富勒烯大环多胺衍生物的合成及对铀的促排

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国防基础项目(B1520110007)资助
此使用含有上述基团的化合物，通过与铀形成稳定 螯合物与体内的配体竞争，最终使铀由尿液、粪便 等排出体外，是解决铀中毒最可行的办法，也是目 前促排研究最主要的方向。 富勒烯自 1985 年发现以来，其独特的形状和 良好的性质已经广泛影响到化学、电子学、光学、 磁学及材料科学等领域[14]。在化学方面，富勒烯极 易与游离基反应，被称为“吸收自由基的海绵”；与 此同时，cyclen (1,4,7,10-四氮杂环十二烷，图 1)中 间体也持续地引起研究人员的兴趣，是因它们对金 属离子具有很强的螯合能力。本项目拟对富勒烯进 行修饰，将 cyclen 连接在富勒烯上，希望在改善富 勒烯水溶性的同时拓展 cyclen 对重金属、镧系和锕 系金属的螯合，成为一种潜在的促排剂。
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核): 120301
量：3%)；DMF：天津致远化学试剂有限公司(分析 纯)，其他试剂均为市售分析纯。 U3O8 光谱纯，西安鼎天化工有限公司；昆明种 小白鼠 100 只，(20±2) g，雌雄各半，四川大学华西 实验动物中心。 MUA 型 微 量 铀 分 析 仪 ， 灵 敏 度 为 −11 10 mg·mL−1，北京羽纶科技公司产品；BS210S 型 电子天平，德国赛多利斯生产，d=0.1 mg；马弗炉， 北京科伟永兴仪器有限公司生产。
标准铀溶液的制备：参照 GB11223.2-89，配制 成 1 mg·U·mL−1 的溶液备用。 2
实验方法
2.1 多取代富勒烯大环多胺衍生物(CB)的合成
图 2 为多取代富勒烯大环多胺衍生物(CB)的合 成路线。通过改良寇氏法计算配体的 LD50 值[15]。
图 2 多取代富勒烯大环多胺衍生物(CB)的合成路线 Fig.2 Synthesis route of fullerene macrocyclic derivatives.
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何佳恒等：富勒烯大环多胺衍生物的合成及对铀的促排
2.1.1 N,O,O′-三对甲苯磺酰基双(2-羟乙基)胺(1)的 合成 冰浴条件下，将 300 mL 溶有 126 g (0.66 mol) 对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液滴加到含有 21.0 g (0.2 mol)二乙醇胺和 100 mL (0.72 mol)三乙胺的反 应瓶中，控制滴加时间约 3 h，滴加完毕后，室温反 应 4 h。而后将反应物倒入冰水中，分液，水洗 3 次，有机相经无水 Na2SO4 干燥后，过滤，蒸干滤 液得黄色油状物，经甲醇重结晶后，真空干燥得 N,O,O′-三对甲苯磺酰基双(2-羟乙基)胺(1)的白色固 体 99.7 g，产率 88%。 2.1.2 N,N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺(2)的 合成 冰浴条件下， 同时将 300 mL 溶有 126 g 对甲苯 磺酰氯的丙酮溶液和 200 mL 溶有 91.2 g 无水碳酸 钾的水溶液滴加到 20.6 g (0.20 mol)二乙烯三胺中， 滴加时间约 1.5 h。滴加完毕后，再在室温条件下搅 拌 4 h。 而后将反应物倒入冰水中， 然后在搅拌下倒 入水中，过滤，滤饼用甲醇洗涤后抽滤，真空烘干 得 N,N′,N″-三对甲苯磺酰基二亚乙基三胺(2)的白色 固体 103.2 g，产率 91%。 2.1.3 1,4,7,10- 四对甲苯磺酰基 -1,4,7,10- 四氮杂环 十二烷(3)的合成 将 34.4 g (0.06 mol)化合物 1 和 34.0 g (0.06 mol) 2 和 25.0 g 无水碳酸钾加入到 300 mL 干燥的 DMF 中，100 °C 反应 3 h。反应完毕，冷却，抽滤得滤 液，蒸出大部分 DMF 至溶液较混浊后，滴入约 150 mL 甲醇洗涤，冷却，抽滤，滤饼水洗 3 次，然 后烘干得 1,4,7,10-四(对甲苯磺酰基)-1,4,7,10-四氮 杂环十二烷(3) 30.1 g，产率 63.7%。 2.1.4 1,4,7,10-四氮杂环十二烷(4)的合成 将 30.0 g 化合物 3 加入到 60 mL 浓 H2SO4 中， 加热待其溶解，而后 110 °C 反应 48 h。反应完毕， 在剧烈搅拌下，倒入到 200 mL 无水乙醇中，搅拌 0.5 h，抽滤，滤饼溶于适量水中，用活性碳脱色， 加入 40 mL 浓盐酸中煮沸， 静置， 过滤得白色固体。 将此固体溶于少量水中，用氢氧化钠溶液调节 pH 至强碱性，而后用氯仿(热)萃取多次，滤液经无水 硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，干燥得 1,4,7,10-四氮杂 环十二烷(4)的白色固体 2.62 g，产率 40%。 2.1.5 N,N′,N″- 三叔丁氧甲酰基 -1,4,7,10- 四氮杂环 十二烷(5)的合成 化合物 4 (5.0 g， 29.0 mmol)和三乙胺(12.4 mL， 89.3 mmol)溶于二氯甲烷(150 mL)， 常温下缓慢滴加 (Boc)2O (17.72 g，81.2 mmol)的二氯甲烷(120 mL) 溶液，3 h 以内滴加完。再于室温下搅拌 24 h。减压
本工作对富勒烯进行修饰，将 cyclen 连接在富勒烯上，成功合成了一种潜在的促排化合物——多取代
富勒烯大环多胺衍生物(CB)，运用改良寇氏法得到了化合物的半致死剂量，在完成其毒性实验的基础上，建 立了染铀的小鼠模型，探究该化合物对小鼠体内铀的促排效果。结果表明，多取代富勒烯大环多胺衍生物的 半致死剂量为 1.767 mg； CB 进入小鼠体内并不会改变铀在小鼠体内的分布规律； 与二乙基三胺五乙酸(DTPA) 阳性对照组和空白组相比，CB 对小鼠肝脏和骨骼中的铀有较明显的促排效果。CB 可作为一种潜在的铀促排 化合物。 关键词 铀，富勒烯大环多胺衍生物，促排剂 O615，R811.3 中图分类号
随着核能与核技术的发展，放射性物质被广泛 应用于各行各业和人们的日常生活中，如反应堆、 辐射育种、医学影像疾病诊治等[1−3]。与此同时，发 生核辐射事故的几率也逐渐增大[4]。为有效应对并 及时控制核与放射突发事件，做好核突发事件的核 辐射损伤防护工作势在必行，其中防治内照射的根 本措施主要是通过减少吸收和加速放射性核素在体 内的排除，即寻找合适的核素阻吸剂或促排剂。除 体外直接照射外，核辐射的危害更在于放射性物质 经呼吸道、消化道或皮肤进入体内，当核素在体内 的蓄积量较大时，将给核从业人员和公众造成内照 以铀为代表的工业锕 射的同时也带来化学毒性[5−6]。 系核素，具有放射性与重金属化学毒性，其潜在的 远期辐射损伤和急慢性化学毒性不容忽视[7]。 目前急性铀中毒都是化学损伤引起的以急性中 毒性肾病为主的全身性疾病。在以往的内照射医学 防护实践中， 对体内污染者的医学处理措施有两类： 其一是应用相应的药物，以减少放射性核素在进入 部位的吸收或加速体内沉积核素的排出；其二是用 局部清洗、灌洗或手术的方法，除去沉积于某部位 的核素[8−11]。但核辐射事故一旦发生，其实际情况 往往涉及的地域大、人员多、伤情复杂，后者不能 满足实际要求。因此，防治内照射的根本措施主要 是通过减少吸收和加速放射性核素在体内的排除， 即寻找合适的核素阻吸剂或促排剂。鉴于 UO22+能 与体内多种无机和有机的配体形成螯合物[12−13]，因
第 36 卷 第 12 期 2013 年 12 月
核 技 术 NUCLEAR TECHNIQUES
Vol. 36, No.12 December 2013
富勒烯大环多胺衍生物的合成及对铀的促排
何佳恒 1 刘国平 1 张华明 1 陈琪萍 1 刘晓清 2 杨远友 2
成都 610064） 1（中国工程物理研究院 核物理与化学研究所 绵阳 621900） 2（四川大学 原子核科学技术研究所 辐射物理及技术教育部重点实验室 摘要
移除溶剂，柱层析(PE:EA=1:1)得 N,N′,N″-三叔丁氧 甲 酰 基 -1,4,7,10- 四 氮 杂 环 十 二 烷 (5) 的 白 色 固 体 10.50 g，产率 76.5 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3)： 3.36×10−6 (s, 4H)， 3.28×10−6 (s, δ = 3.61×10−6 (s, 4H)， 1.46×10−6 (s, 9H)， 1.44×10−6 4H)， 2.86×10−6 (s, 4H)， (s, 18H)。 2.1.6 化合物(6)的合成 在 500 mL 反应瓶中加入化合物 5 (10.74 g， 55.86 mmol)， KI (9.29 g， 22.8 mmol)， K2CO3 (7.74 g， 55.86 mmol)， 再加入 190 mL 乙腈， 氯乙腈(2.05 mL， 250.80 mmol) ，回流反应 70 h 。移去溶剂，加入 CH2Cl2，抽滤，除去无机盐。滤液减压移走溶剂， 柱层析(PE:EA=3:2)得化合物(6)的白色固体 10.55g， 1 H NMR (400 MHz， CDCl3)： δ = 3.82×10−6 产率 91%。 −6 (s, 2H) ， 3.47×10 (s, 4H) ， 3.37×10−6 (s, 8H) ， 2.83×10−6 (s, 4H)，1.46×10−6 (s, 9H)，1.44×10−6 (s, 18H)。 3.1.7 化合物(7)的合成 在 300 mL 高压釜中，将 7.15 g 化合物 6 溶于 120 mL 事先制备的氨气乙醇饱和溶液中， 然后加入 0.78 g 雷尼镍， 置换釜内氢气后充入氢气至 1.5MPa， 25 °C 下反应 48 h。反应完毕后，滤除催化剂，减 压移除溶剂， 干燥得化合物(7)的白色固体 6.9 g。 产 品无需分离，直接用于下一步反应。 2.1.8 化合物(8)的合成 将 6.9 g 化合物 7 (13.4 mmol)和 2.8 mL TEA (20 mmol)加入到 180 mL 二氯甲烷中， 而后 0 °C 搅 拌条件下，滴加 2.5 mL 溴乙酸苄酯(16 mmol)的 10 mL 二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温反应 48 h。 反应完毕，减压移走溶剂，然后以乙酸乙酯为洗脱 剂， 柱层析得化合物(8)的无色粘稠状液体 3.8 g， 产 率 41.1% (7 与 8 两步产率） 。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ = 7.29×10−6 (s, 5H)，5.10×10−6 (s, 2H)， (3.42−3.21)×10−6 (m, 14H) ， (2.71−2.60)×10−6 (m, 13 1.37×10−6 (s, 18H)； C NMR 8H)， 1.40×10−6 (s, 9H)， (100 MHz, CDCl3) ： δ =1.719×10−4 ，1.559×10−4 ， 1.555×10−4，1.552×10−4，1.355×10−4，1.284×10−4， 1.282×10−4 ， 1.282×10−4 ， 7.92×10−5 ， 7.90×10−5 ， 7.77×10−5 ， 7.73×10−5 ， 7.70×10−5 ， 6.63×10−5 ， 5.46×10−5 ， 4.99×10−5 ， 4.78×10−5 ， 4.51×10−5 ， 2.86×10−5，2.84×10−5。 2.1.9 化合物(9)的合成 将 3.6 g 原料 8 和 1.05 g 3%的 Pd/C 加入到反应 瓶中，加入 50 mL 甲醇，在 1.5 MPa H2 下室温反应 3 h，反应后 TLC 检测，原料反应完全，抽滤后除 去溶剂，得到化合物(9)白色固体 2.6 g，产率 84%。