临床试验

二、在临床试验中，应掌握三个基本原则： 随机化的原则 对照的原则 盲法的原则
（一）随机化原则

随机抽样是为了保证样本对总体的代表性；使总体 中的每一个观察单位都有同等的机会被选入到样本 中来 。

随机分组：各组间除了处理因素外，其他可能产生 混杂效应的因素尽可能保持一致，即均衡性。使各 个研究对象都有同等机会被分配到实验组和对照组。
从表中可看出，阿糖腺苷可使腰穿证实的疱疹性脑 炎患者的病死率由70%下降至28%（P<0.03）。 当资料用多元回归分析后，统计学显著性进一步增 加（P<0.0018）。而腰穿阴性的两个治疗组之间 病死率无明显差异（P=0.28）。
表 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较
腰穿 + 合计
合计 18 11 29
1995 1996 1998 1999 2000． 1-9
RCT总数
874
1328
2639
3585
2292
县级医院
21
33
76
95
82
市级医院
218
339
730
1082
866
外科领域
242
395
801
1123
931
研究实例1
为了预防早产儿因缺氧带来的大脑损害和智力 发育不全，妇产科常规使用高浓度氧疗法。后来发 现，接受这种疗法的婴儿出现眼晶体后纤维组织增 生，导致不同程度的视力障碍，严重者可导致失明。 经过分析和推论，发现可能与高浓度氧疗法的使用 有关。
（2）结果：①阿糖腺苷组和安慰剂组的可比性：对 腰穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫 痫发作上有差异（阿糖腺苷多于安慰剂组）外，两 组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、 脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿 的大小等几十个因素均无显著差异。②病死率：共 计52例病人完成了本研究，其中2例不是随机分组， 所以分析时剔除。

紧急个案揭盲(unblind)技术

在双盲试验中，受试者若发生紧急情况（如严重不良事件， 或病人需要抢救），必须立刻知道该病人接受的是何种药物， 此时若将密封的盲底打开，则等于双盲试验的失败。因此， 在双盲临床试验中，必须考虑紧急个案揭盲的问题。

这就是紧急个案揭盲的应急信件技术。
紧急个案揭盲的应急信件技术简介

第二节 临床试验方法
一、随机对照试验
(Randomized Control Trial，RCT)
世界上第一篇应用随机对照设计方案的论文是
1948年在British Medical Journal上发表的。作者 是英国著名的生物统计学家Bradford Hill。 这篇 论文首次将严密的数理统计理论应用于临床医学的 科研设计，并成功地探讨了链霉素对肺结核的疗效。
应急信件
（非紧急时不可拆封） 本信封随病例观察表一起回收，保存
应急信封反面
符合下列条件之一时，由专人拆封，并注明
拆封人，日期，拆封原因。
（1）病人发生严重不良反应。
（2）病人需要急救。
破盲后及时写上原因、签署姓名及标明日期 服用过量 李怀民 2002.12.29

方案号：HT1234 中心号：CN56/李怀民 随机号：007
临床试验
流行病与卫生统计学系
王友信
第一节、概述
一、临床试验（Clinical trial） 是以患病人群为研究对象，并以患病个体 为单位，研究考核药物或治疗方法在消除疾病 症状、恢复健康或提高生存率等方面的效果。 临床试验通常是指在患者身上进行的有计 划的研究。
基本特征 是根据有限的样本病例所得的结果，来 决定是否及如何将某治疗方案用于整个患者 群体，使他们得到最为安全和有效的治疗和 处理。
美国退伍军人服降压药疗效研究两组特征分布（研究开始时） 特征情况 对照组 药物组 SD SD X X 年龄（岁） 51.4 10.8 50.5 8.7 身高（寸） 69.0 2.6 68.7 2.9 体重（磅） 182.9 34.5 185.2 36.7 平均收缩压（mmHg） 186.8 17.2 185.6 15.4 平均舒张压（mmHg） 121.1 4.7 121.2 5.0 胆固醇（mg/100ml） 251.3 59.5 242.2 51.5 空腹血糖（mg/100ml） 96.8 20.6 97.7 18.9 餐后两小时血糖 118.0 41.5 116.1 54.3
为了证实这一假设，研究者采用了随机化同期 对照试验。通过随机化的分组，将研究对象（早产 儿）分为两组，一组早产儿继续使用高浓度氧疗法， 另一组早产儿不使用高浓度氧疗法。经过一段时间 的观察，研究者发现，视力障碍确实与高浓度的氧 疗法有关。此后，临床上就废除了这一疗法。
研究实例2

单纯性疱疹性脑炎是美国最常见的“散发性脑炎”。
4. RCT的优点
(1) (2) (3) (4) 随机化方法防止选择性偏倚； 两组的可比性好(随机化, 外界环境)； 显著性检验合理且统计方法简单； 研究对象诊断明确。
5. RCT的缺点
(1) 使用安慰剂不当可导致医德方面的问题； (2) 样本量大, 研究周期长； (3) 病人由纳入标准和排除标准选择,代表性 较差。
1.
3.安慰剂对照（placebo control）
安慰剂是无药理活性的物质代替药物用于临床的一种对照。 如口服西药的安慰剂是乳糖，注射剂是生理盐水。 安慰剂效应：安慰剂可以产生与药物相似的药理作用与不良 反应称为安慰剂效应。 安慰剂适应症： （1）新药或老药新用途治疗慢性病临床试验的阴性对照； （2）轻度精神忧郁的治疗； （3）慢性疼痛病人对安慰剂有效者，可间断用安慰剂以 减少镇痛药的不良反应； （4）诊断已确定不需要药物治疗的疾病，病人要求药物 治疗时。
6. 统计分析方法
结
阳性结果 研究组 对照组 合计 A C A ＋C 阴性结果 B D B ＋D
果
合 计 A ＋B C ＋D A ＋B ＋C ＋D
6. 统计分析方法
（1）计数指标的比较分析 计算各种率：有效率、痊愈率、合格率等 组间两两比较用卡方检验 （2）计量指标的比较分析 两两比较用t 检验 多组比较用方差分析 （3）等级分组/半定量指标的分析 秩和检验，Radit 分析

9篇交待了随机分配方法，但有错误，占5.5%；
25篇正确交待了随机分配方法的为，占15.2%。
如何进行随机化分组
查随机数字表 用计算机产生随机数字

（二）常用的对照方法
空白对照（blank control）：指不给任何处理或 干预措施的对照。 2. 实验对照（experimental control）：对照组采 用与实验组操作条件一样的干预措施。 （1）毒性实验操作对照 （2）假手术对照 （3）药物溶媒对照
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纳入标准、排除标准
2. 适用范围
(1) 用于临床治疗性或预防性研究, 探讨和比较某新 药或某措施的防治效果；
(2) 在特定的情况下, 用于病因研究或危险因素研究。
3. 研究的特点
(1) (2) (3) (4) (5) 用随机化方法, 控制或消除某些偏倚； 研究因素是人为施加的,而不是自然存在的； 设立对照组； 两组研究条件相同, 研究时间同步； 研究结束时方可获得研究结果。
4. 标准对照（standard control）：用已知的有效药
物、有效疗法或公认的标准疗法作对照，且与所试验的药物或 疗法属于同一类型。
5. 配对对照（paired control）
（1）同源配对：对同一个体前后不同时间比较对照期与试验期 结果的差异。 （2）异体配对：性别、年龄、病情相同的病人作对照。
甲组：A药---B药 乙组：B药---A药
8.历史对照
（三）盲法与设盲对象
盲法 单盲 双盲 三盲 设盲对象
受试者 观察者 数据分析员
√ √ √
× √ √
× × √
设盲方法

各种药物有其独特外观，若希望将药物身份 保密，达到设盲的目的，便要隐藏或改变其 本来外貌。
双盲双模拟技术

在双盲临床试验中，要求试验药物与安慰剂 在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。 但当采用药物作为对照时则很难做到。需要 采用双盲双模拟技术（double dummy）。
70年代初病死率高达50-70%。当时唯一的治疗是静
注碘氧脲苷（碘苷）。

1972年初首先对碘苷和安慰剂的疗效用双盲随机对照
试验进行了比较，选择的研究对象均用腰穿病原学确 诊，至1973年结束，结果证明碘苷不比安慰剂有效， 而且对骨髓有毒性，造成出血甚至死亡，从而推翻了 lerner等多年经验得出的结论。
配对对照的抽样误差最小，统计学效率最高，可节 省样本量，应优先选用。
6. 组间对照（group control）：用不同个体随机分组， 分别接受试验处理和对照处理，比较两组或几组间的 差异。 存在个体差异，抽样误差较大，样本数较多。 7. 交叉对照（cross-over control）
例如：对A药进行临床试验，B药作安慰剂对照
总的来说，RCT被誉为临床疗效研究的金方案。
目前任何一种新药在大规模用于临床之前，一定要
经过多中心RCT的验证。
国外评价临床疗效的论文绝大多数采用RCT方案， 国内有关RCT的研究报告也正日益增多，越来越引起 更多学者的重视。
1995年2000年县级医院、市级医院及外科领域发表 RCT论文数比较

实施随机化的原则，就是要防止对研究对象的选择 或分组时人为因素的干扰，包括来自于研究者或被 研究者的两个方面人为干扰。 各种统计分析方法都是建立在随机化的基础之上， 统计学假设检验要求“所处理的资料必须贯彻随机 化原则”，因而临床试验中贯彻随机化原则是不可 缺少的。

应该交待随机化的方法

在设计方案及研究结果的报告中，要简明扼要地交待具体的 随机化类型和随机分组的方法，不可以“随机化”几个字简 代之。 有人统计了 1995-1996 年 35 种中华系列杂志发表的 164 篇 RCT 论文 130 篇（ 79.3% ）未交待随机分组的方法，而仅以“随机对 照”一词表示；
阿糖腺苷 病死数 5 1 6
病死率 28 9 21
合计 10 11 21
安慰剂 病死数 7 3 10
病死率 70 27 48


紧接着进行了阿糖腺苷对散发性脑炎疗效的随机
双盲试验，其方法如下：
（1）研究方法：在征得病人或亲人同意后，治疗 前进行腰穿分离单纯疱疹病毒。按腰穿结果分为 两个组：病毒阳性组（28例）与阴性（22例）。 这两组均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行 研究。阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供。阿糖 腺苷的治疗剂量：每日 15mg/kg体重。腰穿阳性 组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天，腰穿阴性 组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天。

脱落病例的处理

试验结束时，考虑到已破盲者可能对原设计样本的随机性产 生影响，应对破盲的范围、原因、时间以及其他有倾向性的 特点作出分析，这是对疗效和安全性评价的重要参考。

应急信件的拆阅率不得超过20%，如果超过20%，则意味着双 盲试验的失败。
应急信封正面
编号： NGF治疗化学品中毒引起的周围神经炎 II期临床试验

在双盲试验中，为每一个编盲号设置一个应急信件 （emergency letter），信件内容为该编号的受试者所分入 的组别。应急信是密封的，应急信封上的编号与编盲号一致。 应急信件随相应编号的试验药物发往临床试验中心，由该中 心临床试验负责人保存，非必要时不允许拆阅。 一旦拆阅，则该编号病例就作为脱落（drop out）处理，不 计入疗效分析，但有不良反应时仍需要计入安全性分析。

双盲双模拟技术简介

制备一个与试验药外观相同的安慰剂，称为试验安慰剂；再 制备一个与对照药外观相同的安慰剂，称为对照安慰剂。 试验组的受试者使用试验药加对照药的安慰剂； 对照组的受试者则使用对照药加试验药的安慰剂。 因此从整体用药情况来看，每个病例所使用的药物，每日次 数，每次剂量，用药方式等，在外观察上或形式上是一样的， 这就保证了双盲观察结果的实施。
从这以后RCT开始逐渐被临床医生所接受，它作为一种 评价新疗法的可靠设计方法，在英美等国家被广泛接受和采 用，许多利用RCT设计方案完成的论文出现在世界上各学科 著名杂志上。许多RCT结果为临床治疗学提供了有力的证据。 如三苯氧胺对乳腺癌的治疗，链激酶及阿斯匹林对急性心肌
梗死的治疗等都是从RCT
1.设计原理