中国慢性心衰治疗指南

缓释倍他乐克: 多单元微囊系统
药物核心
微囊
片剂 (dividable)
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
片剂在胃内迅速崩解 (<10分钟) 微囊分散于胃肠道
包被的美托洛尔微囊
缓释倍他乐克在胃肠道的转运
胃排空： 3.6小时 小肠传输：3.1小时 结肠传输：28.4小时 总计传输：35.1小时
200mg(1片200mg的美托洛尔控释剂) 或相应安慰剂
注意：药片可切分，剂量增加可个体化。对NYHA分级为III-IV级的患者，
推荐起始剂量为半片每片25mg的药片
The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999
盲目治疗的撤药
撤药前：美托洛尔控释剂200mg 撤药时间表：
评估
6 min 步行试验
简单易行、安全方便 评定运动耐量、心功能、疗效及预后 在平直走廊尽可能快行走，测定 6min 的步行距离 ＜150m、重度，150~425m、中度，426~550m、轻度
评估
心脏不同步
房室不同步，P-R 延长，左室充盈下降 双室不同步，QRS＞0.12s，双室收缩不协调 上述不同步， 均可影响左室收缩功能
利尿剂 ACEI BBC 地高辛 Ald ARB
治疗
利尿剂抵抗
原因：心衰恶化、肾脏灌注不足、电解质紊乱 速尿，先静推40 mg，继以持续静滴（10～40 mg/h） 2 种或 2 种以上利尿剂联合使用 短期应用增加肾血流药物，多巴胺100～250μg/min
Abrahamsson B, et al. International Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229
缓释倍他乐克－药物释放原理
固态药物：琥珀酸美托洛尔 饱和药物溶液
不饱和药物溶液
包绕聚合膜的固 态药物核心
饱和药物溶液稳定释放药 物（zero-order）
383
1359
1234
1105
933
352
Poole-Wilson et al Lancet 2003;362:7-13
β受体阻断剂在心衰治疗中的剂量
药物
起始剂量
靶剂量
比索洛尔
1.25 mg qd
10 mg qd
达利全(卡维地洛) 3.125 mg bid 6.25–25 mg bid
美托洛尔(缓释剂) 12.5–25 mg qd 200 mg qd
评估
LVEF
LVEF≤40% 2-DE、CAG、ECT 测定LVEF 2-DE 常用，简单、方便、价格 2-DE 测定LVEF时，推荐 Simpson 法，更准确
评估
NT - proBNP
BNP激素原分裂后无活性的N-末端片段，更准确 NT- proBNP＜ 300pg/ml，排除心衰 NT-proBNP＞1200pg/ml，诊断心衰 心衰治疗后， NT-proBNP＜200pg/ml， 预后好
(given in divided doses bid)
Carvedilol
50 mg
42 mg
Metoprolol
100 mg
85 mg
Heart rate
Heart rate (beats.min-1)
85
Error bars represent 1 standard error
80
* P < 0.05, ** P < 0.01
不饱和药物溶液，药物 释放速率下降
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
倍他乐克缓释片一天一次， 相比比索洛尔血药浓度更平稳
倍他乐克缓释片提供24小时有效平稳的血药浓度， 避免峰谷浓度的明显波动
倍他乐克缓释片 100mg 比索洛尔 10mg N=12 健康志愿者
治疗
药物治疗
利尿剂 ACEI BBC 地高辛 Ald ARB
治疗
β阻滞剂
禁忌症 → 适应症（Ⅰ、Ⅱ）→ 强适应症（Ⅰ~Ⅳ） 走出短期、血流动力学效应的误区 “生物学治疗” 的典范
治疗
β阻滞剂
初期对心衰明显抑制作用、 LVEF↓ ＞3月，一致改善心功能、 LVEF↑ 4 ～12月， 可改善或逆转心肌重构 急性药理作用与长期作用截然不同
慢性心力衰竭治疗中 β-受体阻滞剂怎样使用？ 为什么要求达到目标剂量？
加量时间表
时间(周)
1~2(自随机分组) 3~4 5~6 7
试验药物剂量
25mg(1片25mg的美托洛尔控释剂) 或相应安慰剂 50mg(1片50mg的美托洛尔控释剂) 或相应安慰剂
100mg(1片100mg的美托洛尔控释剂) 或相应安慰剂
Deroubaix X, et al.. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34(2):61-70.
治疗
药物治疗
利尿剂 ACEI BBC 地高辛 Ald ARB
治疗
地高辛
用于改善症状， 不影响死亡率 与BBC合用时控制心率更有效 急性心衰并非地高辛的适应症 AMI后，特别进行性缺血慎用
评估
心衰评估（临床、治疗方面）
原发心脏病 心功能状况（NYHA） 液体潴留（短期体重↑） 其它指标（BNP） 运动耐量、死亡率、住院率
评估
液体潴留
液体潴留对决定利尿剂十分重要 短期体重↑，液体潴留可靠指标 应每天测量体重，并作详细记录 且记，显性水肿，体重↑＞10%
100
Metoprolol ** P = 0.01
Carvedilol *** P = 0.001
90
80
*** *
*
*
**
70
0
1
2
3
4
5
Time (years)
Primary endpoint of mortality
Mortality (%) Average follow-up 57.9 months
The Medical Letter, June 26, 2000
缓释倍他乐克:倍他乐克ZOK
琥珀酸美托洛尔 缓释膜 基质
HG
为何选择琥珀酸美托洛尔？
酒石酸美托洛尔
.
溶解度>700mg/ml
2 琥珀酸美托洛尔
.
溶解度≈200mg/ml
2
Sandberg A et al, J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16
时间
剂量
第1~2天 第3~6天 第7~10天 第11~14天
美托洛尔控释剂100mg 美托洛尔控释剂50mg 美托洛尔控释剂25mg
美托洛尔控释剂25mg半片
The MERIT-HF Study Group, ACC, March 1999
Dose of drugs
为什么要求达到目标剂量？
Daily target dose Mean dose received
40
Metoprolol
30
Carvedilol
20
10
Hazard ratio 0.83
95% CI 0.74-0.93, p=0.0017
0 0
Number at risk Carvedilol 1511 Metoprolol 1518
1
2
3
4
5
Time (years)
1367
1259
1155
1002
治疗
药物治疗
利尿剂 ACEI BBC 地高辛 Ald ARB
治疗ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
ACEI
研究最多、最深入的药物 阻断 RAS、KKS 双通道 可使心衰总死亡率↓23% 公认为治疗心衰的基石药
治疗
ACEI 的适应症
主要目的：↓死亡率、↓住院率 用于慢性收缩性心衰B、C、D期 对于A 期， 也可用于心衰的预防 早期不良反应，不影响长期使用
心肌细胞和细胞外基质损伤
• 神经内分泌活化 – RAAS, 交感神经
• 细胞因子表达增加 • 免疫和炎症反应 • 纤溶活性改变
心室重构
• 氧化应激反应 • 细胞凋亡 • 基因表达变化 • 能量供应缺乏
生物电、血管、肾脏、 肺、骨骼肌以及其它作用
心力衰竭
McMurray J, Pfeffer MA. Circulation. 2002;105:2099-106.
治疗
一般治疗
去除诱因 监测体重（ 3d 内体重增加 ＞2kg ，提示液体潴留） 调整生活方式（限钠、限水、营养、饮食、休息、适量运动） 心理、精神治疗 限制药物（非甾体抗炎药、激素、Ⅰ类抗心律失常药、CCB、） 氧气治疗，对急性心衰有效，对慢性心衰无指征
治疗
药物治疗
前言
心力衰竭的基本机制，心肌重构
胚胎基因表达，心肌收缩↓，寿命缩短 细胞凋亡，心衰从代偿向失代偿的转折 心肌细胞外基质过度纤维化或降解增加 心肌肌重、心室容量↑，心室形态改变 慢性心衰的治疗关键，抑制神经内分泌过度激活
阶段
心力衰竭的四个阶段
A：前心衰阶段（pre heart failure）：高危人群 B：前临床阶段（pre clinical HF）：器质心脏病 C：临床阶段（NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ）：心衰的症状 D：难治性心衰，需要特殊干预治疗：终末期心衰
治疗
β阻滞剂的循证医学
CIBIS-Ⅱ（比索洛尔）
↓死亡率 34%
MERIT-HF（琥珀酸美托洛尔） ↓死亡率 34%
COPERNICUS（卡维地洛）
↓死亡率 35%
治疗
β阻滞剂的循证医学
＞20 RCT，＞ 20000人，NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ（MI后） 一致结论，长期治疗改善症状、LVEF、死亡及住院率 其独特的作用，↓猝死率（41% ~ 44%） 该结论不受年龄、性别、LVEF、缺血病因、DM影响
Metoprolol
75
Carvedilol
70
65
** ** *
0
1
2
3
4
5
Time (years)
Blood pressure
Blood pressure (mm Hg)
130
120
** ** ** * * * * ** ** *** *
110
Error bars represent 1 standard error * P = 0.05
评估
综合疾病进展的评估
症状恶化（NYHA分级加重） 心衰加重需增加药物剂量、新药治疗 因心衰或其它原因需住院治疗 死亡
评估
预后的评估
LVEF↓、NYHA分级恶化 慢性低血压、静息心动过速、QRS增宽 低钠血症、肾功能不全、难治性容量超负荷 不能耐受常规治疗
治疗
β阻滞剂的适应症
NHYAⅠ、Ⅱ、Ⅲ，需终身使用，除非禁忌或不耐受 NHYAⅣ，病情稳定（4d未静脉用药、无液体潴留） 尽早使用，不能等到其它方法无效才用 告知患者，2~3月后出现疗效，不良反应发生在早期
治疗
β阻滞剂
在利尿剂、ACEI基础上应用，ACEI达中等量即开始 推荐应用 比索洛尔、 琥珀酸美托洛尔、 卡维地洛 小剂量起始，如比索洛尔1.25mg/d，渐加至维持量 清晨静息心率55～60次/分，即达目标或最大耐受量
心肌梗死后重构: 神经内分泌机制激活
SV 100ml EF 60%
SV 100ml EF 40%
SV 100ml EF 25%
初发梗死
梗死段扩大 （数小时至数天）
心脏重构 （数天至数月）
Jessup, Brozena. New Engl J Med 2003;348:2007–18
心脏功能不全的神经内分泌模式
治疗
β阻滞剂的不良反应
低血压 见于首次应用，停用不必要血管扩张剂 液体潴留、心功恶化 在干重时加用、加大利尿剂 心动过缓、传导阻滞 减量至停用 因不良反应停用后，如有条件须再加用
治疗
β阻滞剂治疗的常见问题
不能因症状未改善而停止治疗 不能因为症状改善而停止加量 不能因为症状恶化而立即停用
“中国慢性心力衰竭 诊断治疗指南”解读
背景
2001，慢性收缩性心力衰竭治疗建议
我国第一个心衰指南，发挥了重要作用 近年心衰的机制、诊治有许多新进展 原建议已不适应目前临床医师需要 2007 指南的编写是十分必要的
背景
近年颁发许多新指南
2005，ESC 心衰诊断治疗指南 2005，ACC/AHA 心衰诊治指南 2006，加拿大心衰学会（SSC）心衰诊治指南 2006，美国心衰学会（HFSA）心衰诊治指南 2007，ESC 舒张性心力衰竭的诊治指南