抗增殖家族成员TOB1基因与肿瘤
肿瘤信号传导通路
DNA Damage / p53 Pathways:
人体抑癌基因。该基因编码一种分子量为 53kDa 的蛋白质，命名为 P53。p53 基因的失活对肿瘤形 成起重要作用。但是事物必然有它的两个方面，p53 是一个重要的抗癌基因使癌细胞凋亡，从而防 止癌变；还具有帮助细胞基因修复缺陷的功能。这种功能对于受化疗药物作用而受伤的癌细胞，则 起修复作用，而不是使癌细胞自杀。造成被修复的癌细胞在治疗后成为新的肿瘤。 p53 是一种肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因 的突变。由这种基因编码的蛋白质（protein）是一种转录因子 （transcriptional factor），其 控制着细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向 p53 蛋白发送。关于是否开始细胞分裂就由这 个蛋白决定。如果这个细胞受损，又不能得 到修复，则 p53 蛋白将参与启动过程，使这个细胞在 细胞凋亡（apoptosis）中死去。有 p53 缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。 像所有其它肿瘤抑制因子一样，p53 基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。 细胞 中抑制癌变的基因“p53”会判断 DNA 变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复 ，若 DNA 变异较大，“p53”就诱导细胞凋亡。 p53 是重要的肿瘤抑制基因，自从该基因在 1979 年被首次报道以来，有关研究论文在 Medline 上 可查到 20000 余篇。人们最初认为 p53 基因是一种癌基因，但随着近十年研究的深入，p53 作为抑 癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类 50%以上的肿瘤组织中均发现了 p53 基因的突变，这是肿瘤 中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。 p53 基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和 DNA 修复的调控作用， p53 基因由抑癌基因转变为癌基因。 p53 介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用，它与细胞内其它信号转导通 路间的联系十分复杂，其中 p53 参与调控的基因已超过 160 种，因此，Levine 等学者提出了 p53
CPEB3_在人舌鳞状细胞癌组织中的表达及与临床病理特征相关性分析
[收稿日期]2022-05-31 [修回日期]2022-12-04[基金项目]高校学科(专业)拔尖人才学术资助项目(gxbjZD2021058);蚌埠医学院自然科学研究重点项目(2020byzd179)[作者单位]1.蚌埠医学院第二附属医院口腔科,安徽蚌埠233040;2.癌症转化医学安徽省重点实验室,安徽蚌埠233030;3.蚌埠医学院第一附属医院口腔科,安徽蚌埠233004[作者简介]葛 翔(1993-),男,硕士研究生.[通信作者]张 凯,主任医师,博士研究生导师.E⁃mail:zk29788@ [文章编号]1000⁃2200(2023)05⁃0582⁃05㊃临床医学㊃CPEB3在人舌鳞状细胞癌组织中的表达及与临床病理特征相关性分析葛 翔1,裴文浩2,朱永娜1,王 敏1,张 凯3[摘要]目的:探讨人舌鳞状细胞癌(TSCC)组织中胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3(CPEB3)的表达及其临床意义㊂方法:通过UALCAN 在线分析CPEB3在头颈部鳞状细胞癌(HNSC)组织中的差异表达及其与临床特征的相关性,免疫组织化学法检测CPEB3在TSCC 和癌旁组织中的表达,分析CPEB3表达水平与TSCC 病人病理特征间的相关性㊂结果:生物信息学分析结果显示,CPEB3在HNSC 组织中的表达量明显低于正常组织(P <0.01)㊂与正常组织相比,CPEB3在不同分期和分化程度的HNSC 病人中表达量降低(P <0.05);CPEB3低表达的HNSC 病人的3年生存率低于CPEB3高表达的病人(P <0.05)㊂与癌旁组织相比,CPEB3在TSCC 组织中低表达(P <0.01);CPEB3的表达与TSCC 病人的性别和年龄无明显相关性(P >0.05),而与TNM 分期㊁病理分级和淋巴结转移有相关性(P <0.05~P <0.01)㊂结论:CPEB3在TSCC 中低表达,并与TNM 分期㊁分化程度和淋巴结转移相关,CPEB3可能为TSCC 诊断和治疗的潜在生物标志物㊂[关键词]头颈部鳞状细胞癌;舌鳞状细胞癌;胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3;临床病理特征[中图法分类号]R 739.86 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2023.05.006Low expression of CPEB3in human tongue squamous cell carcinoma tissueand its correlation with clinicopathological featureGE Xiang 1,PEI Wen⁃hao 2,ZHU Yong⁃na 1,WANG Min 1,ZHANG Kai 3(1.Department of Dentistry ,The Second Affiliated Hospital of Bengbu Medical College ,Bengbu Anhui 233040;2.Anhui Province Key Laboratory of Translational Cancer Research ,Bengbu Anhui 233030;3.Department of Dentistry ,The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College ,Bengbu Anhui 233004,China )[Abstract ]Objective :To investigate the expression and clinical significance of cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3(CPEB3)in human tongue squamous cell carcinoma (TSCC)tissue.Methods :The differential expression of CPEB3and its correlation with clinical features in head and neck squamous⁃cell carcinoma (HNSC)tissue were analyzed online by UALCAN,the expression of CPEB3in TSCC and adjacent cancer tissues was examined by immunohistochemistry,and the correlation between the expression level of CPEB3and pathological characteristics of TSCC patients was analyzed.Results :The results of bioinformatics analysis showed that the expression level of CPEB3in HNSC tissue was significantly lower than that in normal tissue (P <0.01).Compared with normal tissue,the expression level of CPEB3decreased in HNSC patients with different stages and degrees of differentiation (P <0.05).The 3⁃year survival rate of HNSC patients with low CPEB3expression was lower than that of patients with high CPEB3expression (P <0.05).Compared with adjacent cancer tissue,CPEB3was low⁃expressed in TSCC tissue (P <0.01).The expression of CPEB3was not significantly correlated with the gender and age of TSCC patients (P >0.05),but was correlated with TNM stage,pathological grade,and lymph node metastasis (P <0.05to P <0.01).Conclusions :CPEB3is low expressed in TSCC and correlated with TNM stage,degree of differentiation,and lymph node metastasis.CPEB3may be a potential biomarker for the diagnosis and treatment of TSCC.[Key words ]head and neck squamous⁃cell carcinoma;tongue squamous cell carcinoma;cytoplasmic polyadenylation element binding protein 3;clinicopathological feature 头颈部癌在全球恶性肿瘤中位居第六位[1],其中头颈部鳞状细胞癌(HNSC)的发生率较高㊂口腔鳞状细胞癌(OSCC)是头颈部最常见的恶性肿瘤,其发病率在多个国家呈上升趋势[2],而舌鳞状细胞癌(TSCC)约占OSCC 的30%[3],因其恶性程度高㊁局部复发率高㊁颈部转移率高的特点,总体生存率仅为50%~60%[4]㊂目前综合治疗方法包括手术㊁放疗和化疗,术后多具有不可逆的口腔功能缺失[5-6],且上述治疗没有显著延长病人的生存时间[7-8]㊂靶向治疗是近年来另一治疗途径,通过对癌症相关基因和信号通路的研究,有助于靶向药物的研发,提高TSCC病人生存率㊂胞质多聚腺苷化元件结合蛋白3(CPEB3)在结肠癌㊁肝癌㊁胃癌㊁子宫颈癌等多种肿瘤中异常表达,影响癌症的进展[9]㊂目前对于CPEB3在TSCC组织中的表达以及与临床病理之间的相关性尚无报道㊂本研究通过检测TSCC组织中CPEB3的差异表达及调控,分析其与临床病理特征的关系及临床意义㊂1 资料与方法1.1 一般资料 收集2016年6月至2020年12月蚌埠医学院第一附属医院口腔科手术切除且经病理科存档的TSCC组织及癌旁组织标本75例,其中男52例,女23例;年龄24~84岁;根据美国肿瘤联合会第8版口腔癌分期标准TNM法[10],其中TNMⅠ期26例,Ⅱ期15例,Ⅲ期15例,Ⅳ期19例;病理分级高㊁中㊁低分化分别为43例㊁24例㊁8例;淋巴结阳性30例,淋巴结阴性45例㊂纳入标准:(1)原发肿瘤部位为舌,病理诊断为TSCC;(2)无远处转移;(3)术前未行放化疗等相关治疗史㊂排除标准:(1)有其他恶性肿瘤史;(2)临床及病理资料不全者㊂本研究经蚌埠医学院伦理委员会批准(伦科批字[2021]第250号)㊂1.2 免疫组织化学染色 组织标本经40g/L甲醛固定,常规石蜡包埋,用切片机连续切片㊂获得5张厚4μm的切片,使用EnVision两步法进行免疫组织化学染色㊂以磷酸盐缓冲液(PBS)代替一抗为阴性对照㊂切片经常规脱蜡水化㊁过氧化氢封闭内源性过氧化物酶和柠檬酸缓冲液抗原修复,加羊血清封闭;加入兔抗CPEB3抗体(proteintech公司, 1∶200),4℃冰箱过夜;PBS洗涤后,室温复温30min;PBS洗涤,加HRP标记的山羊抗兔IgG (affinity公司,1∶500),室温孵育30min;洗涤,DAB (塞维尔生物科技有限公司)显色;苏木精复染㊁分化㊁脱水㊁透明㊁封片㊂具体实验步骤严格按照说明书进行㊂免疫组织化学染色结果分别由两位经验丰富的病理科医生在显微镜下观察并计算染色强度和阳性染色的细胞比例㊂CPEB3染色强度计分标准:无色或与背景色一致为阴性,为0分,细胞核内出现黄色记为1分,细胞核内出现棕黄色记为2分,细胞核内出现棕褐色记为3分㊂阳性染色的细胞比例计分标准:未染色为0分,1%~25%阳性为1分,>25%~50%为2分,>50%~75%为3分,>75%为4分㊂染色强度计分和阳性染色的细胞比例计分之和即为CPEB3表达的总评分㊂总评分0~2分为低表达, 3~7分为高表达㊂记录CPEB3在癌组织和癌旁组织中的总评分[11]㊂1.3 生物信息学分析 利用癌症基因组图谱(TCGA)数据库,通过UALCAN(http://ualcan. )分析CPEB3在HNSC组织中的差异表达及其与临床特征的相关性㊂1.4 统计学方法 采用t检验㊁方差分析㊁q检验和χ2检验㊂2 结果2.1 HNSC组织中CPEB3的表达下调 为分析CPEB3在HNSC组织中差异表达情况,从TCGA数据集获得了503个HNSC的数据和相应的临床信息,对照组44例良性病例组织样本的数据同样来自TCGA数据库㊂生物信息学分析结果显示,CPEB3在HNSC组织中的表达量(1.63±0.59)明显低于正常组织(2.66±0.63)(t=10.98,P<0.01)㊂2.2 CPEB3的表达与HNSC病人的临床分期和分化的相关性 利用TCGA数据库进一步分析CPEB3表达的临床意义,结果显示,与正常组织相比, CPEB3在不同分期和分化程度的HNSC病人中表达量降低(P<0.05)(见表1)㊂ 表1 TCGA数据库中HNSC病人CPEB3的表达量与临床病理相关性(x±s)分组n CPEB3表达量 F P MS组内正常组织44 2.66±0.63 T分期 T134 1.75±0.60* T2 T31451331.73±0.60*1.57±0.59*32.54<0.010.349 T4191 1.58±0.58*#组织学分级 G162 1.65±0.62* G2 G33001191.59±0.56*1.66±0.63*32.31<0.010.349 G422 1.95±0.71*△▽ q检验:与正常组织组比较*P<0.05;与T2组比较#P<0.05;与G2组比较△P<0.05;与G3组比较▽P<0.052.3 低表达CPEB3的HNSC病人预后较差 为探讨CPEB3表达与HNSC病人生存的关联性,利用UALCAN数据库分析,结果显示,CPEB3低表达的HNSC病人,其3年生存率低于CPEB3高表达的病人(P <0.05)(见表2)㊂表2 TCGA 数据库中HNSC 病人3年生存情况分析(n )分组n ≤3年>3年χ2P高表达组25117477低表达组25219656 4.62<0.05合计503370133 2.4 CPEB3在TSCC 组织中低表达 为进一步分析CPEB3表达与TSCC 临床病理的相关性,采用免疫组织化学染色检测TSCC 组织及其癌旁组织中CPEB3蛋白的表达水平,结果显示,与癌旁组织相比,CPEB3在TSCC 组织中低表达(P <0.01)(见图1㊁表3)㊂2.5 TSCC 病人中CPEB3表达与临床病理特征的相关性分析 CPEB3的表达与TSCC 病人的性别和年龄无明显相关性(P >0.05),而与TNM 分期㊁病理分级和淋巴结转移有相关性(P <0.05~P <0.01)(见表4)㊂表3 CPEB3在TSCC 组织与癌旁组织中的表达情况(n )组织类型n CPEB3低表达CPEB3高表达χ2PTSCC 组织753045癌旁组织7537228.32<0.01合计150 33117 3 讨论 全球每年约有37.31万OSCC 的新发病例和19.94万人死亡相关病例[12],吸烟㊁饮酒和咀嚼槟榔是OSCC 的主要致病因素[13-15]㊂TSCC 是OSCC 的一种主要类型,具有极强的侵袭性和低生存率的特点[16-17]㊂研究[18-19]表明,TSCC 初诊时即有较高的淋巴结转移,从而导致预后较差,咀嚼和吞咽功能障碍㊂目前,临床主要治疗方法是多模式治疗,包括手术㊁放射和化疗㊂尽管目前的治疗方法取得了进展,但TSCC 的死亡率仍然很高[20]㊂因此,确定其发生发展的分子机制,获得新的靶点有利于TSCC 的早期诊断和靶向治疗㊂ 表4 CPEB3表达与TSCC 病人临床病理特征相关性(n )临床病理参数nCPEB3低表达CPEB3高表达χ2P性别 男 女5223191133120.85>0.05年龄/岁 ≤60 >604431171327180.08>0.05病理分级 高分化43835 中分化24141023.56<0.05 低分化1080TNM 分期 Ⅰ+Ⅱ Ⅲ+Ⅳ413412940553.17<0.01淋巴结转移 有 无304527334252.08<0.01 CPEB 家族在躯体组织的细胞内稳态的调控中具有重要作用,包括突触可塑性㊁细胞增殖㊁极性和衰老[21]㊂CPEB 家族有4个成员:CPEB1㊁CPEB2㊁CPEB3和CPEB4[22],CPEB3是细胞质多聚腺苷基化的重要调节因子[23],调节蛋白质的翻译,在多种癌症中都发现了CPEB3的异常表达[24],在结肠癌[25]㊁胶质瘤[26]㊁肝癌[27-28]㊁结直肠癌[29]㊁胃癌[30]㊁子宫颈癌[31]㊁乳腺癌[32]的表达明显低于正常组织㊂研究[27]发现CPEB3可与谷氨酸受体GluA1和GluA2结合并抑制其合成,从而抑制癌细胞的上皮间质转化,CPEB3基因的敲除取消了沉默的TRIM11对癌细胞增殖能力的抑制作用[30],表明CPEB3在癌细胞的发生发展中可能发挥抑癌基因的作用㊂本研究首先利用TCGA 数据库,通过生物信息学分析,发现与正常组织相比,CPEB3在HNSC 中表达显著降低,CPEB3的降低与HNSC 临床分期及分级有关,并与病人的不良预后显著相关,CPEB3低表达的病人术后总生存期缩短㊂而OSCC 是头颈部最常见的恶性肿瘤,TSCC 是OSCC 的一种主要类型㊂因此,本研究进一步收集临床TSCC 病人的癌组织和癌旁组织样本,通过免疫组织化学染色分析CPEB3的表达及与临床病理特征的相关性,结果表明,CPEB3在TSCC中的表达量与病人性别和年龄无明显相关性,与淋巴结转移㊁分化程度及TNM分期有显著相关性,这一结果与生物信息学分析结果一致㊂综上所述,CPEB3在TSCC中的表达明显低于癌旁组织,且CPEB3的表达与淋巴结转移和TNM 分期呈负相关关系,而与分化程度呈正相关关系, CPEB3与TSCC肿瘤细胞的转移和侵袭有关㊂有研究[33-34]证实,CPEB3可通过抑制表皮生长因子受体的表达,抑制神经胶质细胞瘤㊁卵巢癌细胞㊁肝癌细胞的迁移和侵袭㊂因此,CPEB3可能为TSCC预后评估和治疗的潜在生物标志物㊂本研究仅从组织水平研究了CPEB3在TSCC中的表达以及相关性,但CPEB3通过何种途径抑制TSCC肿瘤的发生及其调控机制有待进一步研究㊂[参考文献][1] BOLLIG CA,NEWBERRY CI,GALLOWAY TLI,et al.Prognosticimpact of metastatic site and pattern in patients with metastatichead and neck cancer[J].Laryngoscope,2021,131(6):E1838.[2] DU M,NAIR R,JAMIESON L,et al.Incidence trends of lip,oralcavity,and pharyngeal cancers:global burden of disease1990-2017[J].J Dent Res,2020,99(2):143.[3] SIEGEL RL,MILLER KD,JEMAL A.Cancer statistics,2020[J].CA Cancer J Clin,2020,70(1):7.[4] REDDY RB,KHORA SS,SURESH A.Molecular prognosticatorsin clinically and pathologically distinct cohorts of head and necksquamous cell carcinoma⁃a meta⁃analysis 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[23] PICÓS,PARRAS A,SANTOS⁃GALINDO M,et al.CPEBalteration and aberrant transcriptome⁃polyadenylation lead to atreatable SLC19A3deficiency in Huntington′s disease[J].SciTransl Med,2021,13(613):eabe7104.[24] LIU F,ZHANG G,LV S,et al.miRNA⁃301b⁃3p acceleratesmigration and invasion of high⁃grade ovarian serous tumor viatargeting CPEB3/EGFR axis[J].J Cell Biochem,2019,120(8):12618.[25] LIN H,GUO Q,LU S,et al.LncRNA SUMO1P3promotesproliferation and inhibits apoptosis in colorectal cancer byepigenetically silencing CPEB3[J].Biochem Biophys ResCommun,2019,511(2):239.[26] HE Y,NAN H,YAN L,et al.Long non⁃coding RNA MIR22HGinhibits glioma progression by downregulating microRNA⁃9/CPEB3[J].Oncol Lett,2021,21(2):157.[收稿日期]2021-02-05 [修回日期]2021-08-15[基金项目]河北省卫健委重点科技研究计划项目(20200552)[作者单位]河北北方学院附属第一医院1.胸外科,2.耳鼻咽喉头颈外科,3.病理科,河北张家口075000[作者简介]魏 东(1982-),男,硕士,主治医师.[通信作者]郝雁冰,副主任医师.E⁃mail:yanbing⁃hao1045@[文章编号]1000⁃2200(2023)05⁃0586⁃04㊃临床医学㊃pN0期非小细胞肺癌VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达与淋巴结微转移的相关性魏 东1,辛运超2,刘 博3,李彦明1,郝雁冰1[摘要]目的:探讨pN0期非小细胞肺癌血管内皮生长因子(VEGF)㊁Ki⁃67㊁p53表达与淋巴结微转移相关性㊂方法:选择术后经常规病理检查证实为pN0期的非小细胞肺癌病人93例及手术治疗的非肺癌病人45例,采用免疫组织化学法检测肺癌组织及正常肺组织中VEGF㊁Ki⁃67和p53表达情况,分析肺癌组织中VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达与病人临床病理学特征的关系,并采用ROC 曲线分析其对淋巴结微转移的诊断价值㊂结果:肺癌组织中VEGF㊁Ki⁃67和p53表达阳性率均明显高于正常肺组织(P <0.01)㊂不同TNM 分期的非小细胞肺癌病人肺组织VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达阳性率差异均有统计学意义(P <0.05),而不同性别㊁年龄㊁病理类型㊁肿瘤最大径及吸烟史病人的VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达阳性率差异均无统计学意义(P >0.05)㊂淋巴结微转移的非小细胞肺癌病人VEGF㊁Ki⁃67㊁p53表达评分均明显高于无淋巴微转移病人(P <0.01)㊂VEGF㊁Ki⁃67㊁p53评分对非小细胞肺癌病人淋巴结微转移诊断AUC 分别为0.816㊁0.877㊁0.821㊂结论:pN0期非小细胞肺癌病人肺组织VEGF㊁Ki⁃67及p53表达与肺癌的发生发展有关,且与病人淋巴结微转移有关,可作为病人淋巴结微转移的潜在检测指标㊂[关键词]非小细胞肺癌;pN0期;血管内皮生长因子;Ki⁃67;p53;淋巴结微转移[中图法分类号]R 734.2 [文献标志码]A DOI :10.13898/ki.issn.1000⁃2200.2023.05.007Study on the correlation between the expression levels of VEGF ,Ki⁃67,p53and lymph node micrometastasis in pN0stage non⁃small cell lung cancerWEI Dong 1,XIN Yun⁃chao 2,LIU Bo 3,LI Yan⁃ming 1,HAO Yan⁃bing 1(1.Department of Thoracic Surgery ,2.Department of Otorhinolaryngology ,Head and Neck Surgery ,3.Department of Pathology ,The First Affiliated Hospital of Hebei North University ,Zhangjiakou Hebei 075000,China )[Abstract ]Objective :To investigate the correlation between the expression levels of vascular endothelial growth factor (VEGF),Ki⁃67,p53and lymph node micrometastasis in pN0stage non⁃small cell lung cancer(NSCLC).Methods :Ninety⁃three NSCLC patients confirmed by routine pathological examination and 45non⁃lung cancer patients treated with operation were selected.The expressionlevels of VEGF,Ki⁃67and p53in lung cancer tissue and normal lung tissue were detected by immunohistochemistry,the relationship between the expression levels of VEGF,Ki⁃67and p53in lungcancer and clinicopathological characteristics of patients were analyzed,and the ROC curve was used to analyze its diagnostic value for lymph node micrometastasis.Results :The positive rates of VEGF,Ki⁃67and p53expression in lung cancer tissues were significantly higher than those in normal lung tissues(P <0.01).The differences of the positive rates of VEGF,Ki⁃67[27] BENDER CL,SUN X,FAROOQ M,et al .Emotional stressinduces structural plasticity in bergmann glial cells via an AC5⁃CPEB3⁃GluA1pathway[J].J Neurosci,2020,40(17):3374.[28] ZHANG H,ZOU C,QIU Z,et al .CPEB3⁃mediated MTDH mRNAtranslationalsuppressionrestrainshepatocellularcarcinomaprogression[J].Cell Death Dis,2020,11(9):792.[29] FANG Y,ZHONG Q,WANG Y,et al .CPEB3functions as atumor suppressor in colorectal cancer via JAK /STAT signaling [J].Aging (Albany NY),2020,12(21):21404.[30] LUO N,WANG Z.TRIM11stimulates the proliferation of gastriccancer through targeting CPEB3/EGFR axis[J].J BUON,2020,25(4):2097.[31] ZHANG Y,YU R,LI L.LINC00641hinders the progression ofcervical cancer by targeting miR⁃378a⁃3p /CPEB3[J].J Gene Med,2020,22(9):e3212.[32] 杨林,包国强,杨平,等.CPEB3在乳腺癌细胞糖酵解代谢中的作用及机制[J].徐州医科大学学报,2022,42(9):625.[33] CHEN Y,BAO C,ZHANG X,et al .Long non⁃coding RNAHCG11modulates glioma progression through cooperating with miR⁃496/CPEB3axis[J].Cell Prolif,2019:e12615.[34] TANG H,ZHANG J,YU Z,et al .Mir⁃452⁃3p:a potential tumorpromoter that targets the CPEB3/EGFR axis in human hepatocellμlar carcinoma[J].Technol Cancer Res Treat,2017,16(6):1136.(本文编辑 赵素容)。
GINS2的生物学特性及与肿瘤关系的研究进展
GINS2的生物学特性及与肿瘤关系的研究进展张坤;刘侠;康淑霞;刘可微;郝玉琴【摘要】GINS复合物是一个环状核酸复制因子,其本质是一种复制解螺旋酶.近年来国内外研究发现GINS复合物在乳腺癌、黑色素瘤、肝癌等多种肿瘤中高表达,并促进肿瘤细胞的发生和发展.GINS2基因(又称PSF2基因)是GINS复合体的家族成员之一,在DNA复制和交叉链修复、维持染色体缩合及胚胎组织中特异性表达等生物学事件中发挥重要作用.GINS2基因在癌细胞中高表达,且与肿瘤的严重程度相关,越来越多的研究者将GINS2基因作为肿瘤基因治疗的理想靶点.%GINS complex is a circular nucleic acid replication factor, which is actually a replicating helix.In recent years,researchers at home and abroad have found that GINS complex is highly expressed in many tumors such as breast cancer,melanoma and liver cancer,which promotes the occurrence and development of tumor cells.GINS2 gene(also known as PSF2 gene)is a member of the GINS family,which plays an important role in biological events such as DNA replication and cross-chain repair,maintenance of chromosome condensation and specific expression in embryonic tissues.GINS2 gene is highly expressed in cancer cells and is related to the severity of the tumor.More and more researchers use GINS2 gene as an ideal target for gene therapy of tumors.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)004【总页数】6页(P687-692)【关键词】GINS2基因;肿瘤;基因表达【作者】张坤;刘侠;康淑霞;刘可微;郝玉琴【作者单位】内蒙古医科大学,呼和浩特010110;内蒙古医科大学第三附属医院皮肤性病科,内蒙古包头014010;内蒙古医科大学,呼和浩特010110;内蒙古医科大学第三附属医院皮肤性病科,内蒙古包头014010;内蒙古医科大学,呼和浩特010110;内蒙古医科大学第三附属医院皮肤性病科,内蒙古包头014010;内蒙古医科大学,呼和浩特010110;内蒙古医科大学第三附属医院皮肤性病科,内蒙古包头014010;内蒙古医科大学第三附属医院皮肤性病科,内蒙古包头014010【正文语种】中文【中图分类】R73-31GINS(go，ichi，ni，san)复合物是2003年Takayama等[1]通过基因筛选的方法首次发现的一个环状核酸复制因子，其本质是一种复制解螺旋酶。
真核生物3'UTR的转录后水平调控及其与肿瘤的关系
真核生物3'UTR的转录后水平调控及其与肿瘤的关系康南;王宇;王颖;毛伊雯;燕太强;沈丹华【摘要】真核生物3'非翻译区(3'untranslated regions,3'UTR)在转录后水平调控中起到重要作用,它参与调控mRNA的体内稳定性及降解速率,控制mRNA的利用效率,还决定mRNA的翻译位点及翻译效率,调控mRNA细胞内运输及胞质定位等多种代谢过程.3'UTR既可以与microRNAs或者RNA结合蛋白相互作用来反式调控基因的表达,从而阻止mRNA的翻译或直接降解靶mRNA,同时3'UTR也可以作为独立存在的RNA分子发挥功能,近年来通过对肿瘤全基因组相关研究发现突变发生在3'UTR或与microRNA结合区会破坏细胞内的调控机制,从而影响肿瘤的发生发展,使3'UTR成为目前研究热点,并使其有望成为肿瘤诊断和治疗的新标志物甚至药物靶点.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2019(048)002【总页数】4页(P8-11)【关键词】真核生物;3'非翻译区;mRNA代谢;独立分子;突变;肿瘤【作者】康南;王宇;王颖;毛伊雯;燕太强;沈丹华【作者单位】100044 北京大学人民医院病理科;100021 中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室;100044 北京大学人民医院病理科;100044 北京大学人民医院病理科;100044 北京大学人民医院病理科;100044 北京大学人民医院病理科【正文语种】中文【中图分类】R34真核生物3′非翻译区(3′untranslated regions，3′UTR)即非翻译区，是指mRNA 分子两端的非编码片段，研究发现，许多mRNA的调控元件存在于5′UTR及3′UTR中，5′UTR主要起始调控mRNA翻译，3′UTR调控mRNA的多种代谢，包括出核、胞质定位、翻译效率及mRNA稳定性等[1]。
高迁移率族蛋白B1与肿瘤相关性的研究进展
医学 综 述 ２ ｏ ｏ ８年 ９月第 １ 第 １ ４卷 ８期
Ｍ ｄｃｌ ｅａｉ ｌｔ，ｅ ０ ８ Ｖ １１ Ｎ ． ８ ｅ ｉ ｃｐｔ ａ Ｓｐ２０ ， ｏ．４， ｏ １ ａＲ ｕ ｅ
・
２７ ・ ７７
高迁 移 率 族 蛋 白 Ｂ １与肿 相 关 性 的研 究 进 展
李 芳（ 综述）吴佳 捷 （ ， 审校）
（ 中南大学湘雅 医院妇 产科 ， 长沙 ４ ０ ０ ） １０ ８
中图分 类号 ：７ ０ ２ １ Ｒ ３ ．３ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ：０ ６２ ８ ２ ０ ） ８２ ７ － １０ －０ ４（０ ８ １ －７ ７０ ４
构 等 ， 可 能 是 Ｈ Ｇ １参 与 这 ＭＢ Ｄ Ａ重 组 、 制 、 复 及 基 因转 Ｎ 复 修 录 的结 构 基 础 。Ｃ 区 位 于 羧 基 细胞 的增殖 、 分化 、 移及凋 亡， 迁 与肿 瘤 的发 生、 生长 、 转移和 浸润等 有着 密切 的关 系。本文 就 末 端 ， 区可 与 其 他 蛋 白相互 作 此 ＨＭＧ １与肿瘤的相关性进行综述 。 Ｂ 关键词 ： 高迁移 率族 蛋白 Ｂ ； １ 肿瘤 ； 转移 用来 调 节 Ｈ Ｂ ＭＧ １与 Ｄ Ａ 的 亲 Ｎ Ｉ ｖ ｓｉａｉｎ Ｐ ｏ ｒ ｓｏ ｅ Ｃ ｒ ｅａｉｎ ｂ ｔ ｅ ｎ ｅｔ ｔ ｒ ｇ ｅ ｆｔ ｏ ｒｌｔ ｅｗｅｎ ＨＭＧＢ ｎ ａ ｃ ｒ Ｌ ， 芒 口 ． 和 力 。 ｇ ｏ ｓ ｈ ｏ ｌ ａ ｄ Ｃ ｎ ｅ ／， ，＾ （ ｅａｅ ｅｔｏ ｙａｃｌ ｙａ ｄ Ｏ ｓ ｔｃ， ｉｎ ｙ ｏ ｉ ｌｏ ｅｔ ｌ ｏｔ ｎ ｅｓｙ Ｃ ａｇｈ Ｄ ｐ ｔ ｎ ｆ Ｇｎ ｅｏｏ ｎ ｂｔｒ ｓＸａ ｇ ａＨ ｓ ｔ ｆ Ｃｎｒ ｕｈ Ｕ ｈ ｒｔ， ｈ ｎｓａ ｍ ｇ ｅｉ ｐａ ａＳ ｉ ２ ＨＭＧＢ １的 生物 学效 应 ４ ０ ０ ， ｈｎ ） １０ ８ Ｃ ｉａ Ａ ｓ ａ ｔＨ ｇ ｂｌｙｇｏｐｂ ｘ１ｐｏｅｎｈｓｂｅ ｅｔｉ ｅａｇｏｐｏ ｏ —ｈｏ ｏｏ — ｂｔ ｃ ： ｉ｝ｍｏｉｔ ｒｕ ｏ ｒｔ ａ ｅｎｉ ｎｉｅ ｔ ｂ ｒｕ ｆ ｎｃ ｒｍ ｓｍｅ ｒ ｌ ｉ ｉ ｄ ｆｄ ｏ ｎ ＨＭＧ １的 功 能 复 杂 ， 其 Ｂ 与 ｂ ｎ ｉ ｇ ｐ ｏ ｅ ｎ ｉ ｈ ｕ ｌ ａ ｆｅ ｋ ｒ ｏ ｅ ｃ ｌ． ｉ ｄ ｎ ｒｔ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎ ｃｅ ｒｏ ｕ ａ ｙ ｔ ｅ１ ＨＭＧＢ１ ｃ ｎ ｒ ｕ ｅ ｏ ｔ ｅ ｃ ｎ ｔ ｃ ｉ ｎ ａ ｄ ｓａ ｉｉ ｏ ｔｉ ｔ ｓｔ ｈ ｏ ｓｒ ｔ ｎ ｔ ｂ ｌ ｙ ｏ ｂ ｕ ｏ ｔｆ ｎ ｃｅ ｒ ＤＮＡ ｅ ｏ ｉ ａ ｔ ｒ ｐ ｒ ｔ ｎ，ｒ ｎ ｃ ｉ ｔ ｎ ａ ｄ ｒ ｐ ｏ ｕｃｉ ｎ Ｒｅ ｅ ｔ ｓｕ ｉ ｓｈ ｖ ｈ ｗｎ ｔ ｔ 在 细 胞 的 位 置 有 关 。在 细 胞 核 ｕ ｌａ ， ｒ ｃ ｍｂ ｎ ｎ ，ｅ ａ ａｉ ｏ ｔａ ｓ ｒｐ ｉ ｎ ｅ ｒ ｄ ｔ ． ｃ ｎｌ ｔ ｄ ｅ ａ ｅ ｓ ｏ ｏ ｏ ｙ， ｈａ ＨＭＧＢ１ｍａ ｅｒｌａｅ ｒｍ ｈ ｅｌｔ ｌｙａｗｉｅｒ ｎ ｅｏ ｉｌｇｃ ｆ ｃｓ，ｕ ｈａ ｅｌｐ ｌ ｅ — ｙｂ ｅｅ ｓｄｆｏ ｔｅｃ ｌ，ｏｐａ ｄ ａ ｇ ｂｏｏ ｉａ ｅ ｅ ｔ ｓｃ ｓｃｌ ｒ ｉ ｒ ｆ ｌ ｅ ｆａ 内， Ｍ Ｂ 具有稳定核小体 、 Ｈ Ｇ１ 协 ｔ ｎ， ｉ ｅ ｅ ｔ ｔ ｎ， ｇ ａｉ ｎ ａ ｄ ａ ｏ ｔ ｓｓ， ｉ ｈ ｒ ｌ ｅ ｏ ｃ ｃ ｒ ｉ ｔａ ｉｎ， ｒ ｇ ｅ ｓｏ ｍｉ ｒ ｔｏ ｉ ｄｆ ｒｎｉ ｉ ｏ ｆ ａ ｏ ｍｉｒ ｔｏ ｎ ｐ ｐ ｏ ｉ ｗｈ ｃ ａ ｓ ｔ ａ ｅ ｎｉ ｔｏ ｐ ｏ ｒ ｓ ｉｎ， ｇ ａｉ ｎ ｅ ｔ ｎ ｉ ａ ｄ ｉ ｖ ｉ ｎ Ｔ ｉ ａ ｅ ｅ ｉｗｅ ｈ ｏ ｒ ｌ ｔ ｎ ｂ ｔ ｅ ｎ ｎ ａ ｏ ． ｈ ｓｐ ｐ ｒｒ ｖｅ ｄ ｔ ｃ ｒｅａ ｉ ｅ ｗｅ ｎ ＨＭＧＢ１ ａ ｄ ｃ ｃ ｒ ｓ ｅ ｏ ｎ ａ ｅ ． ｎ 助基因转录、 调节类 固醇受体 活 Ｋｅ ｏ ｄ ： ｌ ｂｌｙｇｏｐｐｏ ｉ １ Ｃ ｎｅ；Ｍｉ ａ ｏ ｙｗ ｒ ｓＨｉ｝ｍｏｉｔ ｕ ｒｔ ｎＢ ； ａｃｒ ｇ ｉ ｒ ｅ ｇ ｔｎ ｒｉ 性 的作 用 ；Ｈ Ｂ ＭＧ １还 可 被 分 泌 高 迁 移 率 族 蛋 白 （ ｉｈｍｏｉｔ ｒｕ ｒｔｎ 到细胞外 ， ｈｇ ｂｌｙｇｏｐ ｐｏｅ ， ｉ ｉ 参与炎性反应 ， 与细胞 的增生 、 分化 、 迁移 ＨＭＧ） １７ 在 牛胸 腺 中被 提 取 和鉴 定 后 就成 为 及 神 经轴 突生 长 密切 相 关 。 自 ９３年 研究 的热 点 。它 被 认 为 是 典 型 的非 组 蛋 白 ， 放 到 ２ １ 核 Ｈ Ｂ 释 ． ＭＧ １的 功 能 Ｈ Ｂ ＭＧ １广 泛 分 布 于 高 等 细胞 外 可 参 与 炎 性 反 应 、 细胞 增 殖 、 化 、 移 及 神 真 核 生 物 细 胞 核 内 ， 与 Ｄ Ａ 结 合 形 成 高 稳 定 的 分 迁 可 Ｎ 经生长等 ， 并与晚期 糖基化终产物 受体 （ｅｅｔ ｒ Ｄ Ａ蛋 白复 合 体 ， 定 核 小 体 。同 时 Ｈ Ｇ １在 ｒ ｐ ｒｏ ｃ ｏ ｆ Ｎ一 稳 Ｍ Ｂ ａｖｎｅ ｌ ａｏ ｎ ｒｄｃｓＲ Ｇ 结 合 ， 与 肿 Ｄ Ａ 的重组 、 制 、 复及基 因转 录 中发 挥 重 要 的辅 ｄａｃｄｇ ｃｔ ｎｅｄｐｏｕｔ， Ａ Ｅ） ｙ ｉ 参 Ｎ 复 修 瘤 的发 生 、 长 、 润 与转 移 Ｈ 。拮 抗 Ｈ Ｂ 生 浸 ＭＧ １可 干 助作用 。在 Ｄ Ａ复制 时， Ｎ 它作 为基 因调控蛋 白， 可 扰肿瘤生长 ， 为肿瘤的治疗提供新 的靶点。 以避 免 Ｄ Ａ 碱 基 错 误 配 对 ； 基 因转 录 中 ， 可 引 Ｎ 在 它 １ ＨＭＧＢ １的结构 特征 起 Ｄ Ａ 的局 部 扭 曲变 形 ， Ｎ 以便 不 同 的转 录 因子 与 相 Ｈ ＭＧ是一 种 含量 丰 富 、 化 高 度 保 守 的非 组 蛋 应 基 因序列 的结合 ¨ 。 进 Ｊ 白Ｈ ， ｊ 因其 相对 分子 质 量小 、 聚 丙烯 酰胺 凝 胶 电泳 ２ ２ 细胞 外 ＨＭＧ １的 功能 细 胞 外 ＨＭ Ｂ 在 ． Ｂ Ｇ １的来 时的快 速 迁移 而得 名 。根 据 Ｈ ＭＧ 的大 小 、 列 相 似 源 途径 主要 有 ３种 ： 某 些 细 胞 以 类 似 自分 泌 或 旁 序 ① 性 和 Ｄ Ａ结 合 特 性 ，００年 国 际 Ｈ Ｎ ２０ ＭＧ会 议 上 予 以 分泌的形式 释放 Ｈ Ｇ １ 作 用 于局部 ， Ｍ Ｂ， 诱导 细胞的 命名为 Ｈ Ｃ 、 Ｍ Ｂ Ｈ Ｃ Ｍ Ａ Ｈ Ｃ 、 Ｍ Ｎ家族 。Ｈ Ｃ Ｊ Ｍ Ｂ家族 分化 、 迁移及再生 ； ②在致炎 因子的刺激下 ， 由单核 由Ｈ Ｂ 、 ＭＧ １ＨＭＧ ２和 Ｈ Ｂ 蛋 白组成 。ＭＧ 巨噬细胞及垂 体细胞分 泌 ， Ｂ ＭＧ ３３种 Ｂ１ 介导 局部或全 身性的炎 蛋 白相对 分 子 质 量 为 ３ ０×１ 结 构 高 度 保 守 ， 小 性 反 应 ； 细 胞 坏 死 或 损 伤 时 ， 以 释 放 出 核 ０， 在 ③ 可 鼠和 大 鼠氨 基 酸 同 源 性 达 １０ 。 鼠和 人 仅 ｃ端 最 Ｈ Ｂ 。多种 病 理 过 程 中组 织 细 胞 的坏 死 和损 伤 ， ０％ ＭＧ １ 后 一 个氨 基酸 不 同 ， 鼠为 天 冬 氨 酸 ， 为 谷 氨 酸 。人 均可 使核 内 的 ＨＭＧ １游 离 并 释 放 至 细 胞外 甚 至 血 人 Ｂ Ｈ Ｇ １ 白基 因定位于染色体 １ １ ＭＢ 蛋 ３ ２带 ， ５个外 清 中 。ＨＭＧ １释 放 到 细 胞 外 可 产 生 多 种 细 胞 学 ｑ 含 Ｂ 显 子 ， ２ ５个 氨基 酸组 成 ¨ 。 由 １ 效应 。 Ｈ Ｂ 具 有 ３个结 构 域 ， Ａ、 ｃ区。Ａ 区位 ２２ １ 炎 性 反 应 在 致 炎 因子 如 肿 瘤 坏 死 因子 或 ＭＧ １ 为 Ｂ、 ．． 于 Ｎ末 端 ， 进化 高 度 保 守 ； 区位 于 中 间 （ 个 含 ８ 白细胞介素 的刺 激下 ， 核 巨噬 细胞和垂体后 叶细 Ｂ 每 Ｏ 单 ９ ０个 氨 基 酸 残 基 ） 为 内部 相 似 的 氨 基 酸 重 复 序 胞 可 释放 ＨＭＧ １ 刺 激 中性 粒 细 胞 产 生 趋 化 现 象 。 ， Ｂ ， 列 。Ａ和 Ｂ结 构 域 内各 含 有 ３个 Ｏ螺 旋 结 构 ， 成 此 外 ， Ｇ １可 增 加 上 皮 （ ｔ 构 ＨＭ Ｂ 内皮 ） 胞 的通 透 性 ， 细 加
CDC25A与肿瘤的研究进展
CDC25A与肿瘤的研究进展唐艳萍;曹骥【摘要】细胞分裂周期因子25A(CDC25A)作为CDC25家族中的重要成员,具有双特异性磷酸酶活性,可以催化激活细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK),在细胞周期各期转换及有丝分裂过程中起重要作用,是细胞周期的重要调控因子.CDC25A的编码基因定位于染色体3p21上,具有癌基因功能,编码酪氨酸磷酸酶,过量的CDC25A 可导致细胞生长失控从而引起细胞恶性转化及肿瘤生长.目前在多种恶性肿瘤中观察到CDC25A呈高表达状态,并与患者不良预后密切相关.近年的研究还发现CDC25A在细胞凋亡、细胞代谢、肿瘤细胞转移中发挥着关键作用.CDC25A在肿瘤中过表达的调控机制可归结于转录、转录后和翻译后水平的调控紊乱.肿瘤中异常表达的CDC25A表现出的原癌基因特性,使其逐渐成为抗癌药物研发中一个极具价值的分子靶标.CDC25A抑制剂的运用有望成为肿瘤治疗的有效途径.本文就CDC25A与肿瘤关系的研究进展作一综述.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2018(016)015【总页数】6页(P1815-1819,1844)【关键词】细胞分裂周期因子25A;磷酸酶;细胞周期;细胞凋亡;细胞代谢;肿瘤;CDC25A抑制剂【作者】唐艳萍;曹骥【作者单位】广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部,广西南宁 5300210;广西医科大学附属肿瘤医院实验研究部,广西南宁 5300210【正文语种】中文【中图分类】R730.2细胞分裂周期因子25（cell division cycle 25，CDC25）于1986年被Russell 等[1]在裂殖酵母过程中分离出来，因其可以启动有丝分裂而得名。
CDC25是一种双特异性磷酸酶，可以通过催化细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent protein kinases，CDK）分子中的抑制性磷酸化位点去磷酸化从而激活CDK，并调控应对DNA损伤，推动细胞周期运行。
CDCA8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展
㊃综述㊃D O I:10.3969/j.i s s n.1672-9455.2024.03.028C D C A8在肿瘤发生发展及耐药中的研究进展*顾汇权,张涵强,王芳玉,姚龙宇,周小天综述,刘嫱ә审校海南医学院药理教研室,海南海口571199摘要:细胞分裂周期相关基因(C D C A)8是C D C A家族中的一个成员,早期在胚胎干细胞中被发现,用于调控有丝分裂期间着丝粒的定位及纺锤体的稳定性㊂近年越来越多的研究发现C D C A8在肺癌㊁肝癌㊁黑色素瘤和胰腺癌等多种肿瘤组织中呈高表达,并与肿瘤的分级㊁不良预后密切相关㊂干扰C D C A8的表达会显著抑制肿瘤的生长以及转移,诱导细胞周期的阻滞及细胞凋亡,同时提高肿瘤细胞对顺铂和他莫昔芬的灵敏度,而对正常细胞影响较小㊂故认为C D C A8是治疗恶性肿瘤的一个潜在干预靶点㊂本文从预后情况㊁作用机制以及耐药关系出发,对C D C A8在肿瘤中的功能和作用的机制通路进行讨论,旨在为临床上肿瘤生物标志物的筛选及靶向药物研发提供新思路㊂关键词:细胞分裂周期相关基因8;肿瘤;治疗靶点;耐药中图法分类号:R730.2文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)03-0405-05R e s e a r c h p r o g r e s s o f C D C A8i n t u m o r d e v e l o p m e n t a n d d r u g r e s i s t a n c e*G U H u i q u a n,Z HA N G H a n q i a n g,WA N G F a n g y u,Y A O L o n g y u,Z H O U X i a o t i a n,L I U Q i a n gәD e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y,H a i n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,H a i k o u,H a i n a n571199,C h i n aA b s t r a c t:C e l l d i v i s i o n c y c l e-a s s o c i a t e d g e n e(C D C A)8i s a m e m b e r o f t h e C D C A f a m i l y,w h i c h i s d i s-c o v e r e d e a r l y i n e m b r y o n i c s t e m c e l l s a n d u s e d t o r e g u l a t e t h e l o c a l i z a t i o n o f t h e m i t o t i c g r a n u l e a n d t h e s t a-b i l i t y o f t h e s p i n d l e d u r i n g m i t o s i s.I n r e c e n t y e a r s,m o r e a n d m o r e s t u d i e s h a v e f o u n d t h a t C D C A8i s h i g h l y e x p r e s s e d i n a v a r i e t y o f t u m o r t i s s u e s,i n c l u d i n g l u n g c a n c e r,h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a,m e l a n o m a a n d p a n c r e-a t i c c a n c e r,a n d i t i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h t u m o r g r a d e a n d p o o r p r o g n o s i s.I n t e r f e r i n g w i t h C D C A8e x p r e s-s i o n c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t u m o r g r o w t h a n d m e t a s t a s i s,i n d u c e c e l l c y c l e a r r e s t a n d a p o p t o s i s,a n d i n c r e a s e t h e s e n s i t i v i t y o f t u m o r c e l l s t o c i s p l a t i n a n d t a m o x i f e n,w i t h l i t t l e e f f e c t o n n o r m a l c e l l s.T h e r e f o r e,i t i s c o n-s i d e r e d t h a t C D C A8i s a p o t e n t i a l i n t e r v e n t i o n t a r g e t f o r t h e t r e a t m e n t o f m a l i g n a n t t u m o r s.I n t h i s p a p e r,t h e f u n c t i o n o f C D C A8i n t u m o r s a n d t h e m e c h a n i s t i c p a t h w a y o f i t s a c t i o n a r e d i s c u s s e d i n t e r m s o f p r o g n o s i s, m e c h a n i s m o f a c t i o n,a n d d r u g r e s i s t a n c e r e l a t i o n s h i p,a i m i n g t o p r o v i d e n e w i d e a s f o r t h e s c r e e n i n g o f t u m o r b i o m a r k e r s i n t h e c l i n i c a s w e l l a s t h e d e v e l o p m e n t o f t a r g e t e d d r u g s.K e y w o r d s:c e l l d i v i s i o n c y c l e a s s o c i a t e d8;t u m o r;t r e a t m e n t t a r g e t s;d r u g r e s i s t a n c e细胞周期相关蛋白的异常引起的细胞增殖不受控制,使肿瘤细胞具有更强的侵袭㊁转移及耐药能力,因此,细胞周期进程失调被认为是癌症的一个共同特征[1-2]㊂近年来,越来越多的细胞周期相关蛋白成为恶性肿瘤早期诊断的生物标志物和治疗的潜在靶点㊂细胞分裂周期相关基因(C D C A)和蛋白家族共有8名成员组成,即C D C A1~8㊂C D C A家族成员的异常表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关,例如C D C A2作为一种核蛋白,负责调控蛋白磷酸酶1在染色质中的靶向定位,过表达可通过加速细胞周期进程,促进肿瘤细胞增殖[3];C D C A7是一种D N A结合蛋白,异常表达时可激活转录相关因子,促进肿瘤的迁移及血管的生成[4]㊂C D C A8也称为B o r e a l i n/D a s r a B,位于人染色体1p34.2,含11个外显子和10个内显子,c D-N A总长2139b p,编码280个氨基酸[5]㊂既往研究发现C D C A8在胚胎干细胞和多种癌细胞中的转录活性显著增加,且相较于C D C A其他成员,C D C A8在肿瘤和正常组织中的表达差异更显著[6-7]㊂上调的C D-C A8是促进癌症恶性进展的关键,在癌症发生及恶性病变中发挥着重要作用㊂本文对C D C A8在肿瘤中的功能及可能的作用机制进行综述,以期为靶向C D-C A8的治疗提供新思路㊂1 C D C A8的结构和功能C D C A8与有丝分裂激酶B(A u r o r a B)㊁内部着丝㊃504㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82060851);海南医学院创新实验项目(H Y Y S2021A35)㊂ә通信作者,E-m a i l:470048098@ q q.c o m㊂网络首发h t t p s://l i n k.c n k i.n e t/u r l i d/50.1167.R.20240105.0830.002(2024-01-05)粒蛋白(I N C E N P)㊁生存素(S u r v i v i n)共同组成染色体载客复合体(C P C)的重要部分[8]㊂在结构上,B o r e-a l i n直接与S u r v i v i n和I N C E N P结合,在体外展现出类似三重螺旋结构[9]㊂B o r e a l i n可通过N末端141个残基与S u r v i v i n的相互作用定位到中央纺锤体和中间体㊂B o r e a l i n虽然不与A u r o r a B直接连接,但可以通过前58个氨基酸与I N C E N P结合,并通过I N-C E N P的C端区域与A u r o r a B连接使其激活,用于着丝粒的靶向定位[10]㊂根据其结构特征,B o r e a l i n在动物和真菌中处于保守状态[9]㊂并且有研究发现B o r e a l i n可受多个位点的磷酸化调控,例如,单极纺锤体蛋白激酶1 (M P S1)在T h r230上的磷酸化,提高了A u r o r a B酶的活性[11]㊂细胞周期蛋白依赖性激酶1(C D K1)的磷酸化,促进C P C靶向着丝粒定位[12]㊂在有丝分裂间期,B o r e a l i n见于异染色质上;而前中期转移进入着丝粒内高度聚集;在中后期,B o r e a l i n离开着丝粒内,转移到中心纺锤体微管,随后定位于细胞皮层;最终,在末期和细胞质分裂期,B o r e a l i n定位于皮层中部[13]㊂B o r e a l i n缺失将减慢有丝分裂进程,导致着丝粒-纺锤体失连和异位纺锤极形成,还导致细胞增殖缺陷㊁p53积累和小鼠早期胚胎死亡[14-15]㊂一般来说,在人类有丝分裂细胞中,B o r e a l i n纠正着丝粒-纺锤体失连,稳定双极纺锤体,同时其二聚体结构域调控着丝粒的动态交换,以实现最佳的C P C功能[16]㊂除此之外,B o-r e a l i n还在有丝分裂过程中参与了染色体排列的调节㊁纺锤体信号传导和胞质分裂及细胞动态定位等功能[16-17]㊂2 C D C A8与肿瘤发生和发展之间的关系C D C A8是有丝分裂中的关键调控基因,作为一种细胞周期调节剂,C D C A8的表达受致癌相关转录因子的调控㊂D A I等[18]发现,核因子Y A(N F-Y A)可在肝癌细胞中激活C D C A8依赖的启动子区,促进C D C A8的转录及核内聚集㊂同源物N F-Y B会介导N F-Y C核靶向作用,形成二聚体[19],进一步增加N F-Y亚基与C D C A8启动子区结合的活性,促进肝癌的恶性进展㊂X I A N G等[20]和C H E N等[21]研究表明,在肺腺癌细胞中,C D C A8可以通过正反馈的形式作用于p53,p53的缺失会进一步诱导有丝分裂缺陷,诱导肿瘤恶性进展㊂除此之外,信号通路的激活也是C D C A8的调控模式之一㊂有研究证实,在黑色素瘤中,C D C A8的过表达可激活R O C K通路,降低c a s p a s e-3水平,诱导肌球蛋白M L C磷酸化,促进肿瘤的淋巴结转移及转移灶的形成[22-24]㊂综上所述, C D C A8可通过调控转录因子㊁凋亡蛋白及激活信号通路等方式促进肿瘤细胞的发展及转移㊂2.1 C D C A8与肺癌基于癌症基因组图谱(T C-G A)和基因表达综合数据库(G E O)筛选发现,在肺癌患者中包括C D C A8在内的9个关键基因表达水平明显上调,并且其表达水平与肿瘤大小㊁病理分级㊁T NM分期呈正相关,C D C A8水平越高,肺癌患者生存率越低[25]㊂H A Y AMA等[26]利用小R N A敲低L C319和S B C-5细胞中C D C A8的表达,发现可以显著抑制细胞的增殖和集落形成,并诱导细胞周期G1期的滞留,提示C D C A8可通过调控细胞周期,影响肺癌的发展和转化㊂更多的研究结果也证明了这个观点,肺癌细胞中C D C A8水平的降低会上调p53的水平,抑制周期检查点蛋白C D C2和C y c l i n B1的水平,干扰拓扑异构酶Ⅱ的水平,阻止细胞进入有丝分裂阶段并加强细胞周期的停滞,从而引起肺癌细胞的凋亡[27-29]㊂除此之外,HU等[30]通过分析肺腺癌患者的m i R N A表达谱,发现m i R N A-133b对C D C A8存在靶向负相关作用,m i R N A-133b可以与C D C A8的3'-U T R端结合,靶向诱导C D C A8的m R N A序列降解,进而调控m i R-133b水平,逆转因C D C A8缺失而引起的细胞活力下降㊂综上所述,C D C A8可能通过细胞周期㊁转录调控等不同机制在肺癌的发生与发展中发挥重要作用㊂2.2 C D C A8与肝癌 S HU A I等[31]发现在人类肝细胞癌中C D C A8呈高表达,且表达水平与患者的T NM分类,临床分期,组织学分级相关㊂因此C D-C A8也可以作为鉴别肝癌的潜在生物标志物㊂敲低肝癌细胞中的C D C A8不仅可以上调抑癌基因C D K N2B的水平,抑制细胞周期蛋白依赖激酶的活性,还可下调C y c l i n A2㊁C y c l i n D1㊁C y c l i n B1㊁C D K4㊁C D K6㊁p-C D C2等细胞周期蛋白水平,干扰细胞检查点的进行,从而引起细胞周期停滞[32]㊂此外,下调C D C A8还可增加凋亡蛋白c a s p a s e-7以及肿瘤抑制性因子A T F3和G A D D34蛋白水平,引起致癌信号通路A K T/β-c a t e n i n失活,促进肝癌的凋亡[33]㊂另外有研究发现,在动物体内利用杂交技术靶向敲除小鼠肝细胞中的C D C A8后,这些小鼠在生长过程中并没有出现明显的不良反应;后续通过插入致癌基因ΔN90-β-C a t e n i n和c-M e t诱发肝癌后,可以观察到肝癌的恶性进展被显著抑制[32]㊂因此,筛选靶向C D C A8的小分子化合物不仅能很好地抑制肝癌的进展,且对于研究对象本身的损伤也更小㊂2.3 C D C A8与黑色素瘤 G U O等[34]发现C D C A8的转录水平在黑色素瘤患者中明显上调,低水平的患者预后更差,表明C D C A8可作为黑色素瘤预后的独立预测因子㊂另外,通过免疫细胞浸润分析发现C D-C A8的表达与B细胞㊁中性粒细胞㊁树突状细胞浸润呈正相关㊂因此,在黑色素瘤中C D C A8不仅能作为生物标志物用于早期诊断,还能用于术后的预后评估[35]㊂另一项研究表明,转运蛋白T M E D3水平的降低可以引起内源性C D C A8的水平耗竭,并引起下游p-㊃604㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3A K T㊁C D K1/6和P I K3C A水平的降低,这和靶向敲除C D C A8的结果一致,而C D C A8的激活可以逆转这一现象,促进A k t和P I3K的磷酸化水平[36]㊂说明C D C A8可通过P I3K/A K T信号通路介导肿瘤细胞的凋亡,针对T M E D3/C D C A8轴的抑制剂可能是治疗黑色素瘤的新靶点㊂2.4 C D C A8与胰腺癌 G U等[37]发现在胰腺癌临床样本中C D C A8表达水平与患者的肿瘤分级以及糖尿病史呈正相关,且低表达的胰腺癌患者具有更长的生存期,但与年龄㊁性别并无显著性差异㊂敲减C D C A8会抑制胰腺癌细胞的增殖和迁移能力,此抑制作用是通过C D C A8/C D44轴产生的㊂C D44作为非激酶跨膜受体,可以与透明质酸结合激活肿瘤相关信号通路和并调整细胞骨架,使其利于侵袭和耐药㊂而C D C A8可与S N A I2形成复合物作用于C D44的启动子从而上调C D44水平,促进胰腺癌的恶性进展[37]㊂除此之外,有研究发现若敲低胰腺癌细胞中的驱动蛋白家族成员如K I F23和K I F18B水平,也会引起C D C A8的同步降低和细胞活力的抑制,从而抑制胰腺癌细胞的增殖及转移能力[38-39]㊂3 C D C A8与肿瘤耐药性之间的关系3.1 C D C A8与铂类药物顺铂在体内与D N A结合,阻止细胞分裂的正常进行,引起肿瘤细胞的氧化应激㊁调节钙信号㊁诱导凋亡蛋白等方式促进癌细胞的死亡[40-41]㊂在临床上广泛用于治疗肺癌㊁宫颈癌㊁卵巢癌等恶性肿瘤[42-44]㊂W E N等[45]利用G E O数据集对21例晚期宫颈鳞癌患者的样本进行分析,发现对比顺铂敏感的患者,顺铂耐药患者的C D C A8水平显著升高,说明C D C A8在宫颈癌耐药过程中存在潜在作用㊂Q I等[46]的结果同样证明了这一点,通过对比卵巢癌顺铂耐药患者中的差异发现T O P2A和C D-C A8是变化最显著的2个基因,且与T O P2A相比,在体外耐药细胞中C D C A8水平提高了约1.5倍,说明C D C A8在顺铂耐药过程中发挥了重要作用,通过慢病毒敲减了A2780和S K O V3细胞中的C D C A8后发现提高了顺铂对肿瘤细胞的损伤,且与顺铂水平成正相关㊂而C D C A8诱导细胞对顺铂的敏感性可能是通过p53介导,沉默C D C A8可引起p53的积累,过度积累的p53可以在顺铂的作用下激活死亡域蛋白(F A D D)中的白细胞介素1β转换酶(I C E),抑制蛋白泛素化,从而增加顺铂对肿瘤细胞的杀伤力[47-48]㊂因此,C D C A8可成为肿瘤细胞提高顺铂敏感性的目标基因㊂3.2 C D C A8与他莫昔芬他莫昔芬作为雌二醇的竞争性拮抗剂,可与雌激素受体竞争结合,抑制雌激素受体的转录活性,阻断乳腺癌细胞的G1期,抑制肿瘤增殖㊂有研究发现E R信号通路和细胞周期调节之间存在串扰作用,C D K7抑制剂的联合使用可使雌激素受体(E R)S e r118磷酸化,提高耐药细胞对他莫昔芬的敏感性[49]㊂N A B I E V A等[50]的研究也发现,使用C D K4/6的抑制剂可以显著改善激素受体阳性㊁人表皮生长因子受体-2(H E R2)阴性乳腺癌Ⅱ㊁Ⅲ和Ⅳ期患者中的疗效㊂因此,细胞周期调控蛋白可作为乳腺癌内分泌抵抗发展的研究方向㊂S U N等[51]发现C D C A8在他莫昔芬耐药细胞中高表达,而过表达敏感细胞C D C A8水平可降低他莫昔芬作用下细胞的凋亡率,促进细胞S期的富集,加速周期进程,C D C A8作为E2F相关通路的激活剂,有研究表明不仅可以通过E2F1介导染色体D N A复制和调节细胞周期的G1/S期,还能作用于转录抑制因子E2F3b影响C y c-l i n D1的水平,从而加快乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药[52]㊂C y c l i n D1作为检查点蛋白可促进G1/S期的进展,乳腺癌细胞中C y c l i n D1的激活促进了癌细胞的耐药水平[53]㊂而在敲降C D C A8后,C y c l i n D1水平显著降低,G1期滞留细胞量增加,细胞恢复对他莫昔芬的敏感性[54]㊂因此,靶向C D C A8抑制剂的联用能提高耐药细胞对他西莫芬的敏感性㊂4小结C D C A8作为细胞周期调节因子,在胚胎干细胞中作用于有丝分裂阶段稳定双极纺锤体,调控纺锤体信号传导维持细胞周期的顺利进行㊂在正常的组织中C D C A8表达水平较低,而在细胞周期异常的恶性肿瘤中C D C A8呈高表达,在一定程度上可以促进肺癌和胰腺癌的发生,促进黑色素瘤的转移及肝癌的恶性进展㊂C D C A8可调节胞内转录水平,促进细胞的增殖和耐药㊂在肺癌中,通过反馈调节p53促进细胞四倍体形成诱导肿瘤的发生㊂在肝癌中,受到转录因子N F-Y簇的调控,诱导细胞周期C D K-C y c l i n轴的异常转化,促进肝癌的进展㊂在黑色素瘤中,C D C A8与R O C K协同作用,激活下游靶点磷酸化促进黑色素瘤的转移㊂在胰腺癌中,C D C A8通过增加C D44转录活性促进胰腺癌的进展㊂在化疗耐药细胞中,C D-C A8通过周期相关蛋白C y c l i n D1及p53调控细胞周期进展,以及蛋白泛素化提高细胞耐药性㊂因此,笔者认为C D C A8可通过肿瘤微环境㊁转录因子㊁周期调控以及致癌通路的激活等多方面发挥促癌及耐药的作用㊂综上所述,C D C A8表达水平在肺癌㊁肝癌㊁胰腺癌等肿瘤中相较于正常组织有着数倍的升高,并且其表达水平与肿瘤分级㊁预后情况及耐药情况呈正相关㊂因此,C D C A8有望成为新型生物标志物,为临床上的肿瘤诊断㊁术后评估以及敏感药物筛选提供参考依据㊂除此之外,根据C D C A8在肿瘤细胞中过表达的特点,通过研发靶向抑制剂作为化疗药物的联合用药之一,可提高化疗药物的杀伤力以及耐药细胞的敏感性㊂同时基于动物实验结果的推测,C D C A8的靶向抑制剂在肿瘤治疗的同时,可以给患者带来更少的不良反应,在临床应用上有着巨大的潜力㊂总之,目㊃704㊃检验医学与临床2024年2月第21卷第3期 L a b M e d C l i n,F e b r u a r y2024,V o l.21,N o.3前虽然对于C D C A8的研究取得了一定的进展,但大部分还是处于理论研究阶段,对于未来的应用效果还需要对其作用机制进行更深一步的研究㊂参考文献[1]L I U K,Z H E N G M,L U R,e t a l.T h e r o l e o f C D C25C i nc e l l c y c l e r e g u l a t i o n a nd c l i n i c a l c a n ce r t h e r a p y:a s y s t e m-a t i c r e v i e w[J].C a n c e r C e l l I n t,2020,20:213.[2]Y A D A V P,S U B B A R A Y A L U P,M E D I N A D,e t a l.M6AR N A m e t h y l a t i o n r e g u l a t e s h i s t o n e u b i q u i t i n a t i o n t o s u p-p o r t c a n c e r g r o w t h a n d p r o g r e s 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肿瘤细胞生物学1-2
(4)细胞周期与抗肿瘤治疗
抑制Cyclin表达，阻止抑癌细胞异常增殖；
限制CDK活性，抑制肿瘤过度生长；
提高CKI表达水平，减轻肿瘤细胞增殖失控；
抑制E2F活性，阻止肿瘤细胞增殖；
增强p53作用，介导肿瘤细胞凋亡；
利用Chk缺陷，加速肿瘤细胞死亡。
3.肿瘤细胞的增殖特点
(1)细胞生长控制反应丧失
移，但转移必定包含一个浸润的过程，它们共
同构成恶性肿瘤的播散。
1.浸润
浸润是指恶性肿瘤在质和量方面异常地 分布于组织间隙的现象，是肿瘤细胞粘连， 酶降解，移动，基质内增殖等一系列过程的 表现。通常，肿瘤浸润发生于恶性肿瘤。
浸润过程
由细胞粘附因子介导的肿瘤 细胞彼此之间的粘附力减少 肿瘤细胞表达 上皮性钙粘素下调
MPF=CDK+ Cyclin
促使间期核膜破裂，细胞核解体；
MPF的 作用
促使染色质凝聚为染色体；
促使核骨架崩解。
MPF活性在细胞分裂中呈周期性改变：当细胞处于间期 时，检测不到MPF活性；处于分裂期时MPF有活性。
（2）细胞周期调控机制
细胞周期得以进行的核心机制是在一系列cyclin
时相起伏的调控下，相应的CDK依次激活，驱使细胞
2细胞周期调控机制细胞周期得以进行的核心机制是在一系列cyclin时相起伏的调控下相应的cdk依次激活驱使细胞通过g1sg2期达到m期细胞一分为二实现忠于亲代的细胞复制这一过程的顺利完成依次激活驱使细胞通过g1sg2期达到m期细胞一分为二实现忠于亲代的细胞复制这一过程的顺利完成取决于细胞周期是否启动和能否忠于运行取决于细胞周期是否启动和能否忠于运行
(4)细胞生长的密度依赖性抑制作用降低； (5)恶性肿瘤细胞的“永生性”；
CyclinB1与肿瘤细胞周期调控
CyclinB1与肿瘤细胞周期调控贾未玲;于淼【摘要】Cell cycle is the most important process of cellular activities , whose key is the start of the G1 and G2 phase.CyclinB1 is the key protein that regulates G 2 phase, which is critical to the regulation of cellcycle .This paper reviewed the structure and function of CyclinB 1 andthe regulation of its effector molecules on cell cycle , especially the regulation of G 2/M phase .And also reviewed the connection between CyclinB 1 mediated abnormal cellcycle reg-ulation and its expression in tumour tissues .And provided a new target and direction for tumor therapy .%细胞周期是细胞生命活动的基本过程，G1和G2期的启动与之息息相关．Cyclin B1是调控G2期的关键蛋白，对整个细胞周期的调控至关重要．综述Cyclin B1的结构和功能及其效应分子在细胞周期的调控，尤其是对G2／M期调控的研究进展，并简要阐述了Cyclin B1介导的细胞周期调控异常与在肿瘤组织中的表达特征的关系．为肿瘤的治疗提供一个新的靶点和方向．【期刊名称】《哈尔滨商业大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2016(032)006【总页数】4页(P659-662)【关键词】CyclinB1;肿瘤;细胞周期调控【作者】贾未玲;于淼【作者单位】哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076;哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨150076; 国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，哈尔滨150076【正文语种】中文【中图分类】R285细胞周期是细胞生命活动中最重要的过程，通过调控因子使细胞在不同时相按序完成众多细胞周期事件[1].因此，细胞周期的运行与否受控于精密的细胞周期调控.随着分子生物学技术的迅速发展，细胞周期及其调节机制近几年取得长足进步，且越来越多的试验证据表明，肿瘤是细胞周期调控机制的破坏的一类疾病.本文就细胞周期及其分子调节机制以及G2期重要调控因子CyclinB1的结构功能及其与肿瘤关系综述如下.20世纪80年代，英国剑桥大学的Timothy Hunt等[2]科学家们首次在海胆卵母细胞中发现一个呈细胞周期特异性或时相性表达、累积和消失的蛋白质，被称之为细胞周期蛋白(Cyclin).不久之后，Lohka等[3]从非洲爪蟾卵细胞中发现并分离出有丝分裂促进因子(MPF)，并证明Cyclin是其组成成分之一，是细胞周期调控机制的核心因子.此后，科学家们在酵母、海星[4]、果蝇[5]和人类细胞等生物中进行多层面研究，均发现和证实了Cyclin的存在.目前发现有14种不同的Cyclin，分别为A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G、H、T1、T2a、T2b.人们根据Cyclin高峰表达时相将细胞周期分为两个阶段：G1/S期和G2/M期.Cyclin是细胞成熟促进因子(MPF)的调节亚基，CDK则为MPF的催化亚基，通过MPF的磷酸化作用：1)使微管蛋白磷酸化，导致细胞骨架的重新组合.2)使核纤层蛋白(lamins)磷酸化，而使核膜解体或再现.3)使组蛋白H1磷酸化，导致染色体凝聚.4)使一些抑癌基因p53、原癌基因c-myb磷酸化，从而控制细胞周期进程.这些效应会促使细胞周期不断运转.细胞周期各时相中的Cyclin种类不同，在G1/S 期包括CyclinC，CyclinD，CyclinE；G2/M 期包括CyclinA和CyclinB.CyclinC主要在果蝇及人类细胞中发现，它的mRNA和蛋白质水平在G1早期达到高峰，可能在G1期起作用.CyclinD与CDK4/6结合，激活CDK4/6，驱动细胞通过“开始点”.其家族由D1、D2和D3三个亚型组成，具有周期特异性和时相性.CyclinD1与CyclinD2表达相似，互补性较强，CyclinD3也具有相对独立的功能.CyclinE与CDK2结合形成复合物，调控细胞由G1期进入S期，是G1期进行的和S期启动的必要条件.CyclinA位于细胞核，在DNA合成前出现，先于CyclinB表达，可阻滞G1期向S期转换，与CyclinB协同调控细胞从G2期进入M期.CyclinB存在于胞质中，在S晚期合成，在G2-M过渡时累积达到高峰.细胞周期调控的关键部位则是细胞周期控制点(Check point)，它决定了DNA复制及细胞分裂两个方面.由细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期素依赖蛋白激酶CDK 及其抑制因子CKI组成的Cyclin-CDK-CKI系统，共同形成了一个对细胞周期进行调控的生物学网络，维持着细胞进行正常的有丝分裂.研究显示，在人体细胞内，由特定的CDK与相关的Cycli-n相结合是细胞周期事件启动和运行的必要条件，Cyclins/CDKs复合物的异常表达决定着肿瘤的发生发展.而CyclinB1负责G2期的进行，是调控细胞周期G2期的核心蛋白，它在S期末开始合成，与CDK1蛋白相结合，参与对G2/M控制点的调控，正向调节细胞周期的进展.4.1 CyclinB1的结构CyclinB包括B1、B2、B3三个类型.其中，CyclinB1和CyclinB2在人类细胞中表达.目前，根据已知Cyclin的保守序列，CyclinB1的DNA已通过PCR技术被克隆.CyclinB1蛋白全长约8.8kb，包含8个内含子和9个外显子，由433个氨基酸组成，其201～288位氨基酸序列为“Cyclin box”，C端的42～50位氨基酸序列称之为“Destruction box”，在M期也可通过泛素途径降解.4.2 CyclinB1调控功能与肿瘤细胞的表达特征CyclinB1是G2/M期的起调控作用的重要周期蛋白，在S末期及G2早期开始合成，其含量和活性在M期达到高峰，后期则迅速下降，作为调节亚基与CDK1结合为有丝分裂促进因子(MPF) ，驱动G2到M期的转换.CyclinB1在S晚期和G2期位于胞质中，在核膜破裂前转位入核，磷酸化其核内底物.当细胞进入G2期时，P34cdc2上Thr14和Tyr15发生脱磷酸化，CyclinB1与P34cdc2结合成为有活性分子，使细胞进入有丝分裂.M后期，CyclinB1/CDK1复合物在CDK抑制物Sic1的作用下变成无活性的分子，并在后期促进因子APC的催化下发生CyclinB1降解，同时p34cdc2被磷酸化，最终使CyclinB1/CDK1复合物失去活性，促进染色体分离，核仁与核膜重新形成，细胞完成有丝分裂.G2/M期DNA损伤检查点根据损伤形式不同，分别通过ATM/ATR-Chk1/Chk2-CDC25A/B/C和ATM-p53-p21两条通路抑制CyclinB1/CDK1的活性，阻止细胞周期进程.当G2期出现DNA损伤时，通路一中Chk1/2以ATM依赖的方式被激活，可磷酸化CDC25从而抑制其活性，进而抑制CDK1的去磷酸化作用，使其处于抑制状态，CDC25与14-3-3σ蛋白相互作用，使CyclinB1/CDK1复合物进核受阻，故阻止细胞周期的进行.通路二则是DNA损伤后，p53通过调节其下游基因P21、Gadd45、14-3-3σ的表达来调控G2期的进程.p53表达上调，使p21和14-3-3σ表达增强，14-3-3σ与CyclinB1相互作用增强，使CyclinB1/CDK1复合物滞留在细胞质中无法进入细胞核.此外，p53诱导Gadd45与CDK1结合，使CyclinB1/CDK1复合物分解，同时DNA损伤诱导因子表达，从而抑制MPF的活性，导致G2/M期阻滞.Li等[6]用棚皮素三甲基醚作用于乳腺癌细胞的研究发现，CyclinB1/CDK1的表达水平下调，主要是通过ATM-Chk1-CDC25C-CyclinB1/CDK1途径诱导G2/M期阻滞使细胞停止分裂.在土模皮乙酸诱导小鼠成纤维L929细胞周期阻滞的研究表明，CyclinB1/CDK1复合物活力下降可使细胞阻滞于G2/M期.研究发现，土模皮乙酸作用细胞0～24 h CDK1蛋白水平无明显变化，而CyclinB1蛋白水平与时间成正比上升；24 h后CDK1蛋白水平有所下降，CyclinB1下降幅度巨大.表明CyclinB1的降解使得CyclinB1/CDK1复合物活性降低，导致L929细胞阻滞于G2/M期.在白屈菜碱诱导人胃癌SGC-7901细胞有丝分裂灾难的研究中发现，药物作用48 h后CyclinB1和CDK1蛋白水平均下降.在云南霉素诱导人白血病HL60细胞产生G2/M期周期阻滞研究中，其分子机制可能是降低地了P34cdc2、e-myc和CyclinB1蛋白水平，并且与改变Mpm22蛋白磷酸化水平有关.有研究表明CDK1，CyclinB1在细胞周期进程中主要是通过JNK和ERK信号传导途径发生作用.Lee等[7]研究发现皂角刺通过ERK、JNK信号传导途径调控CyclinB1、CDC2及CDC25c的表达，使人结肠癌细胞阻滞于G2期，从而抑制人结肠癌细胞增殖分化导致肿瘤的发生.同时Xing等[8]研究发现柄曲霉素使人胃上皮细胞阻滞于G2期是通过C-Jun氨基末端激酶(JNK)，ERK，PI3K/AKT/mTOR途径调控CyclinB1、CDK1、CDC25C和CyclinB1/CDK1复合物的表达实现的.CyclinB1在许多肿瘤细胞中异常表达，呈现出癌基因的特性.曹兵等[9]研究发现CyclinB1的表达可能由转录激活因子5(Stat5)调控，Stat5和CyclinB1在非小细胞肺癌组织中的表达强度比肺正常组织显著提高，CyclinB1与TNM分期有关，在III、IV期肿瘤组织中的表达水平明显比Ⅰ、Ⅱ期高，表明CyclinB1可能与肿瘤细胞的转移有关.王鸿程等[10]的研究也有同样的发现，CyclinB1、CyclinD受到转录激活因子5(Stat5)的调控表达上升，使得细胞周期进展顺利并使细胞呈现恶性转化，促进肿瘤的形成，但是与TNM分期等病理因素无关.CyclinB1的过表达是否与病理因素如TNM分期有关，需要进一步临床研究证实.张伶等[11]通过体外健择处理稳定转染CyclinB1反义全长cDNA(AS-mCLB1)重组质粒的小鼠Lewis肺癌细胞LL/2细胞，使细胞阻滞在G1期并促进细胞凋亡；体内用健择处理该细胞接种的荷瘤小鼠，发现该组小鼠体内的成瘤率显著下降，生存时间也显著延长，结果表明AS-mCLB1与健择对细胞的作用相互叠加，增强了细胞对健择的敏感性. SMJ等[12]认为CyclinB1达到足够多时才可激活CDK1，在紫杉醇(PTX)作用于神经胶质瘤细胞U373的研究显示，CyclinB1的表达随着紫杉醇作用时间的增加而上升，进而CyclinB1/CDK1的表达量增加，使肿瘤细胞对紫杉醇的敏感度提高，导致细胞阻滞在M期，继而诱发细胞凋亡.该研究初步推测紫杉醇通过增加CyclinB1/CDK1的活性，提高细胞对药物的敏感度，阻滞细胞于M期，从而抑制了肿瘤细胞的有丝分裂并诱导细胞凋亡.随着人们对肿瘤分子生物学机制的深入研究，CyclinB1在细胞周期中的运行及调控机理，CyclinB1表达调控途径，以及与其作用相关的信号通路和因子也逐渐被揭开.近年来对CyclinB1调节细胞周期的研究取得了令人瞩目的成就，CyclinB1与肿瘤的关系已成为很多研究者关注的热点，是探索肿瘤细胞的细胞周期调控的一个新的方向，这就为我们理解肿瘤的发病机理带来了思路，同时也为临床肿瘤病理诊断、早期检测和预后等方面提供了有力依据.尽管我们目前对CyclinB1的有了一些认识，但是还有许多细胞周期调控问题并不十分清楚，仍是研究的重点：如引起CyclinB1累积的信号及其表达量在不同癌细胞中的调节途径是否具有其特异性，与CyclinB1磷酸化、去磷酸化相关的激酶和磷酸酶的调控位点及其相互作用关系，CyclinB1是否还有其他生物学作用及发挥途径.未来这些问题的解决将更深刻清晰地阐释CyclinB1与肿瘤的关系，其临床意义也将进一步扩展.因此探索CyclinB1及其效应因子对细胞周期的调控具有理论意义和临床价值，可以利用特异性的CyclinB1及其效应因子抑制剂开发为新型的抗肿瘤靶标药物.【相关文献】[1] 鲁润龙, 顾月华. 细胞生物学[M〗. 合肥: 中国科学技术大学出版社, 1991. 229.[2] 申景平, 刘立仁. 细胞周期调控机制为癌症研究奠定基础[J]. 国外科技态, 2001, 388(11): 6-9.[3] EVANS T, ROSENTHAL E T, YOUNGBLOM J, et al. Cyclin: a protein specified by maternal mRNA in sea urchin eggs that is destroyed at each cleavage division[J]. 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Involvement of MAPK and P13K signaling pathway in sterigmatocystin-induced G2 phase arrest in human gastric epithelium cells[J]. Mol Nutr hood, 2011, 55(5): 749-760.[9] 曹兵, 王鸿程, 陈滟, 等. Stat5与CyclinB1在非小细胞肺癌组织中的表达及相关性[J]. 肿瘤基础与临床, 2008, 04: 283-285.[10] 王鸿程, 许学亮, 简丽萍, 等. STAT5与CyclinB1、CyclinD1、C-fos、C-myc在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J]. 泸州医学院学报, 2008, 06: 601-605.[11] 张伶, 田聆, 陈平, 等. 反义CyclinB1提高Lewis肺癌细胞对健择化学敏感性的体内外研究[J]. 四川大学学报:医学版, 2005(4): 464-467, 474.[12] SOLOMON M J, GLOTZER M, LEE T H, et al. Cyclin activation of p34cdc2 [J]. Cell, 2012,63: 1013-1024.。
NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的研究进展
223欢迎关注本刊公众号·综 述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3基金项目：国家自然科学基金（81770137）。
通信作者：陆维祺 E-mail:***********************.cn 先天性免疫应答是机体抗感染免疫的第一道防线，相对于适应性免疫应答来说具有出现早、应答发生速度快等特点。
其主要识别病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage-associated molecular patterns，D A M P s ）。
其通过模式识别受体（p a t t e r n recognition receptors，PRR）［1］来非特异地识别各种致病物质，PRR主要有以下两类受体：一类是位于细胞膜表面或内体膜上的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR），另一类是位于细胞质内的核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide- binding oligomerization domain，NOD）样受体及视黄酸诱导基因（retinoic acid inducible gene，RIG ）样受体。
TLR在抗感染与抗肿瘤方面的作用已经被广泛研究，近年来关于同属于PRR的NOD样受体的研究主要集中于其介导的信号通路及其在抗微生物感染中的作用，而关于其与肿瘤关系的研究却很少。
NOD样受体可以分为NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX 5个亚家族，其中NLRC和NLRP亚家族是NOD样受体主要的两种类型，而NOD1和NOD2是NLRC亚家族中的主要代表，也是NOD样受体中研究最多的2个成员［2］，本文对NOD1和NOD2受体的分子组成、介导的信号转导通路及其与肿瘤关系的最新NOD样受体介导的信号转导通路及其与肿瘤 关系的研究进展林巧卫1，张 思2，陆维祺11.复旦大学附属中山医院普外科，上海 200032；2.复旦大学上海医学院生物化学与分子生物学系，上海 200032［摘要］ 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD ）样受体是一类位于细胞质的模式识别受体，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。
Tim-1在免疫应答及肿瘤中的研究进展
国际免疫学杂志2021年3月第44卷第2期 Int J Inrnmn〇l，Mar.2021，V d.44，N〇.2•195 ••综述•Tim-1在免疫应答及肿瘤中的研究进展周鹏1王汉东21苏州大学附属第三医院神经外科，江苏常州213003;2南京医科大学金陵临床医学院（东部战区总医院）神经外科210002通信作者：王汉东，Em ail:njhdwang@,电话:025-********【摘要】人T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域（T cell immunoglobulin and mucin domain，T im)-1是T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域相关分子家族的重要成员，与天然配体T im4协同表现出强烈的免疫共刺激作用。
协同刺激分子主要存在于抗原递呈细胞表面，能与淋巴细胞表面的协同刺激分子受体结合，产生协同刺激信号进而调节免疫细胞的活化。
Tim-1能提供免疫细胞所需的活化第二信号，还能提供下调细胞免疫应答的负性第二信号，维持免疫细胞的抑制状态，促进肿瘤免疫逃逸的发生。
同时在肿瘤细胞中的过度表达与肿瘤进展密切相关，在靶向治疗和免疫治疗中有潜在临床价值。
现就Tim-1介导的免疫应答及其在肿瘤微环境中的作用机制进行综述。
【关键词】T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域;免疫应答;肿瘤微环境基金项目：国家自然科学基金（816725035);常州市卫健委重大科技项目（ZD202005)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02.013Research progress of Tim-1 in immune response and tumorZhou Peng], Wang Handong2' Department o f Neurosurgery，the Third Affiliated Hospital o f Soochow University, Changzhou213003, China；Department o f Neurosurgery, JinLing School of Clinical Medicine, Nanjing Medical University( Eastern Theater General Hospital), Nanjing 210002 , ChinaCorresponding author： Wang Handong, E.nail：********************,Tel：************【Abstract】T cell immunoglobulin and mucin domain (Tim) is an important member of the T cell immunoglobulin mucin domain-related molecular family, and cooperates with the natural ligand Tim-4 to show astrong immune costimulatory effect. Co-stimulatory molecules mainly exist in the surface of antigen-presentingcells, and can bind to the receptors of co-stimulatory molecules on the surface of lymphocytes to generate costimulatory signals and regulate the activation of immune cells. Tim-1 can provide the second signal for activation of immune cells, as well as a negative second signal that down-regulates the cellular immune response,maintains the suppressed state of immune cells, and promotes the occurrence of tumor immune escape. Theoverexpression of Tim-1 in tumor cells is closely related to tumor progression, and has potential clinical value intargeted therapy and immunotherapy. This review summarized the immune response mediated by Tim-1 and itsmechanism of action in the tumor microenvironment.【Key words】T cell immunoglobulin and mucin domain-1，Immune response, Tumor microenvironmenlFund program ： National Natural Science Foundation of China (816725035) ；Major Science and Technology Project of Changzhou Municipal Health Commission (ZD202005)DOI ： 10. 3760/cma. j. issn. 16734394. 2021.02. 013人T细胞免疫球蛋白与黏蛋白结构域（T cell immunoglobulin a n d m u c i n d o m a i n,T i m)基因家族包 括三个成员T i m-1,T i m-3和T i t n W，都具有相似的结构特点。
肿瘤微环境中上皮–间质转化与肿瘤干细胞的调控
中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021,43(1): 63-72DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0009肿瘤微环境中上皮-间质转化与肿瘤干细胞的调控朱小辉王嘉健唐磊杨帆丼申荣张继虹*(昆明理工大学医学院，昆明650500)摘要肿瘤微环境是一个复杂的组织样结构，具有丰富的表型和功能异质性。
不同浓度的趋 化因子、细胞因子与组成肿瘤微环境的细胞间相互作用，可激活上皮-间质转化(epithelial-m e s e nchymal transition,E M T)相关的信号通路及控制胖瘤 干细胞(cancer stem cells,C S C s)的生成。
E M T的异常激活会促进肿瘤细胞的可塑性，赋予上皮细胞间充质特性，并与癌细胞获得侵袭性的特征密切相关。
C S C s是一类具有高致瘤潜能的细胞群，其能很容易地适应周围环境的变化，与肿瘤内其 他细胞相比具有较强的抗药性。
该文对肿瘤微环境中E M T与C S C的作用机制及相关信号通路的研究进展进行综述。
关键词肿瘤微环境;上皮-间质转化;肿瘤干细胞;信号通路The Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer StemCells in Tumor MicroenvironmentZ H U Xiaohui,W A N G Jiajian,T A N G Lei,Y A N G F a n,J I N G Shenrong,Z H A N G Jihong*{Medical School, Kunming University o f S cience and Technology, Kunming 650500, China)Abstract T u m o r microenvironment is a comp l e x tissue-like structure with extensive phenotypic and functional heterogeneity.Different concentrations of chemokines and cytokines interact with the cells that m a k e up the tumor microenvironment,which can activate signaling pathways related to E M T (epithelial-mesenchymal transition)and control the generation of C S C s(cancer stem cells).A b n o r m a l activation of E M T can promote the plasticity of tumor cells and e n d o w epithelial cells with mesen c h y m a l characteristics,which are closely related to the aggressive characteristics of cancer cells.C S C s are a class of tumorigenic potential cells that can easily adapt to the changes in the microenvironment.Moreover,C S C s possess stronger drug resistance than other cells in the tumor.This article reviews the action mechanisms of E M T and C S C in tumor microenvironment and the research progresses of related signal pathways.Keywords tumor microenvironment;epithelial-mesenchymal transition;cancer stem cells;signaling pathway肿瘤微环境(tumor m i c r o e n v i r o n m e n t,T M E)还由许多基质细胞组成，包括癌相关成纤维细胞、是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，除了细胞外基质 内皮细胞、间质干细胞、免疫和炎性细胞等，存在(extracellular matrix,E C M)和各种细胞因子夕卜，它 显著低氧、低p H和高压等生理特点。
细胞因子信号转导抑制分子与肿瘤关系的研究进展
细胞因子信号转导抑制分子与肿瘤关系的研究进展应明真;王雅杰【摘要】细胞因子信号转导抑制分子(suppressor of cytokine signaling,SOCS)是一类新型的免疫抑制分子,其家族包括细胞因子诱导的含SH2结构域的蛋白(CIS),SOCS1-SOCS7,含有WD-40重复序列及SOCS盒的蛋白(WSB),含有锚蛋白重复序列及SOCS盒的蛋白(ASB),含有SPRY结构域及SOCS盒的蛋白(SSB)等成员.SOCS分子主要通过抑制JAK/STAT(Janus激酶/信号转导和转录激活子)通路抑制信号转导,从而调控细胞因子、激素、生长因子作用的强度和持续时间.近年来研究发现,在多种肿瘤组织中发生SOCS基因表达异常,提示其可能在肿瘤的发生、发展、转移过程中扮演重要角色.【期刊名称】《癌变·畸变·突变》【年(卷),期】2007(019)006【总页数】3页(P505-507)【关键词】SOCS家族;CpG岛甲基化;JAK/STAT通路;肿瘤【作者】应明真;王雅杰【作者单位】第二军医大学附属长海医院肿瘤科,上海,200433;第二军医大学附属长海医院肿瘤科,上海,200433【正文语种】中文【中图分类】Q78细胞因子是由免疫系统、造血系统或炎症反应中活化细胞产生的，能够调节细胞活化、分化和增殖，诱导细胞发挥功能和产生高活性的多肽、蛋白质或糖蛋白，不包括免疫球蛋白、补体以及激素、神经肽、酶等生理性细胞产物。
它通过结合靶细胞表面的受体传递生物学信息，激活多种信号转导途径的级联反应，继而调节体内多种基本生物学过程，如造血、免疫、神经系统发育等。
现已明确，JAK/STAT信号转导通路的激活与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关，SOCS分子主要通过对该通路的负性调节而抑制信号转导，其激活及表达具有潜在抑瘤作用。
SOCS家族主要由CIS和SOCS1～SOCS7共8个成员组成。
该家族的第1个成员是1995年由Yoshimura等[1]发现的，是造血细胞的极早期基因在白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、促红细胞生成素(EPO)等细胞因子诱导下克隆出的蛋白质，因其含有SH2结构而被命名为CIS (Cytokine inducible SH2-containing protein)。
ASPP基因家族与肿瘤的研究进展
ＡＳＰＰ２和ｉＡＳＰＰ。其命名源于结构上的共 同点即：都含有大量锚蛋白重复序列
Ａｎｋ（ａｎｋｙｉｎ ｒｅｐｅａｔ）；ＳＨ３结构域（ＳＨ３
ｄｏｍａｉｎ）：富含脯氨酸的结构域（ｐｒｏｌｉｎｅ．
ｒｉｃｈ
ｄｏｍａｉｎ）的相关蛋白质。研究…证实，
ＡＳＰＰ家族成员均可通过Ａｎｋ序列和 ＳＨ３结构域与ｐ５３发生作用。 ＡＳＰＰｌ是ＰＰＰＩＲｌ３Ｂ基因编码．由
２．２
ｉＡＳＰＰ竞争性地与ｐ５３结合。抑制ｐ５３ 的细胞凋亡作用。ＡＳＰＰ家族的发现．为 ｐ５３凋亡机制提供了新的理论依据。本 文就ＡＳＰＰ家族的结构功能、作用机制、 表达调控及与肿瘤的关系等方面作一综 述。
１
ＡＳＰＰ家族与其他蛋白质
到目前
为止．通过酵母杂交实验已发现除ｐ５３ 以外的至少８种能与ＡＳＰＰ２发挥作用的 蛋白质．即：Ｂｅｌ．２、ｐ６５／Ｒａｌ、蛋白质磷酸 酶Ｅ、ＹＡＰ（Ｙｅｓ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｅｔ
Ｄ，Ｓａｍｕｅｌｓ Ｙ，Ｏ’Ｎｅｉｌ Ｎ Ｊ，
ｏｎｃｏｐｒｏｔａｉｎ
ＡＳＰＰ家族表达的调控 目前．人们尚未观察到ＡＳＰＰ基因
ａ１．
ｉＡＳＰＰ
ｉｓ
ａ
ｋｅｙ
ｔｏ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｐ５３ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｆｒｏｍ
ｗｏｇｒｎ
的变异．涉及ＡＳＰＰ家族调控的机制可 能有：转录前由异常甲基化引起的基因 沉默；转录水平由转录因子Ｅ２Ｆ等引起 的激活及转录后蛋白水平ＡＳＰＰ２的调 节。 “ｕ等ｆ１４］报道了在表达野生型ｐ５３的 ＨＥＰＧ．２、ＭＣＦ．７和Ａ５４９细胞株中．存在 ＡＳＰＰＩ和ＡＳＰＰ２基因５’非编码区ＣｐＧ 的高甲基化和ＡＳＰＰｌ和ＡＳＰＰ２的表达下 降。相反，在正常成纤维细胞株中，ＡＳＰＰｌ 和ＡＳＰＰ２基因是未甲基化的．这些结果 意味着ＡＳＰＰＩ和ＡＳＰＰ２表遗传学改变发 生在野生型ｐ５３肿瘤中．并且ＡＳＰＰＩ和 ＡＳＰＰ２表达下调与ＡＳＰＰｌ和ＡＳＰＰ２启动 子的异常甲基化有关。Ａｇｉｌｅ等。１５】研究发 现，在急性淋巴细胞性白血病（ＡＬＬ）中 ＡＳＰＰｌ表达明显下降和ＡＳＰＰｌ基因启动 子存在着高甲基化状态．ＡＳＰＰｌ甲基化 的患者中，复发率和死亡率也明显升高。 而且，ＡＳＰＰｌ的甲基化在成人ＡＬＬ明显 高于儿童ＡＬＬ；Ｔ细胞ＡＬＬ明显高于Ｂ 细胞ＡＬＬ。这些结果提示ＡＳＰＰｌ基因启 动子的甲基化调控着ＡＳＰＰ的表达。并且 与ＡＬＬ预后不良有关。在转录水平的调 控上。ＡＳＰＰｌ和ＡＳＰＰ２已证实是Ｅ２Ｆ家 族的一个转录靶点．Ｅ２Ｆ的激活可能上调
干扰NBS1表达抑制肝癌HepG2细胞增殖并促进凋亡
ation,migraUon and iuvvsion by targeting TRAF5iu colorectalcaucegj].BiochemBiopyys Res Commun,2212,510(5)：799-7050[12]CHEN QY,DES MARAIS T,COSTA M.Dereaulatiov of SATB0iu carciuoyexesis with emppasis on miRNA-mediated control[J].Caniuoyexesis,258,45(3)：596-450.[07]PATEL Y,SONI M,AWGULEWITSCH A,et al.OverexpresUon ofmiU-489derails mamma/hierarchy structure and indibitsHER2/kex-induced tumo/gexesis[J].Odcoyexe,228,38(3):245-453.[13]ZHAO T,QIC B,ZHOU S,et al.Expression of DEK iu paucreaticcauces and Us correlation with clinicopatSoloyicai features andproyuosis[J]■8Caucer,2219,15(4)：910-909.[12]WEN Y,XU HN,PRIEETTE VIENEDGE L,et al.Optical ndopimaging detects the effects of DEK oncoyexe kuochkoou on theredop state of MDA-MB-050breast cauces cells[J].Mol Imaging BUU258,20(3)：412-48.[22]LIE L,PIAO J GAO W,et al.DEK oves expression as as inde-pexdext biomarkes for poos proyuosis iu colorectal cauces[J].BMC Cauces,2513,13：367.[20]李景阳，孙丽梅，徐慧，等・DEK蛋白在非小细胞肺癌中的表达及临床意义[J]现代肿瘤医学,2512,20(20)：3556-35590LI JY,SUN LM,XU H,et al.The clinical WgmUcadce of DEKproteiu expression iu uon-small cell lung cauces[J]•MoVeruOdcology,2212,24(20)：3556-3559.(编校：张西敏)干扰NBS1表达抑制肝癌HepG2细胞增殖并促进凋亡肖瑞雪1,魏飞力2,徐忠法1,甄亚男1InteCering NBS1expression匚血巾匚恰proliferation and promotes apoptosis of livet cancer HepG2celloXIKO Ruixue1,WEI FeiU,XU Zhongfu1,ZHEN Yansu11Thr Thirg J^filiated Hospitai of Shandong First Medicai Universito(Affiliated Hospital ep ShanOong Acalema of Medical Sciences P, ShanOong Jinan250031,China；1Beijing Huhe op Henatolopa,Beijing Youan Hospital,Capital Medical Unwersito,Beijing100067, China.【Abstrvct i Objective:To invesUgato the ekect of NBS1knochdown oo yrollra/od and apoptosis of HepG2ceks.Methodt：NBS1specific small interference RNA(siNBSl)was transfected into HepG2cells,performed using Lipc-fectamine2000,with empty liposome as coowO grovp■The expressioo of NBS1was detected by RT-PCR and Western blot.The HepG2cell yrolifera/od was detected bs CCK-8methoV,and cell apoptosis was analyzed bs usingFCM.R csu U s:DiRerent codcekWatiods of siNBS1(10nmol/P,20nmol/L,50nmol/P)conlU indibit the expression ofNBS1gene at mRNA level in HepG2cells(P<0.05or P<0.01)■The highest codcekWa/od of UNBS1(50nmol/L)conlU significantly indibit the expression of NSB)K-8assas demodsWateX that the yrolifera/od of HepG2cells in siNBSl grovp transfected with diNerent codcekWatiods of siNBSl was lowec than that of the coowO grovp(P<0.05or P<0.01), and the yrolifera/od rate decreased most significantly aftec44h of Wansfectioo.FCM revealed thatthe apoptosis rate increased significantly aftec Wansfectioo(P<0.05or P<0.01),and was related to the concenWa-tioo.Conclusion:1ndibikod of NBS1gene expression can significantly inhibit the yrolifera/od and promote apoptosisof HepG2ceks.【Key words】NBS1,RNA interference,HepG2ceks,cek pndfen/od,cek apoptosisMoVern Oncoloyy2021,29(11):1859-1871【摘要】目的:探讨干扰NBS1基因表达对肝癌细胞HepG2增殖及凋亡的影响。
去泛素化酶otub1抑制c-maf多聚泛素化的机制和功能研究
(7) OTUB1 was packed into lentivirus that were used to infect MM cells to examine the effects of OTUB1 on endogenous c-Maf as well as the viability of MM cells.Results(1) The AP-MS identified individual proteins interacting with c-Maf from the c-Maf co-immunoprecipitated complex, of which OTUB1 was singled out. OTUB1 is a deubiquitinase and 6 unique OTUB1 peptides were identified and the coverage was up to 26%，which suggested that OTUB1 might interact with c-Maf.(2) HEK293T cells were co-transfected with OTUB1 and c-Maf plasmids and Western blot found that OTUB1 interacted with c-Maf. More importantly, OTUB1 lentivirus infection into MM cells showed that OTUB1 interacted with endogenous c-Maf. Moreover, HEK293T cells were co-transfected with c-Maf and OTUB1 for 24 hrs followed by confocal microscope analysis and it showed that OTUB1 and c-Maf was co-localized in the nuclei.(3) OTUB1 decreased the polyubiquitination level of c-Maf in both HEK293T cells and MM cells. When OTUB1 was knocked down by shRNA, c-Maf ubiquitination level could be partly recovered. Notably, although MafA and MafB belong to the Maf family with c-Maf, OTUB1 decreased the ubiquitination level of MafA but had no effect on MafB.(4) HEK293T cells were co-transfected with OTUB1 and c-Maf plasmids for 24 hrs, followed by WB and it showed that OTUB1 upregulated c-Maf protein. Moreover, when MM cell line RPMI-8226 was infected with lentiviral OTUB1, c-Maf in RPMI-8226 cells were also increased. When cells were treated with CHX, an inhibitor of protein synthesis de novo, OTUB1 markedly delayed c-Maf degradation. These results showed that OTUB1 stabilized c-Maf via the deubiquitination manner.(5) The K to R mutant c-Maf plasmids were co-transfected with OTUB1, respectively, for 24 hrs, the Western blot assays showed that OTUB1 increased the K85R, K283R and K347R c-Maf proteins. When several potent amino acid residues in OTUB1 were mutated followed in co-transfected with c-Maf and Western blot assays. The results showed that K71 was essential for OTUB1 to prevent c-Maf ubiquitination.(6) The luciferase assay showed that OTUB1 upregulated transcriptional activity of c-Maf and MafA in association with the stability of c-Maf and MafA.(7) When MM cell lines were infected with shOTUB1, c-Maf was decreased. In contrast, when cells were infected with OTUB1 lentivirus, c-Maf was stabilized. More importantly, OTUB1 promoted MM cell proliferation.ConclusionsThe AP/MS and subsequent ubiquitination and protein stability analyses revealed that OTUB1 binds to c-Maf and inhibits the polyubiquitination of c-Maf. OTUB1 stabilizes c-Maf and upregulates its transcriptional activity. Specifically OTUB1 precludes the ubiquitination at K85, K283 and K347 of c-Maf. Moreover, K71 is essential for OTUB1 deubiquitinating activity. OTUB1 increases the endogenous c-Maf level and increases MM cell proliferation. The study collectively suggests that OTUB1 modulates c-Maf stability and activity. Targeting at OTUB1 could be a novel strategy for MM treatment.Key words: c-Maf; ubiquitination; OTUB1; deubiquitinaseWritten by : Yujia XuSupervised by: Prof. Xinliang Mao目录引言 (1)材料和方法 (4)一、实验材料 (4)1.细胞系 (4)2.主要试剂 (4)3.仪器设备 (5)4.抗体 (6)二、试剂的配制 (6)1.磷酸缓冲液（10×PBS） (6)2.SDS裂解液（1×SDS lysis，1L） (6)3.电泳缓冲液（10×Running，1L） (7)4.湿转缓冲液（1×Trans buffer, 1L） (7)5.洗膜缓冲液（10×TBS, 1L） (7)6.SDS-PAGE分离胶和浓缩胶的配制 (7)7. IP 裂解液(1 × IP PLC lysis，500 mL) (7)8.上样缓冲液(5 × SDS Loading buffer，100 mL) (8)9. LB培养基(1 × LB，200 mL) (8)三、实验方法 (8)1.细胞培养 (8)2.蛋白免疫印迹分析 (9)3.细胞接种与转染 (9)4.免疫沉淀（Immunoprecipitation，IP) (9)5.荧光素酶报告基因检测 (10)6.慢病毒的包装与侵染 (10)7. OTUB1标签载体的连接 (11)8. OTUB1点突变突变体及截断体的构建 (12)实验结果 (13)1.发现OTUB1可能与c-Maf泛素化相关 (13)2. OTUB1与c-Maf结合 (14)3.OTUB1抑制c-Maf的泛素化 (16)4.OTUB1抑制MafA的泛素化, 但是对MafB没有显著作用 (18)5.OTUB1上调了c-Maf和MafA的蛋白水平，对MafB没有显著影响 (19)6.OTUB1增加了c-Maf蛋白的稳定性 (20)7.OTUB1主要抑制c-Maf 的K85，K283，K347位赖氨酸的泛素化 (21)8.K71是OTUB1发挥去泛素化作用重要位点 (22)9.OTUB1促进c-Maf和MafA的转录活性 (24)10.OTUB1稳定内源性c-Maf蛋白水平，促进多发性骨髓瘤细胞的生长 (25)总结与讨论 (27)参考文献 (29)综述 (33)1.OTUB1经典的去泛素化机制 (35)2.OTUB1通过非催化型作用抑制E2对泛素分子的传递 (36)3 OTUB1的功能 (38)4 展望 (39)参考文献 (39)攻读学位期间公开发表的文章 (43)附录：中英文缩略词对照表 (44)致谢 (45)引言泛素（ubiquitin）是一种由76个氨基酸组成的，广泛存在于真核生物中的小分子蛋白，具有高度的保守性1。
乳癌抑制基因Tob1的功能与辐射增敏作用研究的开题报告
乳癌抑制基因Tob1的功能与辐射增敏作用研究的开题报
告
研究题目：乳癌抑制基因Tob1的功能与辐射增敏作用研究
研究背景：
乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。
目前较为广泛的治疗方法包括手术、化疗、放疗等，而放疗是乳腺癌治疗中不可或缺的重要手段之一。
在放疗中，辐射会带来一定的增敏效应，提高放射治疗的有效性。
因此，寻找影响辐射增敏效应的分子机制，有助于提高放疗的治疗效果，减轻治疗副作用。
研究内容：
Tob1是一种乳癌抑制基因，在多种癌症中都表现出了抑制癌细胞生长和预防肿瘤进展的作用。
最近的研究表明，Tob1可能对于辐射增敏起到重要作用，但其具体的机制尚不清楚。
因此，本研究将利用细胞实验和小鼠模型，探究Tob1在辐射增敏中的具体作用机制。
研究方法：
本研究将采用细胞实验和小鼠模型相结合的方法，明确Tob1在辐射增敏中的作用机制。
具体包括以下步骤：
1. 构建表达Tob1的质粒；
2. 细胞培养和分组处理，分别对不同细胞进行辐射增敏实验，监测细胞增殖和凋亡情况；
3. 制备小鼠模型，观察Tob1对于辐射增敏的影响；
4. Western blot和PCR等方法，检测Tob1在细胞和小鼠组织中的表达情况；
5. 利用Tob1合成小分子化合物，研究其在辐射增敏中的作用。
研究意义：
本研究将探究Tob1在辐射增敏中的具体作用机制，为提高乳腺癌放疗的治疗效果提供一定的科学依据，并为Tob1在其它癌症类型中的功能和应用提供参考。
同时，证实Tob1作为一种新的辐射增敏分子标志物的作用，也将推动该领域的进一步发展。
乳腺癌组织中HSG和EGFR的表达及其与临床病理特征的关系
乳腺癌组织中HSG和EGFR的表达及其与临床病理特征的关系张景华;王保信;汪萍;张德才【摘要】Objective To investigate the expressions of hyperplasic suppress gene ( HSG ) and epidermal growth factor receptor ( EGFR ) in normal breast tissues, breast carcinoma and breast fibroadenoma issues, and their relationship with clinicopathological and other molecular features. Methods The protein expression of HSG, EGFR in normal breast tissues,breast carcinoma, breast fibroadenoma issues were detected by using SP immunohistochemistry. Results HSG protein was mainly expressed in the cytoplasm. The positive rate of HSG protein in breast cancer tissues was significantly lower than that in breast fibroadenoma and normal breast tissues,the difference was statistically significant ( P <0. 05 ); while the positive rate in breast fibroadenoma and normal breast tissues showed no statistically significant difference ( P >0. 05 ). The expression rate of EGFR protein was significantly higher in breast cancer than those in breast fibroadenoma and normal breast tissues ( P < 0.05 ); while the positive rate in breast fibroadenoma and normal breast tissues showed no significant statistical difference ( P > 0. 05 ). The expression of HSG and EGF protein was correlated with lymph node metastasis and different pathological grades of breast cancer . That was also correlated with ER and H-erb-2. The expression rates of EGFR and HSG protein had no correlation with the age of the patients, tumor type,tumor size and clinical stage ( P >0. 05 ). The expression of HSG is negatively correlated with EGFR in breast cancer tissues ; is positively correlated with ER and H-erb-2; and is not correlated with PR. Conclusion Joint detection of the expressions of HSG and EGFR is important for the biological behaviors, prognosis and instruction of breast cancer.%目的探讨增殖抑制基因(HSG)、表皮生长因子受体(EGFR)在不同乳腺组织中的表达及与乳腺癌临床病理特征的相关性及意义.方法应用免疫组织化学方法检测增殖抑制基因(HSG)、表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白在正常乳腺组织、乳腺纤维腺瘤、乳腺癌组织中的表达.结果 HSG的蛋白主要在细胞胞质中表达,乳腺癌组织中的阳性表达率明显低于乳腺纤维腺瘤组织和正常乳腺组织,差异具有统计学意义(P<0.05);乳腺纤维腺瘤与正常乳腺组织HSG阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05).乳腺癌组织中EGFR的阳性表达率较乳腺纤维腺瘤组织、正常乳腺组织中明显增高,差异具有统计学意义(P<0.05);乳腺纤维腺瘤与正常乳腺组织中EGFR的阳性表达率差异无统计学意义.HSG和EGFR的表达与淋巴结转移和病理组织学分级有关,同时也与ER、H-erb-2的表达有关,而与肿瘤类型、肿瘤大小、临床分期、年龄因素无关.乳腺癌组织中HSG的表达与EGFR的表达呈负相关,与ER、H-erb-2正相关,而与PR的表达无相关性.结论联合检测HSG和EGFR的表达对判定乳腺癌的生物学行为、预后和指导治疗有重要意义.【期刊名称】《实用癌症杂志》【年(卷),期】2013(028)001【总页数】4页(P24-27)【关键词】乳腺癌;增殖抑制基因;表皮生长因子;表皮生长因子受体【作者】张景华;王保信;汪萍;张德才【作者单位】063001,唐山市人民医院;065000,中国石油中心医院肿瘤科;063001,唐山市人民医院;063001,唐山市人民医院【正文语种】中文【中图分类】R737.9细胞增殖抑制基因(hyperplasic suppress gene,HSG)是由我国学者陈光慧利用差异显示技术从正常血压和高血压大鼠的血管平滑肌细胞中发现的1个新基因。
肿瘤信号传导通路
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Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２转 录 因子 １ （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ｆ ｏ Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２ ， １ ， Ｔ Ｏ Ｂ １ ） 近 年 来
ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｓ ｕ ｂ ｃ ｅ ｌ ｌ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｔ ｉ ｒ ｂ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ，ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｆ ｏ Ｔ ＯＢ１ ｉ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｏ ｎ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｉ ｖ ｉ ｔ ｙ ．
路， 以及与 Ｃ Ｃ Ｒ ４ － Ｃ ａ ｆ ｌ 结合形成 复合体 等多种途 径参 与调 控细胞周 期进程 ， 抑制细胞增 殖。Ｔ Ｏ Ｂ １作为抑癌 基因与肿瘤 发生 、
发展及转移 密切相关 ， 在大多数肿瘤 中表达下调 ， 其功 能性失活 与磷 酸化 积累及亚 细胞分 布相关 ， 而且 Ｔ Ｏ Ｂ １ 表达 变化还与癌 细胞电离辐射的敏感性相关。
・
２ ６ ２・
临床肿瘤学杂志 ２ ０ １ ５年 ３月第 ２ Ｏ卷第 ３期
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ Ｖ ｏ １ ． ２ ０ ， Ｎ ｏ ． ３
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综 述 与讲 座 ・
抗增殖家族成员 Ｔ Ｏ Ｂ １基 因与肿 瘤
【 Ｋ ｅ ｙ Ｗｏ ｒ ｄ ｓ 】 Ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｄ ｕ ｃ ｅ ｒ ｏ ｆ Ｅ ｒ ｂ Ｂ 一 ２ ． １ （ Ｔ Ｏ Ｂ １ ） ； Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ； Ｇ ｅ ｎ ｅ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ；Ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ｏ ｒ ｙ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
【 关键词 】 Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２转录 因子 １ （ Ｔ Ｏ Ｂ １ ） ； 肿瘤 ； 基因表达 ； 磷酸化
中图 分 类 号 ： Ｒ ７ ３ ０ ． ２ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ０ ０ ９ － ０ ４ ６ ０ （ ２ ０ １ ５ ） ０ ３ － ０ ２ ６ ２ － ４ ０
１ ５ ０ ０ ８ １ 哈 尔滨 哈 尔滨 医科大 学 附属 第 二 医院科研 实验 中心 何 洪杰 综述 ，于景 翠 审校
【 摘
要】 人类 Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２ 转录因子 １ （ Ｔ Ｏ Ｂ １ ） 基 因编码抗增殖蛋 白 ｒ ｒ ０ ｂ １ ， 属于 Ｂ Ｔ Ｇ ／ Ｔ Ｏ Ｂ蛋 白家族 ， 通过 Ｒ ａ ｓ ／ Ｍ Ａ Ｐ Ｋ信号通