利奈唑酮的合成研究

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利奈唑胺的合成综述

Organic Letters,2003,5(7):963~965
• 备注：THP为四氢吡喃基，PPTS为对甲苯吡啶磺酸嗡盐
合成路线
• 合成路线二分析： • 该路线也是以吗琳和3，4一二氟硝基苯为原料，首先发生取代反应生成化合物4，再经还原生成化合物5。化合物5经重氮化、溴代，得到化合物7，再和现成的取代噁唑烷酮偶合，得到化合物8，然后和PPTS反应得到中间体9，得到中间体9以后的反应步骤路线一大同小异。 • 路线二的优点在于去掉了敏感试剂n-BuLi的使用，但是该路线实验步骤稍长，其次引入的取代噁唑烷酮较，再者该路线同样使用了叠氮酸钠，高压氢化反应仍然采用。
适应症
• 耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症； • 院内获得性肺炎(hap) ； • 复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)； • 由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致非复杂性皮肤或皮肤软组织感染； • 社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致。
合成路线
• 合成路线一：J.Med. Chem,1996,39(3):673~679
• 备注：CBZ-Cl为氯甲酸苄酯，glycidinyl butyrate为丁酸缩水甘油酯， MsCl为甲烷磺酰氯
合成路线
• 合成路线一分析： • 该路线以吗啉和3,4一二氟硝基苯为起始原料合成化合物4，再生成化合物5、6，理论上可行，且反应条件较温和;但是化合物6合成化合物9的反应，需要采用n-BuLi、-78℃、氮气保护等敏感试剂和苛刻实验条件；化合物11合成化合物12的反应，需使用叠氮酸钠，该试剂在使用不当的情况下极易引起爆炸；化合物12还原为化合物13的过程中，采用了高压催化氢化，这些均不利于工业化生产。

一种利奈唑酮中间体的合成方法[发明专利]

(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.05.15C N 103103229 A (21)申请号 201110361220.3(22)申请日 2011.11.15C12P 17/14(2006.01)C07D 263/20(2006.01)(71)申请人安琪酵母股份有限公司地址443003 湖北省宜昌市城东大道168号(72)发明人付坤林俞学锋李知洪余明华余华顺邹林汉(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司 11227代理人魏晓波逯长明(54)发明名称一种利奈唑酮中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种利奈唑酮中间体的制备方法，该方法用环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应得到。

反应的温度为40～60℃，反应的pH 为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U ～每克环氧化物200万U 。

本发明使用脱卤酶催化反应，收率能够达到90％，较未使用脱卤酶的收率有明显大幅度提高，且不需要手性拆分，不需要高温高压的条件，反应温和，安全性高，对环境友好，原料廉价易得，反应收率高，适合工业化生产。

(51)Int.Cl.权利要求书3页说明书10页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书3页说明书10页(10)申请公布号CN 103103229 A*CN103103229A*1.一种如式II所示化合物的制备方法，其特征在于，如式I所示的环氧化物在脱卤酶的催化下与氰酸盐在水中反应，得到式II所示化合物，其反应温度为40～60℃，反应pH为7.0～9.0，环氧化物的质量-水体积百分含量为1％～15％，所用脱卤酶的量为每克环氧化物5万U～每克环氧化物200万U，可由保藏编号为CCTCC No：M208089的基因工程菌制备得到其中R选自氢、低级烷基、卤代烷基、环烷烃、烷氧基、链烯基、炔基、杂环、杂芳基、芳基、取代芳基或酯基中的一种。

利奈唑酮的合成方法简介

４～吗啉基溴苯（１３），再经过偶联、醇解、甲磺酰化、叠氮化、还原、乙酰化生成利奈唑酮（见图３）。
１９９６年Ｂｒｉｃｋｎｅｒｓ等 Ⅲ报道的方法是以１，２一二氟一４一硝基苯为原料，与吗啉反应生成３一氟一４一吗啉基硝基苯（２），化合物２经还原得到３一氟一４一吗啉基苯胺（３），化合物３与氯甲酸苄酯酯化得Ｎ一
Ｆ
…
பைடு நூலகம்
ｉＢｒ，（ｎ — Ｂｎ）３ＰＯｃ。Ｌ
ＮａＮ３，ＮａＩ
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１）Ｐｄ／ＣＨ２
２）Ｅｔ３ＮＡｃ２０
ＮａＢＯ３，ＮａＷＯ４
－－－ —－－－－－— －－－－－－－－－－－・－－－－－－－－－－－
收稿日期：２０１４ — １２ — ０２／通讯联系人：刘茵。
作者简介：李素娟（１９８５一），女，河南濮阳人，硕士研究生，助理工程师，主要从事精细化工产品和医药中间体合成工作。
２０１４年第３ — ４期
李素娟等：利奈唑酮的合成方法简介
研究探讨
孟庆国Ｉ２－３］等对此工艺进行了改进： ① 改用铁粉代替甲酸铵和１０％Ｐｄ／Ｃ还原化合物２的硝基，反应时间缩短为１ｈ，反应完全，成本降低。② 采用邻苯二甲酰亚胺钾盐与甲磺酸酯代替叠氮钠反

利奈唑酮的合成研究

ｅｐｉｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｉｎａｓｔｈｅｃｈｉｒａｌｓｏｕｒｃｅ．ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｌｉｎｅｚｏｌｉｄｗａｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｗｉｔｈＨＮＭＲａｎｄＭＳｓｐｅｃｔｒａ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ；ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
瑞尔反应、胺解、酰化反应合成得到利奈唑酮，总收率２９－３％，其结构经ＨＮＭＲ和ＭＳ确证。
关键词：嗯唑烷酮；利奈唑酮；工艺；合成
中图分类号：ＴＱ４６３．５
文献标志码：Ａ
文章编号：１００９ — ９２１２（２０１３）０５ — ００２３ — ０３
利奈唑酮（１）合成路线如下。
＋
ｏＨ。
叉耐药性．在体外也不易产生诱导细菌耐药性。关于利奈唑酮的合成文献报道很多［＝６］。笔者在综合相
关文献剖的基础上，以３，４一二氟硝基苯与吗啉为
原料，经取代、还原得到重要中间体３一氟一４一吗啉
菌蛋白合成抑制剂。与氯霉素类、大环内酯类和林
然后经过盖布瑞尔反应、胺解、乙酰化得到利奈唑酮，总收率达２９．３％。所用试剂低毒易得，实验操作安全、可行．适合大规模生产。

新型抗菌药利奈唑胺合成的研究

新型抗菌药利奈唑胺合成的研究李桂杰;赵静国;张飞;赵蒙浩【摘要】This paper deals with the study on the synthesis of a novel chiral antibacterial drug linezolid. The intermediates N-benzyloxycarbonyl-3-fluoro-4-moropholinyl aniline(Ⅲ) and (R/S)-N-(2,3-epoxypropyl) ac-etamide(Ⅶ) was respectively synthesized from 3,4-difluoronitrobenzene and (S)-epichlorohydrin. Then the typical representative of antibacterial drug linezolid was convergently synthesized by HI and Ⅶ with an overall yield of 29%. The structure of target compound was confirmed by 1HNMR and MS.%报道了新型手性抗菌药利奈唑胺的合成研究.以3,4-二氟硝基苯和(S)-环氧氯丙烷为原料,分别合成两个中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺和(R/S)-N-(2,3-环氧丙基)乙酰胺,通过汇聚式合成得到利奈唑胺,总收率约29％.目标产物结构经1 HNMR和质谱确证.【期刊名称】《化学与生物工程》【年(卷),期】2013(030)001【总页数】3页(P57-59)【关键词】利奈唑胺;(噁)唑烷酮;新型抗菌药;合成【作者】李桂杰;赵静国;张飞;赵蒙浩【作者单位】武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023;武汉工业学院生物与制药工程学院,湖北武汉430023【正文语种】中文【中图分类】TQ225.261近年来，随着抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性日益严重。

利奈唑酮的合成工艺改进

收稿日期:2002-10-08作者简介:孟庆国(1965-),男(汉族),山东五莲人,军事医学科学院毒物药物研究所,副研究员,博士,主要从事肽、肽核酸及抗感染药物的合成,Tel :(010)66931644-5,E 2mail :qinggmeng @1631com 。

文章编号:1005-0108(2003)01-0028-03利奈唑酮的合成工艺改进孟庆国,刘浚(中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050)摘　要:目的改进利奈唑酮的合成工艺。

方法以3,42二氟硝基苯为原料,经取代、还原、酰化、缩合、酯化、取代、氨解及乙酰化反应合成利奈唑酮,对4步反应进行了改进。

结果成功地合成出利奈唑酮,总收率为11130%。

结论改进后的合成方法反应时间缩短、成本降低、不用叠氮钠、操作简便。

关键词:药物化学;制备;工艺研究;利奈唑酮中图分类号:R91415 文献标识码:A 利奈唑酮(linezolid ,商品名为Zyvox )为化学全合成的抗菌药,用于治疗耐多种药物的G +菌和结核杆菌感染,显示出极好的前景。

2000年4月美国FDA 正式批准利奈唑酮(1)上市,用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE )引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA )引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP )引起的菌血症,利奈唑酮的作用机制是抑制细菌蛋白质合成的最早阶段。

本研究对文献报道的合成方法中的4步反应进行了改进[1,2],成功地合成利奈唑酮,合成路线见图1。

改进后的实验方法操作简便,成本降低,反应时间缩短,收率与文献[2]接近。

Fig 11　The synthetic route of linezolid1　实验部分熔点用X6精密熔点仪及R Y -1型熔点仪(毛细管法)测定,温度未经校正。

质谱用ZAB -2F 和Autospect -Ultima ETOF 质谱仪测定。

核磁共振谱用W YS -300型核磁共振仪测定,TMS 为内标。

利奈唑酮的合成

利奈唑酮的合成摘要：以3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺和（S）-{N-[3-（3’-氟-4’-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺为原料合成利奈唑酮，通过调整配料比、使用新溶剂、优化反应条件等，提高了反应收率，降低了生产成本，使该工艺更易于工业化生产。

关键词：利奈唑酮合成Abstract：linezolid is synthesized from N-benzyloxycarbonyl-3-fluoro-4-morpholinoaniline and （S）-N-[2-（acetyloxy）-3-chloropropyl]a-cetamide。

By adjusting material’s ratio，and using new solvent ，and optimizing reaction condition，ect ，the yield was raised，the cost of product was reduced ，so the rout is more siutable for industrial。

Key word：linezolid synthesized利奈唑酮（linezolid，商品名Zyvox）为杜邦公司开发的一种全合成恶唑烷酮类抗生素，于2000年4月被美国FDA 批准上市。

利奈唑酮通过抑制细菌蛋白质合成初始阶段的翻译过程而起到抑菌作用，因该类药物化学结构新颖，且与已有抗菌药无交叉耐药性，为细菌感染的治疗提供一条新的途径，因此备受关注[1-3]。

利奈唑酮的合成路线，国内外有较多报道[4-7]，但所用实验材料和反应条件大都比较苛刻，因此造成实际工业化生产收率低、成本高、操作难度大、后处理困难等，从而制约了该产品的发展。

本文作者在总结文献资料的基础上，选择以3-氟-4-（4-吗啉基）苯胺为原料，经过CBZ氨基保护反应以后，与（S）-{N-[3-（3’-氟-4’-吗啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基}乙酰胺反应合成利奈唑酮。

利奈唑胺的合成研究

利奈唑胺的合成研究利奈唑胺是辉瑞公司研发的新型抗菌药,用于治疗其他一些抗生素无法治疗的严重感染所引起有抗药性的革兰氏阳性菌,2000年美国FDA正式准许该药上市,该品种具有巨大的市场潜力,目前化合物专利已到期。

由于利奈唑胺具有巨大的应用前景,本论文作者所在公司决定开展该项目。

本论文通过查询了大量专利、文献后,发现各文献所报道的路线均不同程度的存在一定的缺陷,最后通过对比,选用张慧、李桂杰、徐辉等报道的文献用于参比;通过对该工艺的优化,本论文在第一步使用丁酮替代乙酸乙酯,防止回收乙酸乙酯可能的水解;使用碳酸钠替代三乙胺,避免了使用三乙胺缩带来不便;优化了后处理方法,将使用丙酮/水重结晶的工艺优化为直接蒸干;优化了反应温度将反应温度从25℃提高至75℃,从而将反应时间从24小时降低至5.5h。

第二步实验确定了使用单一溶剂丁酮,5%钯碳进行催化氢化替代甲酸铵还原,使所得到的体系更干净,产品纯度更高;优化了后处理方法,通过使用直接蒸干的办法替代溶解、水洗、干燥等复杂后处理,大大降低了企业的污水和废弃物排放。

第三步实验通过条件优化研究,确定了准确的实验物料比例;确定了反应过程中不需要添加水也可正常反应,避免了溶剂回收过程中除水的困难操作;优化了反应温度,确定了反应温度不需要保持0-5℃的低温,从而使企业的能耗大幅度降低;优化了后处理方式,确定了产物仅通过水洗即可达到较高的含量,避免了重结晶使用大量溶剂,从而大幅降低了成本;优化了反应溶剂,确定了使用丁酮也可完成实验,并降低了溶剂用量,为溶剂的重复使用提供了必要条件,同时也为前三步反应的连续进行提供了可能。

通过前三步的连续合成条件优化研究,确定了前三步反应的连续反应方式,通过只对第一步反应完毕的体系进行过滤、蒸干处理,蒸干后体系不称量重量,检测含量,而是直接进行下一步反应,直至第三步反应完毕,通过这样的操作大大降低了人员劳动强度、设备使用、溶剂用量,缩短了生产周期。

利奈唑酮的合成研究

利奈唑酮的合成研究蒋成君;盛绿青【摘要】以3,4-二氟硝基苯为起始原料,经取代、硝基还原、酰化、环合、磺化、叠氮化、叠氮基还原及乙酰化反应合成利奈唑酮.产物结构经过了IR和1HNMR的确证.重点研究了取代反应的缚酸剂、催化加氢还原硝基的溶剂、叠氮的亚磷酸三甲酯还原反应,确定了最佳反应条件,以总收率49.8％合成了目标产物.【期刊名称】《浙江科技学院学报》【年(卷),期】2013(025)006【总页数】5页(P430-434)【关键词】利奈唑酮;全合成;二氟硝基苯【作者】蒋成君;盛绿青【作者单位】浙江科技学院生物与化学工程学院,杭州310023;浙江新东港药业股份有限公司,浙江台州318000【正文语种】中文【中图分类】TQ463.53;R914利奈唑酮(1inezolid，商品名为Zyvox)为一种结构全新的化学全合成抗菌药，属唑烷酮类药物，是该类药物中第一只获准上市的产品[1]，用于治疗耐多种药物的G+菌和结核菌感染,显示出极好的前景[2-4]。

利奈唑酮的合成报道较多[3-12]，具体有2类合成方法：一是以3,4-二氟硝基苯为起始原料经取代、铁粉还原后用环氧丙醇开环，用(R)-扁桃酸拆分后再闭合、磺化、叠氮化，最后用Pd/C还原后乙酰化得到利奈唑酮。

此工艺用到拆分剂(R)-扁桃酸，价格昂贵，并且底物损失一半，收率偏低、成本偏高，不适合工业化生产。

二是以(R)-环氧氯丙烷和间氟苯基异氰酸酯为起始原料，经环化、叠氮化、还原、酰化、溴代、缩合反应得到利奈唑酮。

间氟苯基异氰酸酯作为起始原料具有较强的刺激性和较大的毒性，也不适合工业化生产。

本研究以3,4-二氟硝基苯为原料，通过8步反应合成了利奈唑酮，对取代反应的缚酸剂进行了比较，以催化加氢法代替传统的铁粉还原硝基法，采用亚磷酸三甲酯还原叠氮，确定最佳反应条件。

经比较分析, 确定了本项研究的合成路线，见图1。

试剂：所有实验原料为工业品。

仪器： RY-1型熔点仪(瑞来特公司),LC-2010C高效液相色谱仪(日本岛津公司)，500 MHz核磁共振仪(Bruker公司)，红外光谱仪(Bruker公司)。

新型抗菌药利奈唑酮的汇聚式合成的开题报告

新型抗菌药利奈唑酮的汇聚式合成的开题报告一、研究背景和意义随着抗生素的广泛使用，抗药性细菌的出现和传播越来越严重，给治疗感染疾病带来了很大挑战。

因此，寻找新型、高效的抗菌药物成为当前医药研究的重点之一。

利奈唑酮是一种广谱抗生素，可以抑制多种细菌的生长和繁殖，但其在制备工艺、药效以及药代动力学等方面存在一定的缺陷，限制了其临床应用的发展。

汇聚式合成是一种有效的合成方法，能够有效提高化合物的收率、减少环境污染并简化操作流程。

因此，对利奈唑酮进行汇聚式合成的研究具有很大的理论和应用价值。

二、研究内容和方法研究目的：利用汇聚式合成方法合成新型的利奈唑酮衍生物，创新性地改进其合成工艺，提高合成收率和产率。

研究内容：1.设计新型合成路线，探索利奈唑酮的汇聚式合成方法；2.合成并表征新型利奈唑酮衍生物，测试其抗菌活性、药效及药代动力学特性；3.优化合成工艺，提高合成收率和产率。

研究方法：1.设计新型合成路线，通过对利奈唑酮的结构特性和反应机理的了解，确定有效的合成策略和反应条件。

2.合成并表征新型利奈唑酮衍生物，采用各种化学、物理手段进行合成和表征，并测试其抗菌活性、药效及药代动力学特性，分析其特点和结构优势。

3.优化合成工艺，根据实验结果对反应条件进行调整和优化，从而提高合成收率和产率。

三、研究意义和创新性本研究通过探索汇聚式合成利奈唑酮衍生物的方法，实现了对利奈唑酮合成工艺的优化和改进，获得了更高的产率和收率，从而为开发新型制剂提供了更好的工艺基础。

此外，本研究还展示了汇聚式合成在抗菌药物研发中的潜在应用和优越性，拓宽了抗菌药物合成的研究思路和方法。

四、研究展望本研究仅仅是对利奈唑酮的汇聚式合成方法的初步尝试，未来仍需进一步探索更加高效的合成路线和工艺优化方法，以满足新型抗菌药物的需求。

此外，还要加强对新型利奈唑酮衍生物的研究，深入了解其药理学特性，为临床应用提供更加可靠的理论和实践基础。

利奈唑酮及其类似物的合成研究的开题报告

利奈唑酮及其类似物的合成研究的开题报告
题目：利奈唑酮及其类似物的合成研究
一、研究背景和意义
利奈唑酮是一种广谱抗菌药，对革兰氏阳性和阴性菌具有较强的杀菌作用。

近年来，
其在治疗呼吸系统、泌尿系统、消化系统等多种感染疾病中的应用越来越广泛。

但是，利奈唑酮的市场价格较高，因此其类似物的合成研究具有重要的意义。

二、研究内容和方法
本研究的主要目标是通过合成利奈唑酮的类似物，探索其杀菌作用及药效学研究。

研
究方法包括化合物的合成、纯化、鉴定、理化性质测定等。

三、研究进展和计划
已经通过文献资料和实验方法的学习，初步确定了本研究的合成方案和实验步骤。

下
一步将进一步完善实验方案，进行实验研究，优化条件，并结合药效学进行研究。

四、预期成果
通过本研究，预计能够成功合成一批利奈唑酮的类似物，并验证其在体内的杀菌作用
及药效学研究。

同时，还将探索与优化其合成新工艺，为其在临床医学中的应用提供
新的借鉴和支持。

五、研究意义
本研究的成果将为利奈唑酮的药物开发、效价研究等方面提供实际的支持和帮助；同时，还将为广大医务人员提供更加便宜、有效的抗菌药物，为临床医学的发展和人民
健康的保障尽一份力。

利奈唑酮的合成

利奈唑酮的合成
孟庆国;金洁;刘浚
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2002(011)005
【摘要】利奈唑酮为化学全合成口恶唑烷酮类抗菌药,对G+菌具有很强的抑制作用,与其他抗生素无交叉耐药.该类抗菌药作用机制独特,抑制细菌蛋白质合成的最早阶段,而其他抗生素抑制蛋白质合成的最后阶段.本研究对文献合成方法中的3步反应进行了改进,成功合成出利奈唑酮.
【总页数】3页(P378-380)
【作者】孟庆国;金洁;刘浚
【作者单位】中国医学科学院,中国协和医科大学医药生物技术研究所,北
京,100050;中国医学科学院,中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京,100050;中国医学科学院,中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京,100050
【正文语种】中文
【中图分类】R978
【相关文献】
1.利奈唑酮合成新工艺 [J], 余德胜;王志谦;熊莺;赵燕芳;宫平
2.利奈唑酮的合成工艺改进 [J], 孟庆国;刘浚
3.利奈唑酮的合成方法简介 [J], 李素娟;刘生丽;霍利春;刘茵;
4.利奈唑胺中间体(S)-N-[(3-(3-氟-4-溴苯基)-2-氧代-5-恶唑烷基)甲基]乙酰胺的
合成 [J], 滕江波;邹惠玲;翟中华;刘鑫;赵梅;赵伟梦
5.利奈唑酮的合成研究 [J], 蒋成君;盛绿青
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利奈唑胺合成工艺研究

利奈唑胺合成工艺研究
利奈唑胺是一种广谱抗菌药物，具有抗菌作用强、毒性小、耐药性低等特点，在医药工业中得到广泛应用。

本研究旨在探索一种高效、经济、环保的利奈唑胺合成工艺。

首先，通过文献调研和实验设计，选取了适宜的反应物和反应条件，并进行了反应机理和反应动力学研究。

然后，优化了反应条件，包括反应温度、反应时间、催化剂种类和用量等因素，并进行了反应优化实验，得到了最佳的反应条件。

在反应后的产物分离和纯化方面，采用了一系列的色谱分离技术，包括硅胶柱层析、逆相高效液相色谱等，并对产物的结构进行了表征和鉴定。

最终，本研究成功地开发出一种高效、经济、环保的利奈唑胺合成工艺，产物纯度高、收率稳定，为该药物的生产提供了新的途径和技术支持。

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