第十三章 新药设计与开发 PPT课件

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特异性结构药物发挥药效的本质是药 物小分子与受体生物大分子的有效结合， 这包括二者在立体空间上互补；在电荷分 布上相匹配，通过各种键力的作用使二者 相互结合，进而引起受体生物大分子构象 的改变，触发机体微环境产生与药效有关 的一系列生物化学反应。
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一、药物作用的生物靶点
第十三章 新药设计与开发 PPT课件
半个世纪之前，人们对在细胞水平 和分子水平上的生命现象了解甚少，寻 找新药的方法多是基于经验和尝试，主 要是通过大量化合物的筛选与偶然发现 。
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靠这种方法发现了大批治疗药物。但它 的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨 大消耗，发现新药的成功率越来越低，促 使人们发展具有较高预测性的更合理的研 究方法。
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近年来，基于细胞代谢理论的指导 ，合理设计的酶抑制剂类药物发展较 快，目前世界上销售量最大的20个药 物中有近一半为酶抑制剂类药物。
2020/12/8Fra bibliotek143. 以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的重 要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞 间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活 剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应 的生理功能，可用于疾病的治疗。
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随着生命科学的相关学科在上世纪后 半期的迅速发展，定量构效关系、合理 药物设计、计算机辅助药物设计、组合 化学、高通量筛选等新技术、新方法不 断涌现，基因技术被应用到新药的研究 之中，新药设计学也应运而生。
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近十年来，新药设计与开发有了突飞 猛进的发展，优良的新药不断问世，为世 界制药工业带来了勃勃生机。
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三、药物一受体相互作用的化学本质
药物分子和受体的结合，除静电相 互作用外，主要是通过各种化学键的连 接，形成药物-受体复合物，其中共价键 的键能很大，结合是不可逆的。
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1．共价键结合
这是药物和受体间可以产生的最强的 结合键，它难以形成，但一旦形成也不 易断裂。
某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂 和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用 的生物受体间形成共价键结合而发挥作 用的。
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具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物 如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉 素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生 物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽 酶失活。
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第一节 药物作用的生物学基础
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药物分成两种类型: 1.非特异性结构药物 2.特异性结构药物
非特异性结构药物的药理作用与化 学结构类型的关系较少，主要受药物的 理化性质的影响。如全身麻醉药（气体 、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等） ，其作用主要受药物的脂水（气）分配 系数的影响。
S R C O N H
+E n zO H
N
O
C O O H
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
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2．非共价键的相互作用
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四、药物与受体相互作用的立体效应
药物的作用必须考虑影响药物疗效 的两个基本因素，一个是药物到达作用 部位的浓度，以药物作用的动力学时相 来描述。另一个重要因素是药物与生物 靶点的特异性结合，以药物作用的药效 学时相来阐述。
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1. 动力学时相
对于一个药物来说，除了必须考虑它 与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它 在体内的吸收、分布、代谢和消除。
药物的结构决定其物理化学性质，理化 性质又决定其在体内的药物动力学过程。 一个药物结构改变而引起疗效的差异，很 可能与影响其体内动力学过程有关。
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1. 动力学时相
药物
口服给药
胃肠道
非 肠 道 给 药
吸收 血液
分布
代谢 消除
组织
血浆蛋白
代谢物 排泄
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2．药效学时相
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1. 以受体为靶点
药物与受体结合才能产生药效。理想的药物 必须具有高度的选择性和特异性。
选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的 功效。
特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过 程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗 相关联的受体或受体亚型产生结合。
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现已有几百种作用于受体的新药问世，其中 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。
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4. 以核酸为靶点
人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基 因突变导致基因表达失调和细胞无限增 殖所引起的。因此，可将癌基因作为药 物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞 增殖。
以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA 为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。
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二、药物作用的体内过程
能够与药物分子结合并产生药理效应的 生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。
这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通 道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细 胞浆内。
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1.以受体为作用靶点的药物约占52%； 2.以酶为作用靶点的药物约占22%； 3.以离子通道为作用靶点的药物约占6%； 4.以核酸为作用靶点的药物约占3％； 5.其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮 抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a -受体激动 剂阿芬他尼等。
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2. 以酶为靶点
由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介 质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药 物作用靶点。
酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶 促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想 的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力 和特异性。
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有 机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶 点后，与受体生物大分子相互作用的结果。 药物与受体分子结合形成复合物，进而引起 受体构象的改变，触发机体微环境产生与药 效有关的一系列生理效应。
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2．药效学时相
药物 ＋ 受体 受体构象改变
药物受体复合物 药理效应