基于分段常数强度Markov模型的阿尔茨海默病进程研究_孔盼盼
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* 基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （ 81373106 ） △ 通信作者： 余红梅，Email： yu_hongmei@ hotmail． com
素， 可连续性动态研究随机过程， 分析影响疾病进展的 ［1 ］ 是迄今研究疾病进程的最佳模型 。 与多状态 因素， Cox 回归模型相比， 多状态 M arkov 模型最大的优势在 于它能够处理无法观察到精确状态转移时间的资料 。 许多研究 AD 的文献表明疾病进展率对时间的依 赖性是增加的， 因此 AD 各状态间的转移概率在时间 上不是常量， 即不满足时齐性的假设。 本研究采用分 段常数强度 M arkov 模型分析不满足时齐性的多状态 面板数据， 研究阿尔茨海默病进程的影响因素 ， 为今后 。 类似研究提供方法学借鉴 资料来源 1. 研究对象 本研究沿用项目组前期随访的老年人群， 共纳入
l8中国卫生统计2015年2月第32卷第1期基于分段常数强度markov模型的阿尔茨海默病进程研究ll西医科大学卫生统计学教030001孔盼盼张慧敏孙倩倩余红梅提要目的将分段常数强度markov模型应用于轻度认知损害mildcognitiveimpairmentmci向阿尔茨海默病alzheimersdiseasead转归过程中深入研究影响转归过程的因素为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴
［5 ］ 次 M arkov 转移强度的最大似然法估计 Q k 。对于两 个连续的区间 s i ≤ t ＜ s i + 1 和 s i + 1 ≤ t ＜ s i + 2 ， 如果 Q i =
Qi +1， 则认为满足齐性， 从序列中删除时点 s i + 1 ， 将这 两个区间合并， 合并后继续与下一个邻近区间的转移 如此反 强度进行比较； 若不满足齐性则应视为分割点， 复， 直至任意两个连续区间都不满足齐性为止 。 设该模型的转移强度矩阵为 Q ， 共有 3 个需要估 q 13 、 q 23 。 计的转移强度： q 12 、 － （ q 12 + q 13 ） Q= 0 0 q 12 － q 23 0 q 13 q 23 0
Chinese Journal of Health Statistics， Feb 2015 ， Vol． 32 ， No． 1
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60 岁及以上社区轻度认知损害老年人 600 名， 构成队 2011 年 5 月、 2011 年 11 分别于 2010 年 11 月、 列人群， 月和 2012 年 5 月共完成 4 次随访， 进行问卷调查。 2. 调查内容 （ 1 ） 基本情况调查表由项目组自行设计， 包括： ① 社会人口学指标： 年龄、 性别、 受教育程度、 婚姻状况、 职业、 经济收入、 居住状况； ②生活方式： 吸烟、 饮酒、 社 会活动、 读书看报、 体育活动、 做家务、 夫妻及子女关 系； ③健康状况： 现患病、 曾患病、 家族遗传史及视力、 听力、 血压、 体质指数。 （ 2 ） 认知功能评定采用蒙特利尔认知评 估 量 表 （ M ontreal cognitive assessment， M oCA ） ， 它由加拿大 CharlesLeM oyne 医院神经科临床研究中心 Nasreddine ZS 根据临床经验并参考简易精神状况量表 （ M M SE ） ［2 ］ — —M CI 的有效工 制订 ， 是快速筛查痴呆高危人群— 具。 （ 3 ） 状态划分 考虑到 AD 的发生和发展呈现进行性加重和不可 逆性特点， 结合本次研究流行病学调查的实际状况 ， 将 AD 进程划分为三个状态： M CI （ 状态 1 ） ， 中重度认知 AD （ 状态 3 ） 。其中状态 1 和状态 2 为 损害（ 状态 2 ） ， ［3 ］ 暂态， 状态 3 为吸收态。根据王炜等 的研究结果， 将 19 分作为 M CI 与中重度认知损害状态的截断值； 根 ［4 ］ 据张立秀 的研究结果， 将 15 分作为中重度认知损害 状态与 AD 的截断值。AD 进程状态结构图见图 1 。
AD ） 是以近 阿尔茨海默病 （ Alzheimer' s disease， 期记忆障碍为主要临床表现的神经变性疾病 ， 常具有 是老年期痴呆的一个主要类型， 约占 慢性进行性特征， 老年期痴呆总数的 2 /3 。 轻度认知损害 （ mild cognitive impairment， M CI） 是指个体存在轻微的认知障碍， 但未达到痴呆标准且社会功能基本保持正常的认知损 害状态， 是介于正常老化和痴呆之间的一种中间过渡 状态， 是 AD 的高危人群。 state M arkov model ） 多状态 M arkov 模 型 （ multi是处理多状态资料的有效工具， 可同时考虑所有的状 态、 结局、 状态间转移的时间信息以及可能的影响因
强度随着时间是变化的， 则过程为非齐次 M arkov 过 homogeneous M arkov process） 。 程（ non2. 分段常数强度 M arkov 模型 不满足时齐性时， 应用分 在数据满足 M arkov 性， 段常数强度 M arkov 模型估计非齐次 M arkov 过程： 假定队列有 N 个个体， 对于每一个体 c ， 状态间的 m c 次转移发生在时点 w c 1 ＜ w c 2 ＜ … ＜ w c mc ， c = 1， …N。 如果对每个个体观察到了 m c 次转移， 那么就有最大值
Piecewise Constant Intensities Markov Model in Outcome of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease
Kong Panpan， Zhang Huimin， Sun Qianqian， et al （ Department of Health Statistics ， Shanxi Medical University （ 030001 ） ， Taiyuan） 【Abstract】 Objective The aim of this study w as to introduce piecew ise constant intensities M arkov model in outcome prediction from mild cognitive impairment（ M CI） to Alzheimer's disease（ AD ） and to find out related factors in order to provide theory basis for AD prevention among various progressive stages． The suggested method for exploring influencing factors for various progressive stages of other chronic disease w as also provided． Methods Our data came from four w aves of cohort study of 600 community dw elling older people in Taiyuan． M CI， moderate / severe cognitive impairment， and AD w ere defined as state 1 ， 2 and 3 ， respectively． Piecew ise constant intensities M arkov model w as applied to explore factors for various progressive stages from M CI to AD． According to the fitted model， three years transition probabilities among states w ere also estimated． Ｒesults Based on hypothesis testing ， the M arkov assumption w as satisfied （ P = 0. 89 ） and the timehomogeneous assumption w as not （ P ＜ 0. 001 ） ， so piecew ise constant intensities M arkov model w as applied． M ultivariate analysis show ed that w omen， older， smoking ， hypertension and diabetes w ere risk factors for progression from M CI to AD w hile high education and intellectual w ork w ere protecting factors． The transition probability from moderate / severe cognitive impairment to AD may increase as follow up time extending． Conclusion Piecew ise constant intensities M arkov model is an effective analysis method to the data w hen the M arkov assumption w as satisfied and the timehomogeneous assumption w as not for related factors analysis and variation pattern during disease progressive process． 【Key words】 M ultistate model； Nonhomogeneous M arkov model； Piecew ise constant intensities M arkov model； M ild cognitive impairment； Alzheimer's disease
N
m c 个时间点从一个状态到另一个状态的转移 。 将 ∑ c =1 通过 r 个不同的截断点分成时间分 这些时间点排序， 区， 保证在每个时间分区内至少能观察到一次状态间 …， s r ｝ 。 因此， 形成一个时间分割序列 ｛ s 1 ， 将随 转移， 每个区间内的转移强度矩阵假 访时间分成 r － 1 区间， 定为常数， 即 Q （ t） = Q k ，s k ≤t ＜ s k + 1 ， k = 1， …， r －1 其中 Q k 为每个区间内的常数矩阵。 对每个区间用齐
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中国卫生统计 2015 年 2 月第 32 卷第 1 期
* 基于分段常数强度 Mark科大学卫生统计学教研室 （ 030001 ）
孔盼盼
张慧敏
孙倩倩
余红梅 △
【提 要】 目的 将分段常数强度 Markov 模型应用于轻度认知损害 （ mild cognitive impairment， MCI ） 向阿尔茨海默 AD） 转归过程中， 病（ Alzheimer's disease， 深入研究影响转归过程的因素 ， 为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据 ， 为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴 。 方法 应用太原市 600 名社区老年人的 4 次随访 AD 为状态 3 ， 以 MCI 为状态 1 ， 中重度认知损害为状态 2 ， 拟合分段常数强度 Markov 模型， 分析 MCI 向 AD 转归不同 资料， 发展阶段的影响因素， 并根据模型计算 3 年转移概率矩阵。结果 经假设检验， 数据满足 Markov 性 （ P = 0. 89 ） ， 不满足时 应用分段常数强度 Markov 模型拟合， 经多因素筛选， 女性、 年龄、 吸烟、 高血压和糖尿病是 MCI 向 AD 转 齐性（ P ＜ 0. 001 ） ， 高文化程度和从事脑力劳动是 MCI 向 AD 转归的保护因素。 由中重度认知损害向 AD 的转移概率随着随 归的危险因素， 访时间的增加而增加。结论 在数据满足 Markov 性， 不满足时齐性时， 分段常数强度 Markov 模型是对疾病转归过程的相 关影响因素及其变化规律的有效分析方法 。 【关键词】 多状态模型 非齐次 Markov 模型 分段常数强度 Markov 模型 轻度认知损害 阿尔茨海默病
素， 可连续性动态研究随机过程， 分析影响疾病进展的 ［1 ］ 是迄今研究疾病进程的最佳模型 。 与多状态 因素， Cox 回归模型相比， 多状态 M arkov 模型最大的优势在 于它能够处理无法观察到精确状态转移时间的资料 。 许多研究 AD 的文献表明疾病进展率对时间的依 赖性是增加的， 因此 AD 各状态间的转移概率在时间 上不是常量， 即不满足时齐性的假设。 本研究采用分 段常数强度 M arkov 模型分析不满足时齐性的多状态 面板数据， 研究阿尔茨海默病进程的影响因素 ， 为今后 。 类似研究提供方法学借鉴 资料来源 1. 研究对象 本研究沿用项目组前期随访的老年人群， 共纳入
l8中国卫生统计2015年2月第32卷第1期基于分段常数强度markov模型的阿尔茨海默病进程研究ll西医科大学卫生统计学教030001孔盼盼张慧敏孙倩倩余红梅提要目的将分段常数强度markov模型应用于轻度认知损害mildcognitiveimpairmentmci向阿尔茨海默病alzheimersdiseasead转归过程中深入研究影响转归过程的因素为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴
［5 ］ 次 M arkov 转移强度的最大似然法估计 Q k 。对于两 个连续的区间 s i ≤ t ＜ s i + 1 和 s i + 1 ≤ t ＜ s i + 2 ， 如果 Q i =
Qi +1， 则认为满足齐性， 从序列中删除时点 s i + 1 ， 将这 两个区间合并， 合并后继续与下一个邻近区间的转移 如此反 强度进行比较； 若不满足齐性则应视为分割点， 复， 直至任意两个连续区间都不满足齐性为止 。 设该模型的转移强度矩阵为 Q ， 共有 3 个需要估 q 13 、 q 23 。 计的转移强度： q 12 、 － （ q 12 + q 13 ） Q= 0 0 q 12 － q 23 0 q 13 q 23 0
Chinese Journal of Health Statistics， Feb 2015 ， Vol． 32 ， No． 1
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60 岁及以上社区轻度认知损害老年人 600 名， 构成队 2011 年 5 月、 2011 年 11 分别于 2010 年 11 月、 列人群， 月和 2012 年 5 月共完成 4 次随访， 进行问卷调查。 2. 调查内容 （ 1 ） 基本情况调查表由项目组自行设计， 包括： ① 社会人口学指标： 年龄、 性别、 受教育程度、 婚姻状况、 职业、 经济收入、 居住状况； ②生活方式： 吸烟、 饮酒、 社 会活动、 读书看报、 体育活动、 做家务、 夫妻及子女关 系； ③健康状况： 现患病、 曾患病、 家族遗传史及视力、 听力、 血压、 体质指数。 （ 2 ） 认知功能评定采用蒙特利尔认知评 估 量 表 （ M ontreal cognitive assessment， M oCA ） ， 它由加拿大 CharlesLeM oyne 医院神经科临床研究中心 Nasreddine ZS 根据临床经验并参考简易精神状况量表 （ M M SE ） ［2 ］ — —M CI 的有效工 制订 ， 是快速筛查痴呆高危人群— 具。 （ 3 ） 状态划分 考虑到 AD 的发生和发展呈现进行性加重和不可 逆性特点， 结合本次研究流行病学调查的实际状况 ， 将 AD 进程划分为三个状态： M CI （ 状态 1 ） ， 中重度认知 AD （ 状态 3 ） 。其中状态 1 和状态 2 为 损害（ 状态 2 ） ， ［3 ］ 暂态， 状态 3 为吸收态。根据王炜等 的研究结果， 将 19 分作为 M CI 与中重度认知损害状态的截断值； 根 ［4 ］ 据张立秀 的研究结果， 将 15 分作为中重度认知损害 状态与 AD 的截断值。AD 进程状态结构图见图 1 。
AD ） 是以近 阿尔茨海默病 （ Alzheimer' s disease， 期记忆障碍为主要临床表现的神经变性疾病 ， 常具有 是老年期痴呆的一个主要类型， 约占 慢性进行性特征， 老年期痴呆总数的 2 /3 。 轻度认知损害 （ mild cognitive impairment， M CI） 是指个体存在轻微的认知障碍， 但未达到痴呆标准且社会功能基本保持正常的认知损 害状态， 是介于正常老化和痴呆之间的一种中间过渡 状态， 是 AD 的高危人群。 state M arkov model ） 多状态 M arkov 模 型 （ multi是处理多状态资料的有效工具， 可同时考虑所有的状 态、 结局、 状态间转移的时间信息以及可能的影响因
强度随着时间是变化的， 则过程为非齐次 M arkov 过 homogeneous M arkov process） 。 程（ non2. 分段常数强度 M arkov 模型 不满足时齐性时， 应用分 在数据满足 M arkov 性， 段常数强度 M arkov 模型估计非齐次 M arkov 过程： 假定队列有 N 个个体， 对于每一个体 c ， 状态间的 m c 次转移发生在时点 w c 1 ＜ w c 2 ＜ … ＜ w c mc ， c = 1， …N。 如果对每个个体观察到了 m c 次转移， 那么就有最大值
Piecewise Constant Intensities Markov Model in Outcome of Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease
Kong Panpan， Zhang Huimin， Sun Qianqian， et al （ Department of Health Statistics ， Shanxi Medical University （ 030001 ） ， Taiyuan） 【Abstract】 Objective The aim of this study w as to introduce piecew ise constant intensities M arkov model in outcome prediction from mild cognitive impairment（ M CI） to Alzheimer's disease（ AD ） and to find out related factors in order to provide theory basis for AD prevention among various progressive stages． The suggested method for exploring influencing factors for various progressive stages of other chronic disease w as also provided． Methods Our data came from four w aves of cohort study of 600 community dw elling older people in Taiyuan． M CI， moderate / severe cognitive impairment， and AD w ere defined as state 1 ， 2 and 3 ， respectively． Piecew ise constant intensities M arkov model w as applied to explore factors for various progressive stages from M CI to AD． According to the fitted model， three years transition probabilities among states w ere also estimated． Ｒesults Based on hypothesis testing ， the M arkov assumption w as satisfied （ P = 0. 89 ） and the timehomogeneous assumption w as not （ P ＜ 0. 001 ） ， so piecew ise constant intensities M arkov model w as applied． M ultivariate analysis show ed that w omen， older， smoking ， hypertension and diabetes w ere risk factors for progression from M CI to AD w hile high education and intellectual w ork w ere protecting factors． The transition probability from moderate / severe cognitive impairment to AD may increase as follow up time extending． Conclusion Piecew ise constant intensities M arkov model is an effective analysis method to the data w hen the M arkov assumption w as satisfied and the timehomogeneous assumption w as not for related factors analysis and variation pattern during disease progressive process． 【Key words】 M ultistate model； Nonhomogeneous M arkov model； Piecew ise constant intensities M arkov model； M ild cognitive impairment； Alzheimer's disease
N
m c 个时间点从一个状态到另一个状态的转移 。 将 ∑ c =1 通过 r 个不同的截断点分成时间分 这些时间点排序， 区， 保证在每个时间分区内至少能观察到一次状态间 …， s r ｝ 。 因此， 形成一个时间分割序列 ｛ s 1 ， 将随 转移， 每个区间内的转移强度矩阵假 访时间分成 r － 1 区间， 定为常数， 即 Q （ t） = Q k ，s k ≤t ＜ s k + 1 ， k = 1， …， r －1 其中 Q k 为每个区间内的常数矩阵。 对每个区间用齐
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中国卫生统计 2015 年 2 月第 32 卷第 1 期
* 基于分段常数强度 Mark科大学卫生统计学教研室 （ 030001 ）
孔盼盼
张慧敏
孙倩倩
余红梅 △
【提 要】 目的 将分段常数强度 Markov 模型应用于轻度认知损害 （ mild cognitive impairment， MCI ） 向阿尔茨海默 AD） 转归过程中， 病（ Alzheimer's disease， 深入研究影响转归过程的因素 ， 为制定不同发展阶段的预防措施提供理论依据 ， 为其他多状态慢性病不同发展阶段影响因素的探讨提供方法学借鉴 。 方法 应用太原市 600 名社区老年人的 4 次随访 AD 为状态 3 ， 以 MCI 为状态 1 ， 中重度认知损害为状态 2 ， 拟合分段常数强度 Markov 模型， 分析 MCI 向 AD 转归不同 资料， 发展阶段的影响因素， 并根据模型计算 3 年转移概率矩阵。结果 经假设检验， 数据满足 Markov 性 （ P = 0. 89 ） ， 不满足时 应用分段常数强度 Markov 模型拟合， 经多因素筛选， 女性、 年龄、 吸烟、 高血压和糖尿病是 MCI 向 AD 转 齐性（ P ＜ 0. 001 ） ， 高文化程度和从事脑力劳动是 MCI 向 AD 转归的保护因素。 由中重度认知损害向 AD 的转移概率随着随 归的危险因素， 访时间的增加而增加。结论 在数据满足 Markov 性， 不满足时齐性时， 分段常数强度 Markov 模型是对疾病转归过程的相 关影响因素及其变化规律的有效分析方法 。 【关键词】 多状态模型 非齐次 Markov 模型 分段常数强度 Markov 模型 轻度认知损害 阿尔茨海默病