如何在中国开展临床研究

如何在中国开展临床试验：一个临床研究者的经验分享提示：原文转自晓拙君随着循证医学的发展，越来越多的临床试验在我国开展。

如何高质量地完成临床试验，成为有志于临床科研的医生的重要课题。

临床科研种类繁多。

凡涉及人群研究的大凡有两种：一种是临床调查，如某种疾病的临床特点观察、注册研究等，一般对治疗不予干预；另一种是对新的诊断方法和新的治疗手段的评价（包括药物、器械、治疗手段等），一般称为临床试验。

作为药物试验，可以分为Ⅰ～Ⅳ期，每一期都有不同的目的、试验人群和试验方法。

目前我国参加的大规模临床试验多为Ⅲ期或Ⅳ期试验，以临床疗效或安全性为主要试验目的。

本文重点介绍临床试验。

在我国，临床试验可以是国家项目，包括政府部门和学术组织发起的项目。

也可以是医药器械厂家、研究单位自行或联合开展的项目。

所谓研究者发起的科研项目应该挂靠在一个研究单位进行。

近年来随着国际学术交往的增加，国际多中心大规模临床试验不断进入我国，使我们有了参与国际合作和介入世界顶级临床科研项目的机会。

无论试验的种类如何，有一个共同的原则必须遵守：临床试验管理规范（GCP）。

这是临床试验的精髓。

国际上实行临床试验的GCP管理已经数十年。

我国也在上世纪90年代颁布了自己的规范，目前实施的是2003年的版本。

GCP内容十分丰富，但归结起来就是两个基本点：保证试验的科学性；保证受试者的权益和安全。

一切措施和规定都要从这两个“保证”出发。

既往一些试验受到批评，除了在学术上存在问题外，多数与没有完全遵从GCP有关。

特别是试验涉及新药或新器械批准上市的问题，国内外各级药监当局都十分重视试验进程中是否遵循GCP，这也成为稽查的主要内容。

试验前的准备一项临床试验在实施之前最重要的是确定试验的目的、方法和方案。

如果是多中心试验，由牵头单位（国际或国内）提出试验设想和初步方案，由试验指导委员会会议进行全面讨论，确定方案。

在试验准备阶段，可以对方案提出修改意见，包括各中心的课题负责人。

但一旦经伦理委员会批准确定后，任何人和单位都无权自行修改。

此点在各中心申请立题，伦理讨论和以后的具体实施过程中都必须遵守。

方案确定后，下一项工作就是试验的准备。

这一工作十分繁杂。

根据试验性质不同，需要得到不同级别管理部门的批准。

我国的纵向课题临床试验，一般由研究者根据国家不同课题计划申报（招标），若涉及药物试验且为新适应证，应该有国家食品药品监督管理局（SFDA）的批准。

国际或国内非纵向课题的临床试验，若为药物试验，涉及到新药或新的适应证，一般也要取得SFDA批准，由申办单位负责申报。

凡要取得批准的项目，必须得到审批批件。

这一批件要一直保存在试验中心（多中心试验可为复印件）。

若非新药或新适应证的药物试验及非药物试验不需此步骤，但应在试验单位进行科研立项。

试验的组织工作是试验前准备的一个关键。

单中心试验，只在本单位组织课题组即可。

多中心试验，试验中心的选择是国家协调中心的任务，所以凡是有志于参加临床试验的各中心，应该与国家协调中心保持经常性联系，以便在适合的课题中能够被选中。

各中心的主要研究者（PI）一般由国家协调中心建议。

根据我国GCP的要求，PI人选应该具备以下条件：在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具有试验方案中所要求的专业知识和经验；对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。

有关试验的申办者、研究者和监查者的职责，在我国GCP中都有明确的规定。

作为参加试验的各个医院（也称试验中心，英文称center或site），应该了解试验的整体组织结构，包括指导委员会、执行委员会、数据安全监查委员会（DSMB）和事件核查委员会的职责和功能。

对国内牵头的试验，国家协调中心（NCO）是课题的执行单位，行使工作委员会的职责。

对国际多中心课题，NCO是国家层面的指导单位。

国家协调中心的任务是上联（国际总部）下达（各中心），并与课题有关的单位，如合同研究机构（CRO）密切合作。

根据不同的课题，设立不同的结构，各中心也要根据不同课题的运作方式来确定与国家协调中心的关系。

试验在进行任何工作前，必须得到伦理委员会的批准。

此点任何人体试验都没有例外。

在我国，目前有两种伦理委员会批准方式：一种是中心伦理委员会批准（指牵头单位或NCO的伦理委员会），各参加单位接受中心伦理委员会的批准，不再自行审定，只需要中心伦理委员会的批件；另一种是必须通过本单位的伦理委员会批准，但也需要中心伦理委员会的批件。

各中心研究者应根据本单位的要求来确定批准方式。

伦理审查可以包括试验的各个方面，但重点是受试者的权益和安全。

虽然有些试验由国际总部或申办者提供申请伦理委员会批准的文件，但各中心的PI要直接参与申请伦理委员会批准的工作，特别是要亲自过目知情同意书并根据GCP和本院的要求进行修改。

在知情同意书和协议中最好直接引用我国GCP第43条的原文。

注意知情同意书要用受试者看得懂的中文，不要用洋泾浜中文。

要向伦理委员会提供足够的支持材料，包括补偿的保险单复印件。

在拿到伦理委员会的批件后要仔细阅读，避免发生错误。

临床试验协议是近年来受到重视的一个文件，各单位现在都有不同的审查制度。

主要是审查协议中是否体现了GCP的内容，同时也要审查有关知识产权、法律保护和经费的情况。

现在出现协议审定时间过长而影响了试验准时进行的情况，需要研究者努力与单位领导沟通，及时批准。

试验前还必须进行完整的文件准备。

除了批准文件和上级试验单位下发的各种文件（如试验方案、病历报告表、研究者手册等），还要有本单位试验组织的各项文件，如参加试验人员的名单、职责、研究者的简历和试验协议等。

在试验进行中，还会增加很多文件，包括各种会议记录。

这些是整个试验期间及其后要长期保存的，在监查和稽查中都要随时接受检查。

试验文件应该集中妥善保存，不同试验的文件不能混杂放在一起。

试验的启动各项审批手续齐备后，试验就可以启动了。

各中心在试验启动时都要召开第一次研究者会。

这个会议要有全体试验人员参加，可能还有试验的监查员甚至国家协调中心的人员参加。

启动会一般在试验单位召开，但有时也可以由上级试验单位召开。

会议主要是学习方案和试验的操作管理。

在会上，要对试验的方案进行充分的讨论，同时对如何在本单位开展试验提出具体方案。

各试验单位一定要成立组织明确的试验小组。

试验小组的成员要有分工，相关情况记录在案。

PI要指导试验小组的工作，不能当“甩手掌柜”。

建议每个试验要设立一个临床协调员（CRC），CRC是试验的实际操作者，在试验中起到关键的作用。

试验在本单位进行得好坏往往取决于CRC。

CRC负责课题的日常工作，组织课题的具体实施，并负责与NCO或监查员联系。

要根据试验的工作量确定其他工作人员，如参加试验的医生、试验药品管理人员、试验护士、数据管理员等。

各类人员的职责和任务一定要明确。

试验小组要建立工作制度，按照试验的SOP确定日常工作的程序和方法，保质保量。

在入选、随访病例时，要各司其职，互相协作。

试验药品是整个试验的用药来源，一定要有明确的人员和制度对之进行严格管理。

试验药品有两种管理方式：由药剂科管理；由试验小组管理。

无论采取哪种方法，都要由经过GCP 培训的人员管理，不能发生低级错误（如自行销毁药品、将药品用于非试验人员等）。

要按照方案规定的SOP管理药品，包括药品的接受、保存、使用、登记、销毁等，并要接受监查。

试验使用的相关物品，如取血设备、血压计等，都要按照规定准备齐全。

注意药品和物品的有效期。

试验使用的仪器一般都有规定，由各中心提供的仪器设备和实验室检查，需要有质控证明。

试验启动后，就应该立刻开始试验。

不要因主观或客观的原因延迟试验的实际开始时间。

试验的进行试验进行中，有几项原则是十分重要的。

1、一切以方案为中心：《药物临床试验质量管理规范》研究者的职责第二十条规定：“研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行”。

方案是试验的命脉，遵循方案才能成功，否则就会失败。

不同人员对方案的了解应有所侧重。

主要研究者（PI）应了解方案的整体精神；每个试验单位至少要有一位全面了解方案的人员，最好是临床协调员；试验单位具体操作医生应掌握入选排除标准，试验操作的具体步骤（随机、随访的要求），事件的定义，不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的判定和报告等。

如果负责随机或病例报告表（CRF）传递，还要掌握相应的内容。

试验管理人员掌握各自相应的内容，如负责随机、药品管理、资料收集等。

在遵循方案方面，经常会有一些执行不力之处，其中最常见的是将自己的主观理解或平时的临床工作经验强加到试验中去。

如方案已经规定了入选排除标准，但某些医生在执行中自觉或不自觉地增加或减少了标准。

又如在随机时加入主观因素，使入选病例的情况发生偏倚。

在事件的诊断中不按方案的定义执行等。

这些都在一定程度上称为方案偏倚，严重称为方案违背。

发生方案偏倚或违背时，要根据不同情况分别处理。

一般方案偏倚多可改正或无关大局。

严重方案违背需要向试验监查或国家协调中心（NCO）立即报告。

发生方案违背，或被发现有方案违背，应积极主动向上级汇报，由试验的上级协助中心设法弥补，切忌隐瞒事实。

在发生方案违背时，在试验与患者医疗的矛盾中，首先考虑的是患者的安全性，一切以患者为中心。

严重方案违背需要写书面说明。

2、入选策略：临床试验的入选是课题正式实施的开始。

一般来讲是按照所谓连续入选的原则进行，即凡是符合标准的患者都应进入入选的程序进行筛选。

入选患者一定要严格遵从方案的入选排除标准，过松会增加不符方案的患者进入，过严实际上是增加了新的排除标准，最终变成所谓“超选”。

两种情况都会出现方案偏倚。

为了保证入选的速度和质量，虽然可以发动更多的医生推荐患者，但入选最好集中在了解方案的少数医生，而且一定要随时能联系到。

在入选排除标准方面出现似是而非的情况时要请示。

不要“请示”监查员，而应首先请示本单位PI。

若在是否入选方面一时无法确定，应以患者病情处理为首要任务，不要因入选课题而耽误诊治。

慢性试验要根据课题的性质在不同的地点选择患者，二级预防的课题可以在医院的门诊或病房，也可通过患者数据库（出院记录、既往科研记录等）入选，一级预防课题有时需要到社区、基层医院、流行病学调查队列中去寻找。

慢性课题可以召开有关疾病的宣讲会来招募受试者，也可张贴招募广告（需经伦理委员会批准）。

直接和入选患者医疗有关的医生最好能够在课题组之内。

这样入选的成功率较高。

急诊课题需与急诊室或重症监护室协作，PI要亲自与有关单位的负责人进行协商，最好邀其参加课题。

在急诊室或相应病房医生中进行课题入选标准的宣讲，并要有书面材料放在相应位置，急诊室和重症病房的一线医生的配合最为重要。