难易透过血脑屏障抗菌药物的统计
眼科手术预防用抗菌药物小结
眼科手术预防用抗菌药物小结Prepared on 22 November 2020眼科手术预防用抗菌药物小结眼科手术中存在血－房屏障，全身用药眼组织中难以达到应有的药物浓度．因此，提倡局部注射或滴眼液来预防感染。
可选用阿洛西林、美洛西林、克林霉素等可透过血-房屏障的药物全身应用眼科白内障晶体植入手术，预防使用抗菌药，一直存在困惑。
其一，老年人，高龄，其二，有植入物，似乎眼科该类手术的预防用药“理所当然”。
今天终于弄明白了“眼科手术类别的划分及预防用药的原则”，与大家分享。
虽然人的眼睑中不是无菌的，但是眼睑内由于有泪腺分泌，其有自洁功能，这也是为什么专家把非外伤性眼科手术定为I类切口的原因。
另外一般预防使用抗菌药物的量难以透过血脑屏障和血眼屏障，全身用药难以取得良好的效果。
而相比局部使用滴眼剂就有明显的优势，能够在眼球局部达到有效的血药浓度预防感染，而且方便、经济，减少了全身使用抗菌药物所带来的不良反应。
首先，内眼手术，具备一类切口预防感染的用药指征，其次，用药应选择一代头孢，其用药时间应该在手术前小时间，最后，应该单次使用，实在需要时，可临时给予一剂，总用药时间不超过 24小时。
眼科手术预防应用抗菌药：《北京地区医疗机构抗菌药临床应用指南》1.眼科围手术期应预防性应用抗菌药；2.预防性用药以局部滴眼为主，有感染倾向者可全身使用抗菌药；3.外眼手术前一般局部用药1～2天，术后一般局部用药1～2周（急诊手术除外），内眼手术前一般局部用药1～3天，术后一般局部用药2～3周（急诊手术除外）。
4.眼科局部使用抗菌药的途径包括滴眼，结膜下，球结膜下，玻璃体腔，球旁以及球后注射等。
局部应用抗菌药首选高效广谱低毒的抗菌药，应避免眼部长期应用抗菌药，以防止抗菌药耐药性的发生。
妇产科涉及阴道手术、剖宫产等预防用药1.根据创伤和外科手术的切口分类标准，剖宫产手术属于Ⅱ类（清洁-污染）切口手术。
剖宫产手术为进宫腔手术，与阴道相通，易发生感染，故需预防用药。
各类抗菌药物的血脑屏障通透率
各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别 药物
正常状态
脑膜炎症状态
青霉素类 青霉素G 7.8 氨苄西林 5 39±49 羧苄西林
15 19 甲氧西林 0.8~5 3.0~12 哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林
5~27 普卡西林 0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类 头孢噻肟 12 7~69.7（27.7）
头孢吡肟 10~15 头孢曲松
7~11 5~15 头孢他啶 2.7~12.3（5.4）
14~45 头孢呋辛 6.4~10 拉氧头孢 11~50（30） 头孢哌酮
2.9~5.9
菌丝霉素 1.1 33
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺70 66
氯霉素30~50 50
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。
[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36。
难易透过血脑屏障抗菌药物的统计
两性霉素B
难、易透过血脑屏障抗菌药物的统计
类别 青霉素类
头孢菌素类
难以透过血脑屏障
大环内酯类
氨基糖苷类 四环素类 糖肽类
林可霉素类
喹诺酮类
抗结核类
药名
阿莫西林克拉维酸钾 头孢拉定 头孢替安 头孢硫脒 头孢唑林
五水头孢唑林 头孢克洛 头孢美唑 头孢哌酮 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 庆大霉素 妥布霉素 米诺环素 替考拉宁 克林霉素 林可霉素 诺氟沙星
难、易透过血脑屏障抗菌药物的统计
较易透过血脑屏障
类别 青霉素类 头孢菌素类 酰胺醇类 磺胺类 喹诺酮类 硝基咪唑类 抗真菌类
抗结核类
抗病毒类
青霉素类
一般不易透过血脑屏 障，但脑膜有炎症时 可透过
头孢菌素类
氨基糖苷类 碳青霉烯类
糖肽类抗真菌类Fra bibliotek药名哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢曲松 拉氧头孢 氯霉素 甲砜霉素 磺胺嘧啶
复方磺胺甲恶唑 环丙沙星 培氟沙星 甲硝唑 替硝唑 氟胞嘧啶 伏立康唑 吡嗪酰胺 利福平 异烟肼
丙硫异烟胺 阿昔洛韦 更昔洛韦 青霉素钠
苄星青霉素 哌拉西林他唑巴坦钠
哌拉西林钠 美洛西林 阿洛西林
氨苄西林钠 头孢呋辛
头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他定 头孢孟多 头孢唑肟 头孢西丁 头孢噻吩 头孢吡肟 阿米卡星 美罗培南 万古霉素
左氧氟沙星 链霉素 乙胺丁醇
参考资料：《新编药物学》第17版、《临床用药须知》2010版、药品说明书
药剂科临床药学组 2014-3-6
各类抗菌药物的血脑屏障通透率
各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别药物正常状态脑膜炎症状态
青霉素类青霉素G7.8氨苄西林539±49羧苄西林1519甲氧西林0.8~5 3.0~12哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林5~27普卡西林0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类头孢噻肟127~69.7（27.7）头孢吡肟10~15
头孢曲松7~115~15
头孢他啶 2.7~12.3（5.4）14~45
头孢呋辛 6.4~10
拉氧头孢11~50（30）头孢哌酮 2.9~5.9
碳青霉烯类美罗培南 4.7±2.210.7~21
菌丝霉素 1.133
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺7066
氯霉素30~5050
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。
[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36如有侵权请联系告知删除，感谢你们的配合！。
常用抗感染药物透过血脑屏障情况
常用抗感染药物透过血脑屏障情况细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统感染CNS。
CNS感染的主要临床表现有发热（有时伴有寒战）、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。
CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。
CNS的重要特点之一是存在血脑屏障（BBB）。
由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液（CSF）和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后较差。
1、青霉素类：青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%～3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%～30%。
氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注（150mg/kg·d），前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。
哌拉西林静脉用药后，CSF浓度与血清浓度比为0.36∶3.65。
阿莫西林静脉用药2g后1.5小时CSF浓度达2.0～40.0ug/ml，为血清浓度的8%～93%。
氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。
2、头孢菌素类：头孢曲松钠能透过BBB，不论脑膜有无炎症，CSF均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml)。
头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度（MIC）。
头孢拉啶在脑组织中含量较少，仅为血药浓度的5%～10%，CSF中浓度更低静脉滴注2～4g,CSF浓度仅有1.2～1.5ug/ml，甚至不能检测到。
头孢唑啉难于透过BBB,在有炎症的CSF中也都不能测出药物浓度（不可用于CNS感染）。
亚胺培南-西司他丁钠（泰能）难以透过BBB，在CSF的浓度甚低。
头孢哌酮钠对BBB的渗透性较差，脑膜无炎症病人的CSF中不能测到药物，化脓性脑膜炎病人静注2g后CSF浓度为0.95～7.2ug/ml（为血药浓度的1%～4%）。
通过血脑屏障的抗生素
青霉素钠难于透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度匠5-30%。
氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过脑膜的量明显增加，细菌性脑膜炎病人每日按体重ivgtt. 150mg/kg,前3天脑脊液浓度可达 2.9ug/ml,以后浓度将随炎症减轻而降低。
舒巴坦-氨苄西林：可通过有炎症的脑脊髓膜。
哌拉西林：静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36-3.65 。
阿莫西林：静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0-40.0 ug/ml,为血清浓度的8-93%。
头孢唑啉：难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度。
头孢拉定：在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5-10%;脑脊液中浓度更低,静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有 1.2-1.5ug/ml,甚至不能检测到。
头孢克洛：在脑组织中的浓度较低。
头孢呋辛：能透过所有组织包括有炎症的脑膜,组织内药物浓度低于血药浓度但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。
头孢噻肟钠：脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。
头孢他啶：难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。
头孢曲松钠：能透过血脑屏障,不论脑膜有无炎症,脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效抑菌浓度(约为2mg/ml) 。
头孢哌酮钠：对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95-7.2ug/ml,为血药浓度的1-4%,以头孢哌酮钠100 mg/kg,的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20分钟静滴结束后,1.5-2.5小时的脑脊液浓度为1.4-19.2 ug/ml,脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量增高而增高,与脑脊液中细胞数无关。
头孢吡肟：可通过炎性血脑屏障。
亚胺培南-西司他丁钠(泰能)：难于透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。
美罗培南(美平)：可透过血脑屏障。
易通过血脑屏障抗生素
易透过正常血脑屏障的抗菌药物
羧苄西林头孢地嗪头孢咪诺拉氧头孢美洛西林
头孢曲松头孢匹罗氯霉素异烟肼氟胞嘧啶磺胺嘧啶磺胺甲恶唑甲硝唑替硝唑奥硝唑磷霉素利福平氟康唑甲氧苄啶呋喃妥因
脑膜炎症时可透过，脑液脊药物浓度可达MIC
青霉素替卡西林头孢孟多头孢唑肟头孢西丁
头孢匹胺头孢呲肟氨曲南去甲万古霉素氨苄西林
哌拉西林头孢美唑头孢雷特美洛培能舒巴坦三唑巴唑
阿米卡星阿莫西林头孢呋辛头孢唑肟头孢替坦克倍宁
不易透过血脑屏障的抗菌药物
头孢唑啉泰能替考拉宁林可霉素类两性霉素类B
西地夫酸头孢硫脒克拉维酸夫西地酸多粘菌素头孢哌酮氨基苷类大环内酯类西环素类咪康唑酮康唑
伊曲康唑
氟喹诺酮类均在脑内有很高的浓度，因可诱发癫痫等中枢不良反应，因此不能用于颅内感染颅内感染；
《38号文件》规定颅脑外预防感染用一、二代头孢；头孢曲松；。
进入血脑屏障类抗生素
诺氟沙吡哌酸芦氧沙星星巴洛沙星
依诺沙左氧氟沙星氟罗洛美沙星星加莫西沙星沙星那氟沙星替沙星吉米沙普卢利沙星
星
硝基咪唑类
替硝唑甲硝唑
奥硝唑
硝基呋喃类
呋喃妥因
硝基唑酮
抗结核药
丙硫异异烟肼烟肼帕司烟肼环丝吡嗪酰胺氨酸
利福平
乙胺利福喷汀丁醇对氨基水杨酸钠
利福布汀
抗麻风病药
氯法齐明
氨苯砜沙利度胺
抗真菌药
头孢噻肟或头孢他啶和利福平
S．agalactiae（无乳链球菌）
青霉素G或氨苄西林+庆大霉素
头孢噻肟或头孢他啶或氯霉素
L．monocytogenes(产单核细胞李斯特菌)
氨苄西林±庆大霉素
TMP-SMZ
肠杆菌克雷伯杆菌沙雷菌
头孢噻肟TMP-SMZ
哌拉西林+庆大霉素b哌拉西林+庆大霉素b或环丙沙星c或亚胺培南c
万古霉素类
盐酸万古霉素盐酸去甲万古霉素
替考拉宁
林可霉素类
克林霉素
林可霉素
多粘菌素类
多粘菌粘菌素B
素
word
编辑版．
进入血脑屏障抗生素类药
分类
易进入血脑屏障
脑膜炎时能进入血脑屏障
不易进入血脑屏障
未提及或未知
磺胺类
磺胺磺胺嘧啶异噁唑磺胺甲复方磺胺噁唑甲噁唑
磺胺嘧磺胺嘧啶银磺胺多辛啶锌
喹诺酮类
环丙沙星氧氟沙星帕珠沙星
氟康唑
硝酸咪克霉唑酮康唑康唑伊曲康唑
伏益康唑噻康唑泊立康唑立康唑
抗生素抗真菌药
制霉菌两性霉素B素
其他抗真菌药
氟胞嘧啶
特比萘酚卡泊芬净
抗病毒药
更昔阿昔洛韦洛韦拉米夫定齐多夫定奈韦拉平阿巴卡韦
临床医学抗感染药物与临床合理使用
不适当预防用药 中位数35.44% 内科22.89％ 外科42.03% 产科71.86% 围手术期预防 乳腺手术平均用7.7~8.3天 胃大部分切除7.3~8.3天 子宫全切5.6~8.3天 2003年153家医院调查，2003年上海抽样
抗菌药物的联合应用要有明确指征
单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。 1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。 3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。 4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。 5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。
6)AUC/MIC 即24hAUC和MIC的比值。7)Peak或Cmax 血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。8)Peak/MIC(Cmax/MIC) 抗菌药物峰浓度和MIC的比值。9)抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE) 即去除抗菌药物后，能继续抑制细菌生长的时间。10)sub MIC effect 亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于MIC时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
“抗生素”与“抗菌药”有何区别？
临床常用，经常混用。抗生素（antibiotics）完全由微生物生物合成的自然产物 ，即能抑制或杀灭其他微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等。半合成抗生素（Semisynthetic antibiotics）以抗生素为基础对其结构进行改造，如氨苄西林、头孢唑啉、二甲胺四环素、利福平、阿米卡星等。现已纳入抗生素。抗菌药（antibacterial drug）完全由人工合成，如磺胺类、喹诺酮类、呋喃类 硝基咪唑类（甲硝唑、替硝唑），源于人工的产物。
不同组织器官中抗菌药物的分布
不同组织器官中抗菌药物的分布Company Document number：WUUT-WUUY-WBBGB-BWYTT-1982GT不同组织器官中抗菌药物的分布了解不同体液和组织器官中抗菌药物的浓度，对合理选用抗菌药物具有指导意义。
如对于细菌性脑膜炎，宜选用脑脊液中浓度较高的抗菌药，肝胆系统感染者则应选择胆汁中浓度较高者，同时应结合可能的致病菌进行选药。
一、脑脊液中抗菌药物的浓度正常脑脊液中浓度较高的抗菌药有：阿洛西林、头孢地嗪、头孢唑南钠、头孢曲松、硫酸头孢匹罗、拉氧头孢、美罗培南、阿莫西林舒巴坦、硫酸庆大霉素、米若环素、氯霉素、利奈唑胺（易分布脑脊液）、磺胺嘧啶（脑膜不炎症时，脑脊液中药浓度约为血药浓度的50%，脑膜有炎症时，脑脊液中药物浓度可可达血药浓度的50%-80%。
）、磺胺甲恶唑（可达同期血药浓度%，脑膜炎时可达血药浓度的80%-90%）、磺胺嘧啶甲氧苄啶、甲硝唑（能通过正常血脑屏障，为同期血药浓度的43%）、替硝唑（能通过正常血脑屏障，为同期血药浓度的80%）、奥硝唑（见说明书）、呋喃妥因、伊曲康唑（与血药浓度相当，期血药浓度谷值为原型药的2陪）、氟胞嘧啶（脑脊液中药物浓度约为血药浓度的60%-90%）、阿昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定（在脑脊液浓度可达血药浓度的50%-60%）、奈韦拉平、异烟肼、丙硫异烟胺、帕司烟肼、吡嗪酰胺（脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的87%-105%）、环丝氨酸（脑脊液中浓度可达血清浓度的80%-100%）炎症时脑脊液中浓度可达到有效抗菌浓度的抗菌药物有：青霉素G（在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%-3%，5%-30%血药浓度，可以用于治疗流行性脑脊髓膜炎）、普鲁卡因青霉素（同青霉素G, 普鲁卡因青霉素在体内代谢为青霉素G）、青霉素V钾（难以透过血脑屏障），苯唑西林（难以透过正常血脑屏障）、氯唑西林（难以透过正常血脑屏障）、氨苄西林（本药透过正常脑膜能力低，正常脑脊液中仅含有少量药物，但在脑膜炎是药物浓度明显增加）、氨苄西林舒巴坦同氨苄西林、阿莫西林（静脉注射2g，后脑脊液中药物浓度达8%-93%）、阿莫西林克拉维酸钾同阿莫西林、巴氨西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、美洛西林舒巴坦同美洛西林、头孢美唑（在脑膜炎时，脑膜的透入量增加，并可达有效抗菌浓度）、头孢呋辛、头孢孟多（可透过血脑屏障，其脑脊液中浓度与蛋白量有关。
文献速读-2020抗菌药物治疗颅内感染的研究进展
2020抗菌药物治疗颅内感染的研究进展正常状态下，人体大脑处于封闭状态，不产生感染，当进行外科手术，引流管插管等侵入性操作时，颅脑封闭状态被破坏，易引起感染，影响患者恢复、增加医疗费用和医疗资源，也是患者术后死亡率高的主要因素。
统计发现神经外科重症监护室（NICU），颅内感染发生率为3%~20%。
脑脊液（CSF）培养是诊断感染的金标准，但阳性率偏低，且培养大约需要3~5d才能产生结果。
因此，治疗颅内感染成为神经外科术后关键问题。
1.颅内感染抗菌药物经验治疗我国报道的脑脊液培养阳性率不足10%，因此根据病原菌使用抗菌药物较为困难，加之抗菌药物每延用1h，并发症和死亡率分别增加30%和12.6%；早期抗菌治疗和适当选择抗菌药物可预防神经系统的不良后遗症。
所以当患者出现临床感染症状（颈项僵直，体温升高，脑脊液白细胞升高）时，首先根据当地病原菌选择经验性覆盖，随后根据微生物学培养及药敏结果及时调整抗菌药物，提高术后颅内感染治疗效果。
研究表明颅内感染一般在颅脑术后4~15d发生较多，对于引流患者，术后10~12d是颅内感染高发时期。
关于颅内感染治疗时间尚未得到统一，一般认为治疗10至14d；如果脑脊液培养多次阴性，体征较好，建议持续时间可较短；如患者未进行插管，一般限于5至7d 治疗即可，若滞留颅内导管，可延长治疗时间。
但对于是否需要抗菌药物预防用药仍存在争议。
此外，经验性治疗需要考虑最可能病原菌、潜在疾病和患者自身因素，如年龄、基础疾病和免疫状态。
2.常见病原菌国外颅内感染常见病原体为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和少量革兰阴性杆菌，革兰阴性杆菌中，不动杆菌种类占45%。
我国不同地区，培养的结果不同，主要以阳性菌为主，但有文献报道，革兰阴性菌明显低于革兰阳性菌，西北地区阳性菌略高于阴性菌。
阳性菌主要以金黄色葡萄球菌为主，革兰阴性菌中多重耐药鲍曼不动杆菌为主，皮肤表面、物体表面及空气中存在的主要细菌为革兰阳性菌，尤其医院工作人员体表携带葡萄球菌率可高达70%，当患者机体抵抗力下降时（如手术），可导致葡萄球菌感染。
抗菌药物血脑屏障通透能力的研究进展
新视野中枢神经系统感染为神经外科面临的难题之一，尤其是当患者处于围术期时，一旦发生感染，将严重影响临床疗效和患者预后，甚至危及生命。
目前抗菌药物虽广泛应用于中枢神经系统感染的治疗，但部分抗菌药物由于血脑屏障的存在，难以通过血脑屏障进入患者中枢神经系统，抗菌药物达不到有效浓度，影响抗感染效果和临床效 果[1]。
本研究通过对不同种类抗菌药物血脑屏障通过能力进行分析，为中枢神经系统的感染治疗和预防提供理论依据和用药指导，报告如下。
1 血脑屏障和中枢神经系统疾病治疗的关系血脑屏障是指脑内血管内皮细胞经由多种连接蛋白紧密连接，并和周细胞以及星形胶质细胞形成特殊的细胞屏障系统[2]。
血脑屏障一方面限制血液中的炎症因子、神经毒性物质、免疫细胞等进入中枢神经系统，然而另一方面血脑屏障也是抗菌治疗药物顺利到达患者脑脊液及脑组织中的天然屏障。
2 药物通过血脑屏障的影响因素药物通过血脑屏障主要受如下因素影响：①药物理化性质，如药物的分子量、脂溶性和电离程度等。
②药物血浆蛋白结合率：药物和血浆蛋白结合率越低，其通过血脑屏障的能力即越强。
③血浆-脑脊液pH梯度：脑膜出现炎症时，通常表现为脑脊液pH梯度的增加，药物通过率随之增加。
④脑脊液中蛋白质浓度：脑膜存在炎症时，脑脊液中蛋白质浓度随之增高，同时游离药物浓度降低，药物血脑屏障通过能力下降。
⑤脑脊液及血液间渗透压：脑组织及血液渗透压改变，可迅速改变脑血管内皮细胞连接蛋白的分布情况，从而增大血脑屏障通透能力。
⑥主动转运系统：血脑屏障中有一些内向载体，在小分子药物的转运过程中具有重要作用，若药物和载体的亲和力较高，则越容易通过血脑屏障。
⑦其他影响因素：如局部脑血流量、药物运载体条件、药物间的相互作用以及给药方式等[3]。
3 中枢神经系统感染病原菌分布以及耐药现状分析师宁等[4]研究中分析讨论了中枢神经系统中感染病原菌分布特点，发现其感染病原菌分布主要以革兰阳性球菌为主，其中凝固酶阴性葡萄球菌占第一位，其次为葡萄球菌和肠球菌属，革兰氏阴性杆菌仅占25%左右，且主要为不动杆菌属和肠杆菌属。
抗菌药物透过血脑屏障的研究进展
DOI ：10.3969/j.issn.1672-9463.2018.05.030抗菌药物透过血脑屏障的研究进展范婷 赵志刚作者单位：100050 北京，首都医科大学附属北京天坛医院药剂科通讯作者：赵志刚，E-mail:1022zzg@中枢神经系统感染一直都是神经外科面临的一大难题，尤其在围手术期，患者一旦发生感染，将严重影响临床疗效与预后，甚至危及生命。
虽然抗菌药物广泛应用于中枢神经系统感染的治疗与预防，但由于血脑屏障的存在，部分抗菌药物难以有效通过血脑屏障进入中枢神经系统，达到有效抗菌浓度，从而影响抗感染效果。
因此，通过对抗菌药物透过血脑屏障的研究，为中枢神经系统感染的治疗与预防提供重要的理论依据和用药指导，现综述如下。
1 血脑屏障与中枢神经系统疾病的治疗血脑屏障（blood-brain barrier， BBB ）是由脑内的血管内皮细胞通过各种连接蛋白彼此紧密相连，并与周细胞和星形胶质细胞相互作用形成的特殊的细胞屏障系统，用于保证大脑的能量供给和微环境的稳定[1]。
血脑屏障的存在对于中枢神经系统疾病的诊断与治疗是一把双刃剑。
一方面，血脑屏障严格限制血液中的神经毒性物质、炎症因子、免疫细胞等进入CNS，并将CNS 中的代谢产物和神经毒性物质排出脑外[2]；另一方面，血脑屏障也成为治疗药物到达脑脊液与脑组织的天然屏障，给中枢神经系统疾病的治疗带来重大挑战[3]。
2 影响药物透过血脑屏障的因素药物透过血脑屏障受多种因素的影响：①药物的理化性质：药物的分子量、脂溶性、电离程度。
一般来说，药物的分子量越小、脂溶性越高、血浆中电离程度越小的药物，更容易透过血脑屏障[4]。
②药物的血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合率越低，其透过血脑屏障的能力就越高[5]。
③血浆-脑脊液pH 梯度：当脑膜发生炎症时，脑脊液的pH 值下降，使血浆-脑脊液pH 梯度增加，从而增加药物的通透率。
④脑脊液的蛋白质浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中的蛋白质浓度升高，导致游离药物浓度降低，削弱其透过血脑屏障的能力[6]。
哪些抗菌药物能透过血脑屏障
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哪些抗菌药物能透过血脑屏障？
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常常会被问到： 哪些抗菌药物对脑脊液的穿透性好？
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细菌感染是神经系统常见病， 如何选用抗菌药物？
以化脓性性脑膜炎为例 药物治疗原则：
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广谱抗菌药，首选三代头孢(如头孢曲松、头孢噻肟) (2)明确病原菌： ①肺炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松、必要时联合万古霉素。2周 ②脑膜炎球菌： 选青霉素;若耐药,头孢曲松或头孢噻肟,可联用氯霉素 ③革兰阴性杆菌：
铜绿假单胞菌 头孢他啶;
其他 头孢曲松、头孢噻肟或头孢他啶，3周
你现在学习的是第5页，课件共8页
?哌拉西林阿莫西林头孢曲松钠甲硝唑利巴韦林阿昔洛韦更昔洛韦异烟肼利福平吡嗪酰胺利福喷汀?一般不易透过血脑屏障但能透过有炎症的血脑屏障的抗生素生素?青霉素钠氨苄西林舒巴坦氨苄西林头孢呋辛头孢噻肟钠头孢他啶头孢哌酮钠头孢吡肟美罗培南硫酸阿米卡星克林霉素盐酸万古霉素盐酸去甲万古霉素利福平?难于透过血脑屏障的抗生素?头孢克洛头孢拉定头孢唑啉林可霉素红霉素亚胺培南西司他丁钠泰能
其他：氨曲南、亚胺培南、帕尼培南、舒巴坦、克拉维酸、利福平
差c
氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素 其他：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素
a:即使存在脑膜炎,脑脊液通透性好;b:存在脑膜炎时,可充分穿透脑脊液;c:存在脑膜炎时,穿透性欠佳
1.王秀兰等,主译.临床药物治疗学[M].北京:人民卫生出版社2007:58-6. 2.褚建波,王玮等.冰片对克林霉素透过小鼠血-脑脊液屏障的促进[J].医药导报,2008, 27(7):743 3.王海秀.注射用第三代头孢菌素的合理选用[J].医药世界, 2009,11(2):45-46.
抗菌药物天然耐药的微生物以及药动学特点不能透过血脑屏障和不宜用于尿路感染的药物
肠球菌、MRSA。
一代头孢：吲哚阳性变形杆菌（普通变形杆菌）、肠杆菌属（阴沟、产气）沙雷菌
二代头孢：肠杆菌属、柠檬酸属、沙雷菌
一二代和口服品种的三代头孢：铜绿假单胞菌、不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍德菌等非发酵菌、厌氧菌
三代头孢对多数厌氧菌有一定抗菌活性。但头孢噻肟、头孢曲松等多数三代头孢对拟杆菌无抗菌活性
喹诺酮类
/
MRSA耐药率高，大肠埃希菌耐药株达半数以上
棘白菌素
新型隐球菌
头孢哌酮舒巴坦
艰难梭菌
但对其他绝大多数厌氧菌抗菌活性好
哌拉西林他唑巴坦
MRSA、嗜麦芽窄食单胞菌（感染性疾病颜青等主编人卫版P60）
抗菌药物特定部位的药动学特点
抗菌药物
备注
替考拉宁
不用于中枢感染
不能透过血脑屏障
棘白菌素
不用于中枢感染
克林霉素
不用于中枢感染
分布入脑脊液中的药物浓度不能达到脑膜炎的治疗浓度（感染性疾病颜青等主编人卫版P78）
磷霉素氨丁三醇
不用于上尿路感染
血药浓度低，但尿药浓度高，治疗下尿路感染（尿路感染诊断与治疗中国专家共识2015版）
莫西沙星
不用于泌尿系统感染治疗和手术预防
尿药浓度低。
伊曲康唑
不用于尿路感染、中枢神经系统感染
尿液和脑脊液中均无原形药
一代头孢菌素、
三代头孢中的头孢哌酮
不用于中枢感染
难以头孢血脑屏障，但头孢唑林在开颅手术的预防使用效果不受此影响
利奈唑胺
不用于艰难梭菌肠炎
粪便中监测不能检测到利奈唑胺
抗菌药物天然耐药表
抗菌药物
天然耐药菌
备注
青霉素类
表皮葡萄球菌常对青霉素耐药，不作为围手术期预防用药（感染性疾病P48）
各类抗菌药物的血脑屏障通透率(内容参考)
各类抗菌药物的血脑屏障通透率[1]
血脑屏障通透率（%）
类别药物正常状态脑膜炎症状态
青霉素类青霉素G 7.8 氨苄西林 5 39±49 羧苄西林15 19 甲氧西林0.8~5 3.0~12 哌拉西林 1.8~12.4（3.4）
萘夫西林5~27 普卡西林0.3~23.5（4.3）
头孢菌素类头孢噻肟12 7~69.7（27.7）头孢吡肟10~15
头孢曲松7~11 5~15
头孢他啶 2.7~12.3（5.4）14~45
头孢呋辛 6.4~10
拉氧头孢11~50（30）头孢哌酮 2.9~5.9
菌丝霉素 1.1 33
林可霉素≈0 6.3
利奈唑胺70 66
氯霉素30~50 50
利福平13~42（22）
多粘菌素25
磷霉素23±7
第一类无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障（均具有较高的脂溶性）：磺胺类、氯霉素、硝咪唑类、喹诺酮类以及异烟肼等（如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等）；由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用第二类脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果：青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等；有较高的安全性而广泛用于临床（β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高）
第三类即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果：第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。
[1]黄佳，等抗菌药物血脑屏障通透能力概述[J]. 药品评价,2012,9(35):32-36。
抗菌药物应用的原则与指征
替代药物； 2. 对支原体、衣原体、军团菌有良好作用； 3. 新品种对流感杆菌及上述病原体活性增
强，吸收完全，消化道反应少，半衰期 长，有抗生素后效应；
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4. 对细菌生物膜有抑制与破坏作用； 5. 目前认为是社区肺炎的第一选择。 6. 红霉素酯化物包括依托红霉素（即无味红霉素）和红 霉素琥珀酸乙酯（即琥乙红霉素）易发生肝毒性，肝功能 减退者不宜应用
抗菌药物应用的原则与指征
延吉市中医医院 李美花
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1
《抗菌药物临床应用指导原则》出台背景
抗菌药物使用率 抗菌药物不良反应
— 我国每年20万人死于药品不良反应，8万人死于抗生素(40%） — 我国每年3万聋哑儿童，95%以上为氨基苷类所致 抗菌药物耐药性严重 资源有限，研发费用昂贵 一种抗菌新药研发费用10亿美元以上，周期10年，而一代耐药菌产 生只要2年
品种：萘啶酸、吡哌酸
诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、
左旋氧氟沙星、司帕沙星、帕珠沙星、曲伐沙星、莫西 沙
星、加替沙星等。
药理特点：1. 抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌活性强；
2. 体内分布广，痰、胆汁、前列腺等浓度高；
3. 细胞内浓度高，对军团菌、沙门菌、分枝杆菌、
支原体、衣原体等作用良好；
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抗菌谱
吡哌酸 环丙沙星 司帕沙星
革兰阴性杆 革兰阴性杆 革兰阴性杆
菌
菌为主
菌
革兰阳性球 菌
应用范围 尿路与肠道 感染
各系统 感. 染
各系统 感染
第四代
曲伐沙星
莫西沙星
革兰阴性30染
三、大环内酯类
品种：红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、白霉素等 新品种：阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素、
血脑屏障对ICU常用抗生素的通透性
抗真菌药－伊曲康唑
成分：伊曲康唑 分子量： 705.64 t1/2 ：33h ; 蛋白结合率：99.8％； 规格：0.25g/25ml BBB:脑中药物浓度与血浆药物浓度相当 。
抗真菌药－科赛斯
成分：卡泊芬净
分子量： 1213.42
t1/2 ：9－11h ; 蛋白结合率：98％； 规格：50mg/70mg/瓶
头孢吡肟在脑外科病人中的脑脊液浓度
Blood-brain barrier penetration of cefepime after neurosurgery. Chin Med J (Engl). 2007 Jul 5;120(13):1176-8.
碳青霉烯类－泰能
亚胺培南
西司他丁钠
分子量
317.4
头孢菌素类－罗氏芬
成分：头孢曲松钠 分子量： 661.59 t1/2 ：7.87 h; Vd：7－12L; 蛋白结合率：95％－85％ （C﹤ 100 mg/l- 300 mg /l) 规格：1g/瓶/盒 BBB：细菌性脑膜炎脑脊液中本品的弥散度占血浓度 的17％， 2－24 h保持脑脊液药物浓度高于MIC数倍。
外排转运系统p一糖蛋白pgp有机阴离子转运蛋白等脂溶性高分配系数大的药物易于透过血脑屏障分子量小血浆蛋白结合率低的药物易于透过血脑屏障分子量大于或近于1000的药物不易穿透血脑屏障如维生素b12分子量1315不透血脑屏障
血脑屏障对ICU常用抗生素的通透性
第一节 血脑屏障及其药物通透性
➢血脑屏障（BBB）：
头孢菌素类－凯福定
成分：头孢他啶 分子量： 636.6 t1/2 ：1.9 h ; 蛋白结合率﹤10％ 规格：1g/瓶/盒 BBB：脑膜炎症时，脑脊液内浓度为同期血药浓度的 20－40％，可用于脑膜炎的治疗。
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参考资料：《新编药物学》第17版、《临床用药须知》2010版、药品说明书
药剂科临床药学组 2014-3-6
难、易透过血脑屏障抗菌药物的统计
较易透过血脑屏障
类别 青霉素类 头孢菌素类 酰胺醇类 磺胺类 喹诺酮类 硝基咪唑类 抗真菌类
抗结核类
抗病毒类
青霉素类
一般不易透过血脑屏 障，但脑膜有炎症时 可透过
头孢菌素类
氨基糖苷类 碳青霉烯类
糖肽类
抗真菌类
药名
哌拉西林钠舒巴坦钠 头孢曲松 拉氧头孢 氯霉素 甲砜霉素 磺胺嘧啶
复方磺胺甲恶唑 环丙沙星 培氟沙星 甲硝唑 替硝唑 氟胞嘧啶 伏立康唑 吡嗪酰胺 利福平 异烟肼
丙硫异烟胺 阿昔洛韦 更昔洛韦 青霉素钠
苄星青霉素 哌拉西林他唑巴坦钠
哌拉西林钠 美洛西林 阿洛西林
氨苄西林钠 头孢呋辛
头孢噻肟钠舒巴坦钠 头孢他定 头孢孟多 头孢唑肟 头孢西丁 头孢噻吩 头孢吡肟 阿米卡星 美罗培南 万古霉素
去甲万古霉素 氟康唑
两性霉素B
难、易透过血脑屏障抗菌药物的统计
类别 青霉素类
头孢菌素类
难以透过血脑屏障
大环内酯类
氨基糖苷类 四环素类 糖肽类
林可霉素类
喹诺酮类
抗结核类
药名
阿莫西林克拉维酸钾 头孢拉定 头孢替安 头孢硫脒 头孢唑林
五水头孢唑林 头孢克洛 头孢美唑 头孢哌酮 红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 庆大霉素 妥布霉素 米诺环素 替考拉宁 克林霉素 林可霉素 诺氟沙星