肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制

项目名称：肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制首席科学家：裴钢中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2005.12至2010.11

依托部门：中国科学院

一、研究内容

关键科学问题

本项目将探索和回答：细胞内DNA甲基化和染色质修饰的表观遗传谱式的建立及其动态平衡的维持机制；表观遗传信息对基因的选择性表达和对生命活动的调控机制；表观遗传失调在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展中的作用机制。

研究内容

本项目组织了国内优秀团队，分四个部分八个课题，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。

第一部分采用模拟正常生理状态的细胞、动物模型，从分离筛选调控染色质修饰的因子出发，研究细胞如何建立和维持表观遗传谱式的机制，阐明负责细胞增殖、分化与功能特化的关键基因在染色质水平上的转录调控规律。

第二部分从基础和病理两个方面研究肿瘤细胞去分化及无节制增殖的表观遗传学基础，揭示肿瘤发展的不同阶段DNA甲基化和染色质重塑的异常及其动态变化。

第三部分研究神经细胞生长、分化和死亡过程的表观遗传调控机制，揭示神经退行性疾病发生、发展各阶段中重要功能基因DNA甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑的动态变化特征，研究引起神经细胞定向分化及病变的环境因素对表观遗传网络的影响。

第四部分针对正常细胞生长分化与疾病状态下基因组甲基化谱式重编的普遍性和重要性，以表观基因组平台和生物信息学分析为手段，结合基础和临床研究资料，规模化系统鉴定发生表观遗传调控异常的疾病相关基因，确定这些基因在药物筛选与诊断治疗方面的意义。

本项目四个部分，分别侧重于表观遗传学基础问题、肿瘤细胞去分化与增生、神经退行性疾病中神经元的分化与死亡和高通量生物信息学分析，进行较系统的表观遗传学研究，既突出重点，又相互促进。

二、预期目标

总体目标：

本项目瞄准肿瘤与神经退行性疾病的表观遗传学基本问题，整合国内优秀团队，通过从基础到临床，临床到基础二个方向的研究，从染色质水平上揭示表观遗传调控缺陷及其动态变化与胃癌、结肠癌、乳腺癌等肿瘤及以老年痴呆症为代表的神经退行性疾病发生、发展的关系；阐明引起相关功能基因发生表观遗传调控紊乱的关键信号分子、途径及网络；绘制一个正常生长分化过程中细胞响应内外因子变化而发生分化、功能特化及死亡，连接受体、转录因子、转录调控顺式元件及染色质修饰酶的运行通路，从而建立研究病理变化的参照系统；获得一批

有自主知识产权的重要成果，以期发现一些针对几类重要肿瘤和神经退行性疾病的药物作用靶点，为这些人类重大疾病的预防、诊断作出贡献。

五年目标：

1．形成三个针对相关重大疾病表观遗传学分子基础的研究体系：1）从分子、细胞到动物水平，研究生长发育过程中参与表观遗传调控的因子、途径及相互作用网络，建立生理状态下表观遗传调控研究的理论模

型，作为疾病状态下表观遗传调控研究的参照体系。

2）鉴定表观遗传调控紊乱的肿瘤相关基因并阐明它们影响细胞去分化和无节制增殖的作用机理。

3）神经元生长、分化与死亡过程中，在信号转导分子作用下实现功能基因表观遗传调控的分子基础，鉴定逆转表观遗传调控异常的关键位点。2．鉴定三种以上可供相关肿瘤、神经退行性疾病诊治的重要标识物，发现一些潜在新药开发靶点，申请5项以上发明专利。

3．在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文50篇以上。

三、研究方案

总体研究思路

本项目围绕关键科学问题，利用多种细胞、动物模型和大量临床标本，采用分子生物学、细胞生物学方法，结合和发展高通量表观遗传组学和生物信息学分析技术，开展从基础到临床，临床到基础两个方向的研究，将细胞增生性疾病（肿瘤）和（神经）细胞退行性疾病与正常生命活动过程的表观遗传学研究有机结合起来。力争在肿瘤和神经退行性疾病发生、发展的表观遗传机制上获得理论突破，发现若干可供上述疾病临床诊断的标识物和潜在的新药研究靶点。

本项目分为四部分八个课题，每部分含两课题。第一、二课题侧重于表观遗传学的基础问题，研究生长发育过程中DNA甲基化谱式建立和维持的机制以及染色质结构变化与基因功能这一基因调控领域的核心问题，这些课题的研究成果将为相关疾病的研究建立生理参照体系。第三、四课题重点研究肿瘤发生、发展中的DNA甲基化异常和染色质重塑特点；第五、六课题针对表观遗传作用明显的神经退行性疾病；上述四个课题将从基础和临床结合的角度阐明肿瘤与神经退行性疾病生物学表型发生、发展的表观遗传学基础。第七、八课题着眼于规模化鉴定发生表观遗传调控异常的上述疾病相关基因，同时课题研究过程中建立和完善的技术方法将促进其它课题的研究进展。

肿瘤和神经系统疾病的表观遗传机制

本项目参与研究者在所采用的模型系统上都有多年的研究积累，来自临床医疗研究机构的研究者收集分类了大量的宝贵临床资料，这些研究者近年在表观遗传学领域的研究中利用这些模型、临床资料取得了令国际瞩目的研究成果，显示了很强的研究创新实力，是保证本项目顺利实施的基础，通过进一步的深入探索，相信定能在肿瘤和神经退行性疾病的表观遗传致病机制上有新的理论突破，并获得有具有应用价值的疾病标识物和潜在新药研究靶点。

课题一、DNA甲基化谱式的建立与维持

负责人：徐国良，研究员，40岁，中科院上海生科院生化与细胞所

曹晓风，研究员，39岁，中科院遗传与发育所

学术骨干：鲍时来，副研究员，40岁，中科院遗传与发育所

研究目标：分离鉴定调控DNA甲基化谱式形成的反式因子（如小分子RNA、DNA 结合蛋白以及识别特定组蛋白修饰的蛋白）和顺式作用元件，阐明

生长发育过程中重要功能基因发生甲基化水平动态变化的内在规律

及基因组特异性甲基化谱式建立与维持的分子机制,以及这种内在

规律与肿瘤等疾病的发生、发展的关系，为这些疾病的诊断和防治

提供理论依据。在国际一流杂志（IF>10）发表论文2篇以上，在有

影响力的杂志（IF>5）上发表论文5篇以上。

研究内容：在多能性畸胎瘤细胞中分离先导性甲基化酶Dnmt3a/Dnmt3b蛋白复合体, 在拟南芥中筛选发生甲基化缺陷的突变体，鉴定参与甲基化的

基因与蛋白。通过RNAi等手段验证新发现的因子在胚胎干细胞体外

诱导分化中功能基因甲基化过程中的作用。再利用小鼠转基因和基

因剔除实验分析证实这些新颖因子在动物生长发育过程中基因组甲

基化谱式重编中的作用。

预算经费：17％

课题二、染色质结构与功能

负责人：周金秋，研究员，39岁，中科院上海生科院生化与细胞所

学术骨干：韦玉生，副研究员，30岁，中国医科院基础医学所

谢幼华，研究员，36岁，中科院上海生科院生化与细胞所

研究目标：揭示细胞内识别特定染色质区域而启动异染色质化进程的机制，揭示组蛋白不同位点修饰和不同类型修饰的组合随着细胞内外环境因子

的不同而变化的机制；阐明基因簇中各基因阶段性表达的表观遗传

调控机制；明确调控DNA甲基化和组蛋白修饰的关键因子的生物学功

能；发表IF>10的论文1-2篇，IF>5的论文6-8篇。

研究内容：利用酵母端粒异染色质的形成沉默附近基因的系统，研究DNA甲基化与组蛋白各种修饰之间的时空关系，为研究高等生物染色体的非活

性区DNA甲基化与异染色质化的关系开辟新的途径。同时，利用重要

物质代谢关键调控基因和基因簇表达调控网络为模型系统，研究基