治疗心脑血管病的原料药硫酸氢氯吡格雷的生产工艺及文献资料

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硫酸氢氯吡格雷片

中国药科大学本科毕业论文论文题目复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研制英文题目Preparation of Compound Aspirin-Clopidogrel bisulphate tablets专业药物制剂院部药学院学号 0742020 姓名刘蕾指导教师吴琼珠课题完成场所江宁校区G132室论文工作时间： 2010 年 12 月至 2011 年 6 月复方硫酸氢氯吡格雷缓释片的研制目录摘要： (5)A BSTRACT: (6)前言 (8)第一章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷缓释片的处方前研究10 1材料和仪器 (10)1.1材料 (10)1.2仪器 (11)2.硫酸氢氯吡格雷单层片的处方前研究 (11)2.1速释层辅料的稳定性 (11)2.2辅料配伍稳定性 (12)3.阿司匹林缓释层的处方前研究 (13)3.1缓释层主辅料 (13)4速释层硫酸氢氯吡格雷的方法学建立 (13)4.1CPB单层片的有关物质测定 (13)4.1.1仪器和材料........................ 错误！未定义书签。

4.1.2色谱条件 (13)4.1.3溶液的配制 (13)4.1.4过程及结果讨论 (14)4.1.5小结 (15)4.2CPB标准曲线的制备 (16)4.3稳定性试验 (16)4.4CPB的体外溶出度测定 (16)4.4.1 P H=2盐酸缓冲液的配制 (16)4.4.2对照液的配制 (17)4.4.3溶出度的测定 (17)5阿司匹林的方法学建立 (18)5.1阿司匹林标准曲线的制备 (18)5.2稳定性试验 (18)5.3阿司匹林的体外释放度测定 (19)6．本章小结 (19)第二章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的处方筛选 (20)1．方法与结果 (21)1.1硫酸氢氯吡格雷的处方筛选 (21)1.1.1处方分析 (21)1.1.2硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺 (21)1.1.3主辅料的筛选 (21)1.1.4乳糖和甘露醇的选择 (23)1.2阿司匹林的处方筛选 (24)1.2.1阿司匹林缓释层的处方优化 (24)2.小结： (29)第三章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研究 (30)1复方双层片的最终处方 (30)2复方双层片的制备...................... 错误！未定义书签。

硫酸氢氯吡格雷合成路线

硫酸氢氯吡格雷合成路线
硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防和治疗心血管疾病。

本文将介绍硫酸氢氯吡格雷的合成路线。

原料：
氯吡格雷（也称为Clopidogrel）是一种血小板聚集抑制剂，具有抗血小板作用。

硫酸氢氯吡格雷是氯吡格雷的硫酸盐形式，其合成需要氯吡格雷和硫酸作为原料。

合成步骤：
1.将氯吡格雷和硫酸加入反应瓶中，搅拌均匀。

2.将反应混合物加热至适宜的温度，使氯吡格雷和硫酸发生反应。

3.在反应过程中，不断监测pH值，并加入适量的催化剂以加速反应速率。

4.当反应达到终点时，将反应混合物冷却至室温。

5.加入适量的水，使反应混合物溶解。

6.通过过滤或离心分离出硫酸氢氯吡格雷晶体。

7.将晶体干燥，得到硫酸氢氯吡格雷产品。

注意事项：
在合成硫酸氢氯吡格雷的过程中，需要注意以下几点：
1.反应温度和时间要控制适当，以保证反应的顺利进行和产品的质量。

2.催化剂的种类和用量也要适当，以加速反应速率并提高产品的收率。

3.在结晶过程中，要控制好温度和浓度，以保证晶体的质量和收率。

4.在干燥产品时，要选择合适的干燥方法，以保证产品的质量和稳定性。

结论：
硫酸氢氯吡格雷是一种重要的抗血小板药物，其合成路线需要经过多个步骤。

在合成过程中，需要注意控制反应条件、催化剂的种类和用量、结晶条件以及干燥方法等因素，以保证产品的质量和稳定性。

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺流程

硫酸氢氯吡格雷片制备工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。

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硫酸氢氯吡格雷肠溶片

硫酸氢氯吡格雷肠溶片
汇报人：日期:
目录
• 硫酸氢氯吡格雷肠溶片概述 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的生产
工艺与质量控制 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的临床
应用与疗效评估 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研发
历程与市场前景
目录
• 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的政策法规与监管要求
• 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的市场营销策略与推广方案
谢谢您的观看
01
硫酸氢氯吡格雷肠溶片概述
定义与作用
定义
硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，属于ADP受体拮抗剂。
作用
通过抑制血小板聚集，预防血栓形成，用于治疗和预防心血管疾病。
适应症与禁忌症
适应症
用于治疗急性冠脉综合征、心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病等。
禁忌症
对氯吡格雷过敏者禁用；严重肝病患者禁用；活动性出血患者禁用；孕妇及哺乳期妇女慎用。
包装
将包衣后的片剂进行包装，确保药品的密封性和安全性。
质量控制标准与方法
原料控制
对原料进行质量检查，确保符合质量标准。
过程控制
对生产过程中的各个环节进行监控，确保生产过程的稳定性和一致性。
成品检验
对成品进行全面的质量检验，包括外观、尺寸、硬度、脆碎度、崩解时限、释放度等指标。
稳定性考察
对成品进行加速和长期稳定性考察，确保药品在储存和使用
过程中的稳定性。
质量检验与稳定性考察
外观检查
硬度检查
观察药品的外观是否符合要求，如颜色、光泽等。
通过硬度计测量药品的硬度，确保符合标准。
尺寸检查
测量药品的长度、宽度和厚度，确保符合规格要求。
质量检验与稳定性考察

硫酸氢氯吡格雷历史

硫酸氢氯吡格雷历史硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Hydrogen Sulfate）是一种口服抗血小板药物，常用于预防血栓形成和心血管疾病的治疗。

硫酸氢氯吡格雷的历史可以追溯到20世纪70年代，最早由法国制药公司圣戈班公司（Sanofi）和布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司（Bristol-Myers Squibb）共同开发。

他们的研究团队基于已有的抗血小板药物类似物，通过一系列化学和药理学研究，最终发现硫酸氢氯吡格雷具有较强的抗血小板活性，并能有效地预防血栓形成。

在研发过程中，硫酸氢氯吡格雷经历了一系列临床试验。

这些试验旨在评估其疗效、安全性和剂量等关键指标。

结果显示，硫酸氢氯吡格雷能够显著降低心血管事件的风险，包括心肌梗死、中风和短暂性脑缺血发作等。

基于这些临床试验的积极结果，硫酸氢氯吡格雷于1997年在法国获得批准上市。

自上市以来，硫酸氢氯吡格雷逐渐受到全球范围内医生和患者的认可和使用。

特别是在心血管疾病预防和治疗中，硫酸氢氯吡格雷被广泛应用。

根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，硫酸氢氯吡格雷是全球使用最广泛的抗血小板药物之一。

随着时间的推移，硫酸氢氯吡格雷的药物研究和发展也在不断进行。

研究人员致力于深入了解硫酸氢氯吡格雷的作用机制，同时探索其在其他疾病治疗中的潜在应用。

例如，一些研究表明硫酸氢氯吡格雷可能有助于预防血管新生，从而对治疗某些癌症具有潜在作用。

总的来说，硫酸氢氯吡格雷作为一种口服抗血小板药物，在预防血栓形成和心血管疾病治疗方面发挥着重要作用。

它的研发始于20世纪70年代，经过严格的临床试验和监管机构的批准，逐渐普及并广泛应用于临床实践中。

未来，我们可以期待硫酸氢氯吡格雷在更多领域的应用和创新发展。

硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研究

究2023-11-03•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的安全性研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的临床应用及效果目•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研发动态与前景展望录01硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述药物简介药物名称：硫酸氢氯吡格雷品牌/生产商：赛诺菲剂型：片剂规格：75mg药效及作用机制药效抑制血小板聚集，预防血栓形成作用机制通过选择性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受体而阻断ADP依赖激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物，有效地减少ADP介导的血小板激活和聚集，从而降低血小板对纤维蛋白受体的亲和力，抑制血小板聚集适应症与用途适应症用于预防和治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如冠心病、心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病等用途口服，每日一次，每次一片，与食物同服或单独服用均可，不受食物影响02硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺氯吡格雷，十八甲基硅烷，十八甲基硅烷共聚物，偏重亚硫酸钠，无水乙醇，磷酸氢二钠，磷酸，乙基纤维素，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石粉等。

试剂甲醇，氨水，盐原料原料及试剂VS将氯吡格雷、十八甲基硅烷、十八甲基硅烷共聚物、偏重亚硫酸钠、无水乙醇、磷酸氢二钠、磷酸、乙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉等按比例混合，搅拌至溶解，用氢氧化钠调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

将氯吡格雷与十八甲基硅烷共聚物混合，加入无水乙醇溶解，加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

方法一方法二制备方法流程一将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→用氢氧化钠调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

流程二将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。

工艺流程03硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究抗血小板聚集作用血栓形成是导致心肌梗死、脑梗死等心血管事件的重要原因，而硫酸氢氯吡格雷能够抑制血栓形成。

24硫酸氢氯吡格雷片原研处方工艺分析

1.概述硫酸氢氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix?）。

同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一。

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。

1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。

1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。

2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南。

?它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。

也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。

氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。

作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。

据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。

●成人和老年人：通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药，与或不与食物同服。

对于急性冠脉综合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。

由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。

硫酸氢氯吡格雷制备 -回复

硫酸氢氯吡格雷制备-回复硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板药物，常用于预防心脑血管疾病。

本文将逐步介绍硫酸氢氯吡格雷的制备过程，并说明相关的化学原理和实验步骤。

首先，我们需要准备以下化合物和试剂：苯胺（C6H5NH2），对氨基苯磺酸（C6H5NH2SO3H），三氯化磷（PCl3），硫酸（H2SO4），氯化氢（HCl），正庚烷（C6H14）。

制备硫酸氢氯吡格雷的第一步是合成氯吡格雷中间体4-氨基苯基氯化物（4-chlorobenzeneamine）。

在100 mL的圆底烧瓶中，加入10 g的苯胺，并将其冷却至0C。

然后，将20 mL的三氯化磷滴加入苯胺中，搅拌反应混合物1小时。

反应完毕后，将其加热至室温，并继续搅拌反应混合物2小时。

该步骤的产物是4-氨基苯基氯化物。

第二步是合成硫酸氯吡格雷的前体苯磺酰基氯吡啶（4-chloropyridine-2-sulfonyl chloride）。

在250 mL的圆底烧瓶中，加入13.6 g的对氨基苯磺酸和100 mL的正庚烷。

将烧瓶浸入水浴中，加热至沸腾，搅拌混合物30分钟。

然后，将300 mL的水滴加入混合物中，冷却至室温。

过滤得到白色沉淀，用正庚烷洗涤几次。

将白色沉淀干燥，得到对氨基苯磺酸。

接下来，在100 mL的圆底烧瓶中，加入9 g的对氨基苯磺酸和30 mL的四氯化碳。

然后，慢慢滴加15 mL的硫酸，并继续搅拌反应混合物30分钟。

将混合物冷却至0C，并缓慢加入13 g的三氯化磷。

反应完毕后，将其加热至55C，搅拌反应混合物3小时。

之后，将其冷却至室温，并用100 mL的醚提取产物。

将醚层洗涤几次，然后用浓盐酸溶液酸化，得到苯磺酰基氯吡啶。

最后，制备硫酸氢氯吡格雷的步骤是将苯磺酰基氯吡啶与氯化氢反应生成硫酸氢氯吡格雷。

在100 mL的圆底烧瓶中，加入1.44 g的苯磺酰基氯吡啶和30 mL的乙醇。

搅拌混合物，并慢慢滴加20 mL的氯化氢，反应30分钟。

然后，将反应混合物冷却至0C，得到硫酸氢氯吡格雷。

氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷的分析调研报告报告小组组员：陈静后期处理赵云整理、制作饶品鸿查阅药典张超检索文献金鑫检索文献吴海明检索文献主要目录一．硫酸氢氯吡格雷的基本结构和主要性质二．鉴别试验三．特殊杂质检查四．含量测定五．参考文献一、硫酸氢氯吡格雷的基本结构和主要性质（一）基本结构硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Bisulfate ）S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氢盐。

原料药质量标准[1]：按干燥品计算含C16H16ClNO2S·H2SO4应为98.5～101.5％。

片剂质量标准[2]：按C16H16ClNO2S计算，应为标示量的90.0%-110.0%。

【规格】25mg。

硫酸氢氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心脑及其他动脉的循环障碍疾病,抑制动脉粥样硬化的形成。

氯吡格雷的基本结构可分为两个部分，一部分为四氢噻吩并吡啶环，另一部分为邻氯苯乙酸甲酯.（二）主要性质1、原料药物理性质本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。

溶解度本品在醋酸乙酷中几乎不溶；在丙酮或氯仿中极微溶解；在0.1mo1/L盐酸溶液中溶解；在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解。

比旋度取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每lml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI E )，比旋度为+52°～+56°。

2、片剂性质本品为白色或类白色片。

二、鉴别试验原料药【鉴别】[1]1、颜色反应取本品30mg，加水1ml溶解，取溶液1～2滴，置有硫酸甲醛溶液（取37～40％甲醛水溶液1滴加到硫酸1ml中，摇匀）1ml的试管中，表面即显紫红色。

2、分光光度法取本品适量，加盐酸溶液（0.9 → 1000）制成每1ml含0.5mg的溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录ⅥA）测定，在270与278nm的波长处有最大吸收，在259和275nm的波长处有最小吸收。

硫酸氯吡格雷生产工艺

硫酸氯吡格雷的合成1、合成路线[ 1 ]：[1]: Savi, P.; Maffrand, J.P.; Defreyn, G.; Frehel, D.; Badorc, A.; Herbert, J.M.; Kieffer, G.; Bernat, A.; Delebassee, D.; Clopidogrel Hydrogensulfate. Drugs Fut 1993, 18, 2, 107;[2]: Descamps, M.; Radisson, J. (Sanofi); Process for the preparation of an N-phenylacetic deriv. of tetrahydrothieno(3,2-c)pyridine and its intermediate of synthesis. EP 0446569;一）甲酯化NH2O O HCl +CH3OHSOCl2NH2OClO MeExact Mass =185 Molecular Formula =C8H8ClNO2Exact Mass =199 Molecular Formula =C9H10ClNO2投料配比：邻氯苯甘氨酸 80Kg氯化亚砜 75Kg甲醇 200Kg水 400Kg甲苯 650L氨水（20～25％） 120Kg片碱 50Kg操作过程：在500L搪瓷釜中投入200Kg甲醇。

氮气保护，盐水降温至-5℃，滴加75Kg氯化亚砜，控温-10～0℃，2小时滴完。

滴毕后升温至15～20℃，然后分次加入80Kg邻氯苯甘氨酸。

15～20min加完，加完后停氮气，开尾气吸收（0～-0.005Mpa）（吸收液用50KgNaOH和400Kg水配成）。

反应液升温0.5小时至30℃。

在30～35℃保温1小时，再缓慢升温4小时至58℃，并在58℃以上回流3小时。

改常压蒸馏，慢慢升温蒸出甲醇，蒸至大量固体析出至釜温80℃。

硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究_魏会杰

墩禽咨丫申粤咨素杯 yf p}30111338582510呀之己Spsu15Xrorr nurnsxzrf-}VIpszrz znpujrusq ToI摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。

其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。

本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。

(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。

路线一以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成了 e.e.值符合欧洲药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的 e.e.值，收率由 51%提高到了 60%，得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷经分析是Ⅰ晶型。

路线二以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经 Mannich 缩合等四步反应合成了(S)-硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。

路线三以外消旋的(RS)-邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生 Mannich 缩合、中间体和外消旋(RS)-氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。

首次发现以 325 目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过 325 目的 KI 作为催化剂，83℃回流 30h，以 77.34%的收率得到(RS)-(±)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。

摸索了产物(RS)-氯吡格雷的拆分条件，得到了 e.e.值 98.9%的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。

路线三的总收率为 25.35%，高于文献报道的收率 19.5%。

（2）本论文最后对得到的(S)-硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准-硫酸氢氯吡格雷部分的规定。

关键词：(RS)-氯吡格雷, (S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成,手性拆分,工艺研究IIAbstractClopidogrel is one of the new thieno [3,2-c] pyridine derivatives, which caninhibit ADP-induced platelet aggregation.The effect of Clopidogrel is remarkable,butthe production techniques have considerable difficulty.This thesisis mainly focusedon the further study of the synthetic route and process of the Clopidogrel.(1)Three synthetic routes were selected on the basis of the comprehensiveresearch on the literatures and patents about the synthesis of Clopidogrel hydrogensulfate.The first route , e.e. values of Clopidogrel bisulphate confirmed to the Europeanpharmacopoeia standard was synthesized by (R)- 2-(2-Chlorophenyl)-2-(hydroxyl)acetic acid as raw material.The cellulose column was first applied for thedetermination of Clopidogrel hydrogen sulfate e.e. values. Theyield of (S) -clopidogrel hydrogen sulfate was raised from 51% to 60%. The crystal form of(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate which was synthesized by this route was form-Ⅰ.The second route,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate was synthesized by (S)-methyl-α-amino-α-(2-chl-orophenyl)acetate via four steps reactions includingMannich condensation etc. After optimizing the synthetic conditions，the specificoptical rotation of the intermediate (S)-(+)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate is superior to the literature data when this key intermediates wassynthesized.The third route,(RS)-α-amino-α-(2-chlorophenyl)acetic acid was usedas rawmaterial. In this route, the reaction conditions of methyl ester reaction,substitutereaction with 2-(2-Thieny)ethyl tosylat，Mannich reaction with paraformaldehydeand the chiral separate reaction of racemic (RS)-Clopidogrel etc were mainlyexplored.The intermediate (RS)-(±)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate hydrochloride was got in the yield of77.34%,and theconditions of this reaction were potassium carbonate powder as base who has passedthrough the 325 mesh sieve , acetonitrile as solvent, over a 325 mesh sieve KI ascatalyst, 83℃ refluxed for 30 hours and those conditions werefirst been reported.II IAfter gropping for the resolution conditions of final product (RS)-Clopidogrel,we get(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate salt with the e.e. value of98.89%.The total yieldwas 25.35% , higher than the yield of 19.5% reported in the literature. (2)Finally, quality inspection of the (S)-Clopidogrel hydrogen sulfate werecarried out,including the specific optical rotation,loss on drying,determination ofrelated substances and content determination.All of those indicators were conformedto the state pharmacopoeia commission on new drug obtainment of the provisions ofthe standard - Clopidogrel hydrogen sulfate parts.Key words: (RS)-Clopidogrel,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate,chiral synthesis,chiral resolution, process studyIV目录摘要......................................................................... .. (I)ABSTRACT................................................................... (II)1 前言 ........................................................................ . (1)1.1 课题背景......................................................................... (1)1.2 抗血栓药物简介 ........................................................................ .. (1)1.2.1 环氧化酶抑制剂(TXA2) ......................................................................... . (2)1.2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂—噻吩吡啶类 (3)1.2.3 血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂 (7)1.2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂......................................................................... (7)1.2.5 其他药物......................................................................... .. (8)1.3 总结......................................................................... (10)参考文献......................................................................... (10)2 硫酸氢氯吡格雷介绍......................................................................... .. (12)2.1 氯吡格雷开发研究介绍......................................................................... . (12)2.2 硫酸氢氯吡格雷理化性质......................................................................... (12)2.3 硫酸氢氯吡格雷药理药代学介绍 (13)参考文献......................................................................... (14)3 氯吡格雷合成路线及拆分文献综述 (15)3.1 主要合成工艺路线 ........................................................................ . (15)3.1.1 先合成再拆分法 ........................................................................ .. (15)3.1.2 先缩合后环合法 ........................................................................ .. (17)V3.1.3 先拆分后合成法 ........................................................................ .. (21)3.1.4 以手性源原料直接合成......................................................................... (25)3.1.5 合成路线总结......................................................................... .. (27)3.2 手性拆分介绍......................................................................... .. (27)3.2.1 手性介绍......................................................................... (27)3.2.2 手性化合物的得到方法......................................................................... (28)3.2.3 外消旋体的拆分方法 ........................................................................ . (29)3.3 本论文的研究目的与研究内容 ....................................................................31参考文献......................................................................... (33)4 结果与讨论 ........................................................................ (36)4.1 路线一的实验结果与讨论......................................................................... (36)4.1.1 路线一的介绍......................................................................... .. (36)4.1.2 化合物(R)-3-27 的重结晶条件优化 (36)4.1.3 氯吡格雷的成盐条件优化 ........................................................................384.1.4 (S)-硫酸氢氯吡格雷的晶型确认 (38)4.1.5 硫酸氢氯吡格雷 e.e.值测定的色谱条件探索 (40)4.1.6 路线一结果与讨论......................................................................... . (42)4.2 路线二的实验结果与讨论......................................................................... (43)4.2.1 路线二的介绍......................................................................... .. (43)4.2.2 2-（2-噻吩基）对甲苯磺酸酯的制备 (44)4.2.3 化合物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备 (47)4.3 路线三的试验结果与讨论......................................................................... (51)4.3.1 路线三的介绍......................................................................... (51)4.3.2 化合物(RS)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 (52)4.3.3 化合物(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备 (55)4.3.4 化合物(RS)-3-13 成盐酸盐的反应 (60)4.3.5 化合物(RS)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯的制备........................................................................... .. (61)V I4.4 路线三部分产物的拆分 ........................................................................ .. (65)4.4.1 中间体(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 (66)4.4.2 外消旋氯吡格雷的拆分......................................................................... (70)4.5 质量检验部分 ........................................................................ (73)4.5.1 性状......................................................................... . (73)4.5.2 比旋度 ........................................................................ . (73)4.5.3 干燥失重......................................................................... (74)4.5.4 有关物质......................................................................... (74)4.5.5 含量测定......................................................................... (76)参考文献......................................................................... (78)5 实验部分......................................................................... . (80)5.1 实验仪器和试剂 ........................................................................ .. (80)5.1.1 实验仪器......................................................................... (80)5.1.2 实验试剂......................................................................... (80)5.2 化学实验......................................................................... . (81)5.2.1 化合物 3-19 的制备 ........................................................................ (81)5.2.2 化合物 3-32 的制备 ........................................................................ (81)5.2.3 化合物(RS)-3-13 的制备......................................................................... .. 815.2.4 化合物(RS)-3-31 的制备......................................................................... .. 825.2.5 化合物(RS)-1-4 的制备......................................................................... . (82)5.2.6 化合物(RS)-2-1 的制备......................................................................... . (82)5.2.7 化合物(S)-2-1 的制备......................................................................... (82)结论......................................................................... (84)附图清单和附图......................................................................... . (85)个人简历及攻读硕士期间发表的论文 (94)V II致谢......................................................................... (95)11 前言1.1 课题背景近年来，心脑血管疾病成为了世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手[1]。