为质量标准的一部分纳入质量控制体系,以尽可能控制起始原料、制备工艺对终产品的组成和含量的影响,实现全过程控制;鉴于多组分生化药注射剂的上述特殊性,其研究工作的总体思路应该是：通过全面的质量对比研究,从源头开始进行全程的严格控制,以证明并保证申报的产品与原剂型或被仿制产品简称“已上市相关品种”,下同的组成与含量是完全一致且可控的;1.原材料的控制1动物饲养环境的要求动物的饲养环境封闭饲养对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大的影响；同时,饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性;因此,可以考虑参考生物制品的要求进行定点饲养;2动物来源的原材料对于来源于动物器官或组织的多组分生化药注射剂,由于原材料来源复杂,动物的种属、健康状况、饲养环境、年龄、采集时间、采集方法等对其有效成分的含量和比例可能会产生较大的影响;因此,需明确动物来源,且应为经检疫合格的健康动物；对提取所用的动物种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等制订相应的要求；制订原材料的质控标准；根据动物可能携带的人畜共患病病原体情况制订相应的检疫要求,规定详细的检疫方法;3牛源性原材料为防止牛海绵状脑病通过用药途径的传播,根据关于进一步加强牛源性及其相关药品监督管理的公告国药监注〔2002〕238号的有关规定,生化药应尽量避免使用牛源性原材料,不得使用取自于高危险性的牛组织的牛源性材料,如牛脑、脊髓、眼睛、扁桃体、淋巴结、肾上腺、回肠、近端结肠、远端结肠、脾脏、硬脑脊髓膜、松果体、脑脊液、垂体、胎盘等;4来源于人类体液的原材料对于来源于人类体液如尿液等的多组分生化药注射剂,要明确目标人群的入选标准包括健康状况的检查标准,明确人类体液的收集方法和要求,制定严格的质控方法和标准,并对体液中含有的病原微生物进行严格控制;5其它由于多组分生化药的工艺对质量控制的极端重要性,需要直接从源头开始,全程对质量与工艺进行控制,以保证生化药制剂的质量;如采用已批准上市的生化药原料药,则该原料药也应符合本文中所提出的技术要求,否则,应从源头开始自行生产;基于同样的原因,不得采用外购的中间体包括浓缩液等制备生化药注射剂;2.提取纯化工艺生化药的提取工艺与其组分、组成密切相关,需注意对制备工艺进行充分的研究;1工艺依据对于按化学药品管理的多组分生化药,如果有相关产品已经上市,则需提供提取工艺选择的详细依据,说明申报工艺与文献及已上市相关品种提取工艺的差异及原因;同时,应与已上市的相关生化药组分进行全面比较和研究,提供详细的研究资料,以说明本品的组分、组成和相关的生化药等同或一致,注意对每一类别有效组分和每一类有效组分中的各组分进行比较,选择多种分析方法或手段进行研究;根据试验结果,阐述制备工艺的合理性;2工艺研究和工艺验证需对制备工艺进行详细的研究,包括粉碎、提取、纯化、病毒灭活、灭菌等各环节,明确工艺过程的关键环节、控制方法和工艺参数,并进行充分的验证,确定重要工艺参数范围;研究中应选择能够全面反映产品质量的指标,如活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等,必要时应通过与已上市相关生化药组分的比较研究确定制备工艺和工艺参数;需对工艺稳定性进行研究,考察在该制备工艺下中间体质量的稳定情况,包括活性组分的含量、活性活力、活性组份的收率等,以保证不同批次产品质量的重现性;3中间体的质控对提取纯化工艺所得的中间体需制订严格的质控方法,并作为质量标准的一部分;4其它提取、纯化工艺对多组分生化药注射剂的质量及安全性具有重要意义,因此如申请变更工艺,应先进行全面而详细的药学研究,并根据药学研究的结果考虑进行药理毒理、临床研究,以保证工艺变更前后产品的等同或一致;3.制剂处方及制备工艺研究多组分生化药注射剂处方及制剂工艺的研究项目和研究思路总体可以参照常规化学药进行;对于生化药物而言,处方及工艺研究的重点在于保证药物在生产、贮藏、运输和临床使用过程中的物理化学稳定性和生物活性;1制剂处方工艺与稳定性一般而言,多组分生化注射剂多含肽类、蛋白质、多糖等物质,这类物质在溶液中或高湿条件下降解或聚合的速度较干燥条件下更快;研究中应详细了解外界条件如pH、温度、光照、氧浓度等对生化药物稳定性的影响,选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物活性;由于多组分生化注射剂组分复杂,处方设计中需注意避免药物和辅料的不良相互作用,处方筛选除一般研究项目外,还需考察药物活性的改变;制剂生产过程可能会对某些生化药物稳定性和制剂质量产生影响,这些因素包括pH、热处理环节、冻干环节、剪切力和压力等,需注意进行详细的研究;此外,还需对制剂工艺的稳定性进行研究,考察在该工艺下药品质量的稳定情况,包括活性组分的含量、活性活力、产品收率等;总之,这类制剂的处方和工艺研究需充分考虑生化药品的有关特性;2灭菌工艺灭菌工艺的选择和验证研究是多组分生化药注射剂处方工艺研究的重要内容,研究的基本方法和思路可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行,应提供灭菌工艺的详细验证资料;需要注意的是,由于生化药的特殊性,需关注灭菌处理对产品质量/疗效以及产品安全性的影响;3辅料对辅料的要求可参照“化学药品注射剂基本技术要求”进行;三、病毒灭活/去除工艺验证生化药的原材料由于来源于不同的动物组织或者体液,为保持特定/有效成分的生物活性,通常需要采用比较温和的生产工艺和提取制备条件,因而污染的潜在病毒可能未得到有效灭活/去除,给用药人群带来感染的风险性;因此,必须确立在生产工艺中包含能够有效灭活/去除病毒的特定工艺步骤,并验证其灭活/去除病毒的效能,提供病毒灭活/去除有效性验证资料;以保证制品的病毒安全性;1.来源动物应保证来源动物的健康符合家畜检验检疫的要求,不携带人畜共患性疾病病原体;对于监测和检疫的病原微生物具体种类和方法,申报单位应根据生产中实际采用的动物种类,在调研病原微生物的性质和对于人类的致病性基础上,研究确定相关要求,并提供来源依据和标准;2.生物组织原材料应根据以上调研结果,采用敏感方法检测生物组织原材料中的病原微生物;检测结果应排除组织中污染有人畜共患性疾病病原体和能够感染人类细胞的病毒;3.有效工艺步骤包括但不限于以下方法：1巴斯德消毒法60℃10小时2低PH孵放法±,24±1℃,21天3干热灭活法80℃72小时,100℃30分钟4有机溶剂处理法S/D灭活法,1%TritonX100＋%TNBP4小时以上,或者1%Tween80＋%TNBP24℃6小时以上5膜过滤法50nm或者20nm纳米膜,如DV50或者DV20以上方法应用于具体制品时,应针对潜在污染病毒的特点进行选择和组合,并结合品种的实际工艺条件进行验证;生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效工艺步骤;如巴斯德消毒法与低PH孵放法,S/D法和干热法等联合步骤；如采用纳米膜过滤法,可以将其作为有效工艺步骤之一,但不能单独使用,应将其与其他灭活工艺步骤联合,如巴斯德消毒法与膜过滤法,低PH 孵放法与膜过滤方法等；如果现有工艺中没有特定有效步骤,或者达不到有效性基本要求,应根据具体品种的理化特性及中间制品对于工艺步骤的耐受性,在不影响产品质量的前提下增加有效工艺步骤或者调整现有步骤的工艺条件;详细解释参见药监局关于印发<血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则〉的通知国药监注〔2002〕160号;4.验证设计和分析1指示病毒的选择指示病毒的选择应根据具体品种的组织原材料来源动物及其相关病毒选择,通常应选择对于理化因素耐受性强或者病毒粒径小的有一定代表性的指示病毒,包括脂包膜和非脂包膜病毒;但不宜选择对于人类具有严重致病性、易传染和播散的烈性病毒;详细解释参见药审中心公布的生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则;2验证方法和评价通常采用与实际生产工艺最接近适当缩小的模拟工艺条件以验证灭活/去除病毒的效能,在未经处理的中间品或者原液中加入一定量的感染性活病毒,经过灭活/去除工艺步骤处理后,计算病毒感染量下降的程度,并结合病毒灭活/去除动力学资料评价生产工艺的特定步骤是否确实有效,通常以能够灭活/去除4Log以上病毒浓度量作为有效工艺步骤,工艺灭活/去除的累积病毒量应当远超过相当于一个剂量的原液中可能含有的潜在污染病毒量该潜在污染病毒量是指实际生产中不应当出现的最坏情况;另外,还应评价灭活/去除条件对产品质量的影响;经过验证有效的工艺步骤其工艺参数温度、时间、膜型号和规格、灭活剂种类和浓度等和产品验证时的其它条件溶液的pH、离子浓度、蛋白浓度、保护剂种类和浓度等在实际生产过程中不得再改变,必需维持在验证时确定的许可范围内;如果超出原限定的范围,需要重新进行验证;四、质量研究及稳定性研究除遵循化学药物质量研究的有关指导原则外,多组分生化药物质量研究应紧密结合工艺和生化药的特点,充分考虑产品安全性,进行全面的质量研究;1.质量研究及质量标准1质量研究项目质量研究一般分为性状、鉴别、检查、含量测定或效价测定等几方面;多组分生化药物的质量研究项目应全面,尽量对各组成成分进行定性与定量研究;多组分生化药物可能包含的组分种类较多,如氨基酸、微量元素、短肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、激素、生长因子、脂质、核酸及其降解产物等,鉴别项目应尽可能对所含组分进行特征性鉴别,如果组成过于复杂,应至少明确所含的起药效的主要成分;检查项目的设置随不同制剂会有差别;重点关注安全性指标和杂质;由于原材料为生物来源,成品中含有各种生化物质,为保证注射给药的安全,一般须进行过敏物质、降压物质、异常毒性等检查;由于不同动物的敏感度不同,异常毒性试验应选取小鼠和豚鼠两种动物进行;多组分生化药组成复杂,为保证产品质量的相对均一,应研究采用合适的分析方法控制产品的主要成份;例如对于多肽类药物,可采用指纹图谱的方法控制各多肽的种类及与主成分的相对含量;同时为保证药品安全,应对杂质进行深入的研究,保证其类别不多于已上市产品,含量限度不高于已上市产品;例如,终产品为糖类,则一般应对其中含有的脂类、蛋白、核酸等进行检查和控制;其他的检查项目需充分考虑到产品的不同特点进行,如产品为不同分子量所组成的聚合物,则应进行分子量及分子量分布检查;制备工艺中如使用有机溶剂,则应注意对有机溶剂残留量的检查;含量测定应涵盖起药效的主要组分;如终产品具有生物活性,则应建立起生物活性测定方法,测定指标应跟药物的治疗作用密切相关,对于有多种治疗作用的生化药,应建立起不同的生物活性测定方法;2分析方法分析方法的选择和验证可参照化学药品及生物制品的有关指导原则,重点关注方法的专属性、灵敏性、耐用性;常规项目通常可采用现行版药典收载的方法,如pH值、澄清度与颜色、干燥失重、水分、分子量及分布、细菌内毒素、热原、无菌、异常毒性、降压物质、不溶性微粒、重金属、含量均匀度等;但由于生化药组成复杂,对测定方法可能有干扰,应注意药典方法是否适用,必要时进行修订;当常规化学测定方法较难建立时,可使用符合要求的生化测定方法和技术,如酶法、免疫法等;必要时,还需建立特定的生物测定方法,用于活性测定和毒性测定;3质量标准由于多组分生化药物组分复杂,必须结合起始原料和工艺过程的控制,才能较有效地控制质量,保证质量一致性;可参照生物制品制检规程,将起始原料、中间体、原液的质量要求、以及工艺过程纳入质量标准,以尽可能对产品进行全面质量控制;标准中应收入注射剂的常规检验项目,如性状、鉴别、pH值/酸碱度、澄清度与颜色、干燥失重/水分、细菌内毒素/热原、无菌、不溶性微粒、分子量及分子量分布、装量、含量测定等;涉及到多组分生化药特性的安全性指标应订入标准,如过敏物质、降压物质、异常毒性等;如前所述,活性测定是反映产品质量的重要内容,有时比含量测定更具专属性,应尽量将活性测定项目订入质量标准;为保证申报品种的物质基础与已上市相关品种保持一致,应在全面质量对比研究的基础上,在质量标准中订入杂质检查项目;质量标准所收载的项目限度的确定应遵循化学药物的一般原则;2.稳定性研究稳定性研究可参照化学药品的稳定性研究技术要求,多组分生化药物注射剂的稳定性研究注意以下特点;1稳定性考察指标的选择多组分生化药物注射剂一般采取无菌操作工艺,同时其所含的组分均为动物或人体内源性物质,有可能起到细菌培养基的作用,因此无菌和热原/细菌内毒素等是必须要考察的指标;在放置过程中可能会发生较为复杂的降解反应或化学反应,因此除了常规检查指标外,应进行安全性指标如过敏物质、降压物质、异常毒性等考察,以全面反映产品的稳定性;2放置条件的选择生化药物稳定性影响因素较多,尤其是对温度较为敏感,因此多数生化药物注射剂需要在低温下保存;稳定性试验中的放置条件需要仔细设计,如加速试验条件的选择往往需要考察多个温度下的稳定性,以确定长期稳定性试验的条件;3有效期的确定有效期的确定原则同化学药物;但由于部分多组分生化药物不够稳定,一般以长期试验的结果来确定有效期,而不再根据加速试验的结果外推有效期;五、药理毒理研究在已有的药学研究能够证明申报品种的物质基础与已上市相关品种完全一致,且产品中各成分包括有效成分明确且可控的前提下,对于注册分类5或6类的多组分生化药注射剂可以借鉴已上市相关品种的药理毒理研究信息；而对于注册分类2的品种,还应按照法规的要求进行相应的药理毒理研究;如果药学研究不能证明物质基础的一致性,则应按照相应的注册分类要求进行申报;六、临床研究。
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原料药质量控制
• 若尚无注射用原料药上市，需对原料药进行
精制并制定内控标准，使其达到注射用的质 量要求。应提供精制工艺的选择依据、详细 的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量 对比研究资料等。
➢精制目标——降低杂质含量，使其符合注射
用要求，
➢杂质研究——《化学药品杂质研究的技术指
导原则》
17
辅料质量控制
规格合理性评价： • 临床用药的合理性 • 临床用药的方便性
13
原料药质量控制
创新性药物
符合注射用原料药的一般要求，重点关注：
• 申报临床：
关注注射给药途经的非临床安全性研究所 用样品的质量。
用于制备临床研究用样品的原料药 在有关物质的种类和含量方面，不得超过 非临床安全性研究用样品的相关指标。
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15Leabharlann 原料药质量控制非创新性药物： • 采用购买已批准上市的注射用原料药申报注
射剂者，应提供原料药合法来源及质量控制 的详细资料
• 采用新研制的原料药申报注射剂者 ➢与制剂同时申报原料药 ➢按照注射用原料药的要求提供规范完整的
申报资料
➢原料药经技术审评符合要求是其注射制剂
批准临床注册的必要条件。
16
9
规格的合理性和必要性 （一）创新性药物
• 根据临床研究确定的用法用量，从方便临
床用药、满足临床用药需要的角度确定， 可以伴随临床研究进行必要的修订；
• 工艺的可行性（如可能要考虑溶解性、生
产设备等的限制）
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规格的合理性和必要性
（二）非创新性药物
• 原则上参考已上市规格；（所仿产品无详
细临床研究资料，对于规格的合理性尚不 能肯定的情况除外）
• 辅料选用的基本原则
（1）应采用符合注射用要求的辅料； （2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料
的种类及用量应尽可能少； （3）应尽可能采用注射剂常用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅 料来源及质量控制的详细资料
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辅料质量控制
使用尚未经国家食品药品监督管理局按注射途
径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均 应按新辅料与制剂一并申报。
适（疗效与血药浓度高低相关；口服吸收不 规则、不完全；加大剂量，可能加重胃肠道 反应；临床上多为联合用药） eg:磷酸氟达拉滨——注射剂+片剂； eg:镇痛药氯诺昔康，传统制剂为肌肉注射，新 制剂速释片，疗效相同，可起到快速镇痛的 作用，但同时可避免肌肉注射引起的疼痛。
5
剂型选择合理性和必要性
（二）注射剂具体剂型选择原则
病人用药及药剂科对药品的管理
~ 对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，
应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如 新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应 进行安全有效性的系统评价。
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小结：评价原则
剂型合理性评价： • 临床开发的必需性 • 权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、
工业生产的可行性、临床使用的方便性， 在其中选择最优剂型
• 新增规格：
~ 应在说明书规定的用法用量范围内，一 般不得小于单次最小用量，或者大于单次 最大用量
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规格的合理性和必要性
~ 所选规格一般应为常规规格（ 大容量 50ml、
100ml、250ml、500ml；小容量 1ml、2ml、5ml、 10ml、20ml
~ 所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、
原料药质量控制
创新性药物
• 申报生产时 ✓应关注临床研究用样品的质量和杂质的安全性研究
结果。
✓原料药的上市质量标准——有关物质的限度要求原
则上不得超过临床研究用样品和安全性评价样品的 检测数据。相关技术要求可参考《化学药物杂质研 究的技术指导原则》
✓用于粉末直接分装的原料药——工艺中应采用可靠
的方法进行灭菌，原料药精制、干燥、包装应在百 级环境下进行，质量应达到无菌保证的要求，无菌 检查及细菌内毒素检查应符合规定。
➢（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市
注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料， 在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品 注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、 执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产 前所用辅料应获得进口注册。
临床治疗的需要
➢ 需快速起效的药物可考虑注射剂; ➢ 如口服药物已可满足临床需要，除特殊需要
处，不宜再开发注射制剂；能肌肉注射的产 品，尽量不选择静脉给药；
临床用药的顺应性
➢医生用药的方便性 ➢患者使用的顺就性 ➢制剂工业化生产的可行性及生产成本等；
4
剂型选择合理性和必要性
eg:长期用药的药物，不宜首选注射剂； eg:浓度依赖型细胞毒抗肿瘤，注射途径更为合
无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性
选择最优剂型
6
剂型选择合理性和必要性
（三）无菌保证水平的具体考虑
首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌 保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终 端灭菌工艺（F0≥8），并保证SAL≤10-6 小容量注射剂
对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工 艺(F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考 虑选择采用无菌生产工艺的剂型 粉针剂或部分小容量注射剂
2
剂型选择合理性和必要性
一、考虑因素
药物的理化性质、稳定性和生物学特性
➢理化性质：溶解度、pKa、分配系数、吸湿性
、晶型等；
➢ 稳定性：对光、湿、热的稳定性，固、液状
态下的稳定性和配伍稳定性；
➢ 生物学特性：吸收、分布、代谢、消除等；
例如：首过效应明显的药物适宜开发为非 口服制剂；
3
剂型选择合理性和必要性
7
剂型选择合理性和必要性
eg：部分止吐药 耐受终端灭菌工艺
√小容量注射剂
×粉针剂
eg：
盐酸伊立替康
无法耐受F0≥8终端灭菌条件， 采用过滤除菌+无菌灌装
×大容量注射剂
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剂型选择合理性和必要性
• 对于由其他给药途径改为注射给药途
径的品种；由普通注射剂改为特殊注 射剂的品种，应对所改剂型与原剂型 进行安全性、有效性、质量可控性方 面的比较分析，阐明所改剂型的特点 和优势；
化学药品注射剂基本技术要求
——2009年海南省药品注册培训班
张辉 2009年11月
1
主要内容
• 注射剂剂型选择及规格的合理性和
必要性；
• 注射剂处方及工艺研究的基本技术
要求；
• 注射剂质量研究、标准制定及稳定
性研究的基本技术要求；
• 注射剂非临床前安全性评价的基本
技术要求；
• 注射剂临床研究的基本技术要求；