硫酸氢氯吡格雷片处方和制备工艺研究
硫酸氢氯吡格雷片剂的制备流程
硫酸氢氯吡格雷片剂的制备流程英文回答：The preparation process of clopidogrel hydrogen sulfate tablets can be divided into several steps: raw material selection, formulation design, granulation, tablet compression, coating, and packaging.Firstly, raw materials need to be selected. The main active ingredient is clopidogrel hydrogen sulfate, which is a white to off-white powder. Other excipients, such as fillers, binders, disintegrants, and lubricants, are also necessary for tablet formulation.Next, the formulation design is conducted. The purpose is to determine the optimal composition and dosage of each ingredient in the tablet. This includes the selection of suitable fillers, binders, and disintegrants to achieve the desired tablet characteristics, such as hardness,friability, and disintegration time. The formulation designalso involves determining the appropriate concentration of the active ingredient and the use of any necessary coating materials.After the formulation design, the granulation process begins. Granulation is the process of combining the active ingredient and excipients to form granules. This can be done through wet granulation or dry granulation methods. Wet granulation involves mixing the ingredients with a liquid binder, such as water or alcohol, and then drying the mixture to form granules. Dry granulation, on the other hand, involves compressing the ingredients into compacted masses and then breaking them down into granules.Once the granules are formed, they are compressed into tablets using a tablet compression machine. The compression process involves filling the granules into the die cavity and applying pressure to form the tablets. The tablets are then checked for weight, hardness, and other quality parameters.After compression, the tablets may undergo a coatingprocess. Coating is done to improve the appearance, taste, and stability of the tablets. It can also provide a protective layer to prevent moisture absorption or to mask the taste of the active ingredient. The coating material is usually a polymer solution or suspension, which is applied to the tablets using a coating machine. The coated tablets are then dried and inspected for quality.Finally, the tablets are packaged in suitable containers, such as blister packs or bottles, to protect them from moisture, light, and physical damage. The packaging process may also involve labeling and batch coding for identification and traceability purposes.Overall, the preparation process of clopidogrel hydrogen sulfate tablets involves careful selection of raw materials, formulation design, granulation, tablet compression, coating, and packaging. Each step plays a crucial role in ensuring the quality, efficacy, andstability of the final product.中文回答：克洛匹多氢硫酸盐片剂的制备流程可以分为几个步骤，原材料选择、配方设计、制粒、压片、包衣和包装。
氯吡格雷的合成线路研究
氯吡格雷的合成线路研究李超（上海交通大学药学院，200240）摘要：氯吡格雷是一种新型的具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，医治效果明确，国内外用量已增大。
法国赛洛菲公司在我国申请的行政保护已通过时。
由于生产技术有必然难度，目前国内产品大部份为入口。
拉通工艺线路并进行工艺改进，将代替入口，具有较大的现实意义和经济效益。
关键词：氯吡格雷Introduction to synthesis route of clopidogrelLi Chao(College of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong University, 200240)AbstractClopidogrel is one of thieno[3,2-c]pyridine derivatives, which can inhibit ADP-induced platelet aggregation. The treat effect is clear and the demand is increasing in domestic and abroad. Sanofi corporation hasapplied administrative protection, which is overdue in china. Because the product technique has some difficulties and most of the domestic products are imports, it will be to have practical importance and economic benefit to replace imports in the condition of getting through and improving the technology route.A new route consisting of sulfonylation, methylesterification, nucleophilic substitution, condensation ring closure and salification is studied in this paper . The single-factor optimization and the orthogonal test are adopted.According to the above results of optimization, the overall yield of clopidogrel hydrogen sulfate is 39%. This new route is practical and economic because of the available raw materials, simple operation, mild reaction conditions, reduced wastes, simple postprocessing and high yield.Keywords: clopidogrel一．前言氯吡格雷（clopidogrel）是噻氯匹定的乙酸衍生物，由法国赛诺菲圣德拉堡制药公司于1986 年研究开发的新一代的血小板聚集抑制剂，化学名称(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，英文名methyl(+)-(S)-a-(o-chloropheny-l)-6,7-dihydrothieno[3, 2-c]pyridine-5(4H)-acetate，临床用其硫酸盐，商品名为波立维（Plavi x）[1]。
硫酸氢氯吡格雷片
中国药科大学本科毕业论文论文题目复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研制英文题目Preparation of Compound Aspirin-Clopidogrel bisulphate tablets专业药物制剂院部药学院学号 0742020 姓名刘蕾指导教师吴琼珠课题完成场所江宁校区G132室论文工作时间： 2010 年 12 月至 2011 年 6 月复方硫酸氢氯吡格雷缓释片的研制目录摘要： (5)A BSTRACT: (6)前言 (8)第一章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷缓释片的处方前研究10 1材料和仪器 (10)1.1材料 (10)1.2仪器 (11)2.硫酸氢氯吡格雷单层片的处方前研究 (11)2.1速释层辅料的稳定性 (11)2.2辅料配伍稳定性 (12)3.阿司匹林缓释层的处方前研究 (13)3.1缓释层主辅料 (13)4速释层硫酸氢氯吡格雷的方法学建立 (13)4.1CPB单层片的有关物质测定 (13)4.1.1仪器和材料........................ 错误！未定义书签。
4.1.2色谱条件 (13)4.1.3溶液的配制 (13)4.1.4过程及结果讨论 (14)4.1.5小结 (15)4.2CPB标准曲线的制备 (16)4.3稳定性试验 (16)4.4CPB的体外溶出度测定 (16)4.4.1 P H=2盐酸缓冲液的配制 (16)4.4.2对照液的配制 (17)4.4.3溶出度的测定 (17)5阿司匹林的方法学建立 (18)5.1阿司匹林标准曲线的制备 (18)5.2稳定性试验 (18)5.3阿司匹林的体外释放度测定 (19)6．本章小结 (19)第二章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的处方筛选 (20)1．方法与结果 (21)1.1硫酸氢氯吡格雷的处方筛选 (21)1.1.1处方分析 (21)1.1.2硫酸氢氯吡格雷片的制备工艺 (21)1.1.3主辅料的筛选 (21)1.1.4乳糖和甘露醇的选择 (23)1.2阿司匹林的处方筛选 (24)1.2.1阿司匹林缓释层的处方优化 (24)2.小结： (29)第三章复方阿司匹林硫酸氢氯吡格雷片的研究 (30)1复方双层片的最终处方 (30)2复方双层片的制备...................... 错误！未定义书签。
氯吡格雷原料药的工艺流程设计
Cl H OH COOH
CH3OH,H2SO4
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
1
专利报道,该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后 一步的亲核取代反应,每步的收率均在90%以上;且前两步反应 基本无消旋化,最后一步的光学纯度也超过90%。
2、
Cl CHO S CH2CH2NH2 S NH NC Cl
HCl
CH3OH
NaCN
NH
S
H2SO4
Cl
CH3OH
S
NH H3COOC Cl
拆分
H2NOC S
N H3CO O Cl
2001年该公司又开发出一种方法,如上图所示。采用该工艺 路线,可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为 中间体,且收率也有较大提高。但是使用的氰化钠有剧毒。
1、《化学制药工艺学》主编王亚楼2008年版化学 工业出版社
2、《制药设备与车间设计》主编周丽莉2011年第
二版中国医药科技出版社
3、《化学制药工艺过程及设备》主编刘红霞2009
年版化学工业出版社
4、周林芳. 氯吡格雷的合成路线研究[J]. 安徽医
药，2006， 10（8）.
5、陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯吡格雷合成 路线图解[J].中国医药工业杂志，2002，33（4 ）: 206-8. 6、唐田,王彦青,王海全,蔡敏英.氯吡格雷硫酸 氢盐的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40（5 ）. 7、李传润.制药工程专业课程讲义.合肥：安徽 中医学院药学院药化-制药工程教研室，2011. 8、 赵临襄.化学制药工艺学.中国医药科技出版 社，2010.
硫酸氢氯吡格雷片(波立维)
硫酸氢氯吡格雷片(波立维) 3/7
药品说明书
为 9.6%、6.3%。 血液血异常:
进口药品
在 CAPRIE 研究中，接受氯吡格雷、阿司匹林治疗的患者分别有 4 例(0.04%)、2 例 （0.02%）出现严重的中性白细胞减少症（中性白细胞<0.45×109/l）。9599 例接 受氯吡格雷治疗的患者中有两例出现中性白细胞计数为零，而阿司匹林组的 9586 个病人中无人出现这种情况。氯吡格雷治疗的患者有一例发生再生障碍性贫血。 氯吡格雷、阿司匹林导致严重血小板减少症（<80×109/l）的发生率分别为 0.2%、0.1%。 在 CURE 研究，两组出现血小板减少症的病人数（氯吡格雷＋阿司匹林：19 例；安 慰剂＋阿司匹林：24 例）或中性白细胞减少症的病人数（3:3）相似。 根据世界卫生组织的分类原则，不良反应的发生率定义为： 常见(>1／100，<1／10)；不常见(>1／1000，<1／100)；罕见(>1/10000，<1／ 1000)。以下列出的是 CAPRIE 和 CURE 研究中发生率≥O.l％的不良反应以及严重的 及与该药物相关的不良反应。 中枢和外周神经系统异常： -不常见：头痛、眩晕和感觉异常 -罕见：头昏 胃肠道系统异常： -常见：消化不良、腹痛和腹泻 -不常见：恶心、胃炎、胃肠涨气、便秘、呕吐、胃溃疡和十二指肠溃疡 血小板、出血和凝血异常： -不常见：出血时间延长和血小板减少 皮肤和四肢异常： -不常见：皮疹和瘙痒 白细胞和 RES(网状内皮系统)异常：
硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研究
2023-11-03
目 录
• 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的安全性研究 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的临床应用及效果 • 硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研发动态与前景展望
01
硫酸氢氯吡格雷肠溶片的 概述
工艺流程
流程一
将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→用 氢氧化钠调节pH值→干燥→制粒→压片→ 得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。
流程二
将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→加 入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节 pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯 吡格雷肠溶片。
03
硫酸氢氯吡格雷肠溶片的 药效学研究
国际研发动态
在国际上，硫酸氢氯吡格雷的研发和应用已经得到了广泛的关注和认可。国际医药企业纷纷投入巨大 的资金和人力资源，开展硫酸氢氯吡格雷的研发和生产。同时，随着医药科技的不断发展，硫酸氢氯 吡格雷在临床应用方面也得到了不断拓展和深化。
前景展望与研究方向
前景展望
随着医药科技的不断发展，硫酸氢氯吡格 雷作为一种重要的抗血小板聚集药物，其 临床应用前景非常广阔。未来，硫酸氢氯 吡格雷将更加注重疗效和安全性的提高， 同时还将探索新的适应症和治疗方案。
VS
甲醇，氨水，盐
试剂
制备方法
方法一
将氯吡格雷、十八甲基硅烷、十八甲基硅 烷共聚物、偏重亚硫酸钠、无水乙醇、磷 酸氢二钠、磷酸、乙基纤维素、聚乙二醇 、硬脂酸镁、滑石粉等按比例混合，搅拌 至溶解，用氢氧化钠调节pH值至规定范围 ，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格 雷肠溶片。
方法二
将氯吡格雷与十八甲基硅烷共聚物混合， 加入无水乙醇溶解，加入偏重亚硫酸钠、 磷酸氢二钠、磷酸调节pH值至规定范围， 经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷 肠溶片。
硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究
硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究作者：章佳佳来源：《中国实用医药》2014年第08期【摘要】目的本论文通过对硫酸氢氯吡格雷片制剂工艺研究，找到最佳原辅料配比。
方法对硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度、溶出度进行检测，评价包衣效果。
结果开发出最优处方：硫酸氢氯吡格雷原料药32.75%、羟丙甲纤维素K4M 1%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠7%、十二烷基硫酸钠4%和硬脂酸镁0.25%。
结论硫酸氢氯吡格雷片符合标准。
【关键词】硫酸氢氯吡格雷片；溶出度；薄膜包衣硫酸氢氯吡格雷作为一种新型高效的抗血小板药物，与其他抗血小板药物相比，具有疗效好、费用低、副作用小等优点[1-3]。
特别适合于对阿司匹林不能耐受的患者[4]。
本文对硫酸氢氯吡格雷片进行制剂工艺研究，找到最佳配比。
1 仪器材料与试剂1. 1 主要仪器主要仪器：DP-30单冲压片机（北京国药龙立有限公司）、BG-10高效包衣锅（北京航天工业研究所）、RC-8溶出度检测仪（北京国药龙立有限公司）、CS-1脆碎度检测仪（北京国药龙立有限公司）。
1. 2 材料与试剂主要材料：硫酸氢氯吡格雷原研药（浙江车头制药厂）、硫酸氢氯吡格雷原料药（杭州赛诺菲民生制药有限公司）。
2 实验方法2. 1 处方设计处方设计。
2. 2 脆碎度试验参照脆碎度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XG）试验。
2. 3 包衣试验搅拌器内加入230 g卡洛康薄膜包衣粉，加入1150 ml水，搅拌45 min 后，备用。
取卡洛康空白片，投入预热的包衣锅中，待片芯温度达到40～45℃时，加入200余片硫酸氢氯吡格雷素片。
2. 4 溶出度试验参照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法）试验。
3 实验结果3. 1 脆碎度试验结果不同处方的硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度试验结果，各处方均无断裂片无龟裂片无粉碎片，脆碎度分别为0.027、0.030、0.021、0.018、0.015、0.031、0.025、0.020。
硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究_魏会杰
墩禽咨丫申粤咨素杯 yf p}30111338582510呀之己Spsu15Xrorr nurnsxzrf-}VIpszrz znpujrusq ToI摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。
其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。
本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。
(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。
路线一以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成了 e.e.值符合欧洲药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的 e.e.值，收率由 51%提高到了 60%，得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷经分析是Ⅰ晶型。
路线二以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经 Mannich 缩合等四步反应合成了(S)-硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。
路线三以外消旋的(RS)-邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生 Mannich 缩合、中间体和外消旋(RS)-氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。
首次发现以 325 目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过 325 目的 KI 作为催化剂，83℃回流 30h，以 77.34%的收率得到(RS)-(±)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
摸索了产物(RS)-氯吡格雷的拆分条件，得到了 e.e.值 98.9%的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。
路线三的总收率为 25.35%，高于文献报道的收率 19.5%。
（2）本论文最后对得到的(S)-硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准-硫酸氢氯吡格雷部分的规定。
关键词：(RS)-氯吡格雷, (S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成,手性拆分,工艺研究IIAbstractClopidogrel is one of the new thieno [3,2-c] pyridine derivatives, which caninhibit ADP-induced platelet aggregation.The effect of Clopidogrel is remarkable,butthe production techniques have considerable difficulty.This thesisis mainly focusedon the further study of the synthetic route and process of the Clopidogrel.(1)Three synthetic routes were selected on the basis of the comprehensiveresearch on the literatures and patents about the synthesis of Clopidogrel hydrogensulfate.The first route , e.e. values of Clopidogrel bisulphate confirmed to the Europeanpharmacopoeia standard was synthesized by (R)- 2-(2-Chlorophenyl)-2-(hydroxyl)acetic acid as raw material.The cellulose column was first applied for thedetermination of Clopidogrel hydrogen sulfate e.e. values. Theyield of (S) -clopidogrel hydrogen sulfate was raised from 51% to 60%. The crystal form of(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate which was synthesized by this route was form-Ⅰ.The second route,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate was synthesized by (S)-methyl-α-amino-α-(2-chl-orophenyl)acetate via four steps reactions includingMannich condensation etc. After optimizing the synthetic conditions，the specificoptical rotation of the intermediate (S)-(+)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate is superior to the literature data when this key intermediates wassynthesized.The third route,(RS)-α-amino-α-(2-chlorophenyl)acetic acid was usedas rawmaterial. In this route, the reaction conditions of methyl ester reaction,substitutereaction with 2-(2-Thieny)ethyl tosylat，Mannich reaction with paraformaldehydeand the chiral separate reaction of racemic (RS)-Clopidogrel etc were mainlyexplored.The intermediate (RS)-(±)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate hydrochloride was got in the yield of77.34%,and theconditions of this reaction were potassium carbonate powder as base who has passedthrough the 325 mesh sieve , acetonitrile as solvent, over a 325 mesh sieve KI ascatalyst, 83℃ refluxed for 30 hours and those conditions werefirst been reported.II IAfter gropping for the resolution conditions of final product (RS)-Clopidogrel,we get(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate salt with the e.e. value of98.89%.The total yieldwas 25.35% , higher than the yield of 19.5% reported in the literature. (2)Finally, quality inspection of the (S)-Clopidogrel hydrogen sulfate werecarried out,including the specific optical rotation,loss on drying,determination ofrelated substances and content determination.All of those indicators were conformedto the state pharmacopoeia commission on new drug obtainment of the provisions ofthe standard - Clopidogrel hydrogen sulfate parts.Key words: (RS)-Clopidogrel,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate,chiral synthesis,chiral resolution, process studyIV目录摘要......................................................................... .. (I)ABSTRACT................................................................... (II)1 前言 ........................................................................ . (1)1.1 课题背景......................................................................... (1)1.2 抗血栓药物简介 ........................................................................ .. (1)1.2.1 环氧化酶抑制剂(TXA2) ......................................................................... . (2)1.2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂—噻吩吡啶类 (3)1.2.3 血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂 (7)1.2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂......................................................................... (7)1.2.5 其他药物......................................................................... .. (8)1.3 总结......................................................................... (10)参考文献......................................................................... (10)2 硫酸氢氯吡格雷介绍......................................................................... .. (12)2.1 氯吡格雷开发研究介绍......................................................................... . (12)2.2 硫酸氢氯吡格雷理化性质......................................................................... (12)2.3 硫酸氢氯吡格雷药理药代学介绍 (13)参考文献......................................................................... (14)3 氯吡格雷合成路线及拆分文献综述 (15)3.1 主要合成工艺路线 ........................................................................ . (15)3.1.1 先合成再拆分法 ........................................................................ .. (15)3.1.2 先缩合后环合法 ........................................................................ .. (17)V3.1.3 先拆分后合成法 ........................................................................ .. (21)3.1.4 以手性源原料直接合成......................................................................... (25)3.1.5 合成路线总结......................................................................... .. (27)3.2 手性拆分介绍......................................................................... .. (27)3.2.1 手性介绍......................................................................... (27)3.2.2 手性化合物的得到方法......................................................................... (28)3.2.3 外消旋体的拆分方法 ........................................................................ . (29)3.3 本论文的研究目的与研究内容 ....................................................................31参考文献......................................................................... (33)4 结果与讨论 ........................................................................ (36)4.1 路线一的实验结果与讨论......................................................................... (36)4.1.1 路线一的介绍......................................................................... .. (36)4.1.2 化合物(R)-3-27 的重结晶条件优化 (36)4.1.3 氯吡格雷的成盐条件优化 ........................................................................384.1.4 (S)-硫酸氢氯吡格雷的晶型确认 (38)4.1.5 硫酸氢氯吡格雷 e.e.值测定的色谱条件探索 (40)4.1.6 路线一结果与讨论......................................................................... . (42)4.2 路线二的实验结果与讨论......................................................................... (43)4.2.1 路线二的介绍......................................................................... .. (43)4.2.2 2-（2-噻吩基）对甲苯磺酸酯的制备 (44)4.2.3 化合物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备 (47)4.3 路线三的试验结果与讨论......................................................................... (51)4.3.1 路线三的介绍......................................................................... (51)4.3.2 化合物(RS)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 (52)4.3.3 化合物(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备 (55)4.3.4 化合物(RS)-3-13 成盐酸盐的反应 (60)4.3.5 化合物(RS)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯的制备........................................................................... .. (61)V I4.4 路线三部分产物的拆分 ........................................................................ .. (65)4.4.1 中间体(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 (66)4.4.2 外消旋氯吡格雷的拆分......................................................................... (70)4.5 质量检验部分 ........................................................................ (73)4.5.1 性状......................................................................... . (73)4.5.2 比旋度 ........................................................................ . (73)4.5.3 干燥失重......................................................................... (74)4.5.4 有关物质......................................................................... (74)4.5.5 含量测定......................................................................... (76)参考文献......................................................................... (78)5 实验部分......................................................................... . (80)5.1 实验仪器和试剂 ........................................................................ .. (80)5.1.1 实验仪器......................................................................... (80)5.1.2 实验试剂......................................................................... (80)5.2 化学实验......................................................................... . (81)5.2.1 化合物 3-19 的制备 ........................................................................ (81)5.2.2 化合物 3-32 的制备 ........................................................................ (81)5.2.3 化合物(RS)-3-13 的制备......................................................................... .. 815.2.4 化合物(RS)-3-31 的制备......................................................................... .. 825.2.5 化合物(RS)-1-4 的制备......................................................................... . (82)5.2.6 化合物(RS)-2-1 的制备......................................................................... . (82)5.2.7 化合物(S)-2-1 的制备......................................................................... (82)结论......................................................................... (84)附图清单和附图......................................................................... . (85)个人简历及攻读硕士期间发表的论文 (94)V II致谢......................................................................... (95)11 前言1.1 课题背景近年来，心脑血管疾病成为了世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手[1]。