炔诺酮的合成研究

炔诺酮的合成研究

摘要：炔诺酮是女性口服避孕药的一种,1954年首次开发合成成功,1963年在我国试制成功,并随后在临床中作为避孕药试用。至今仍然作为短效口服避孕药,探亲避孕药在临床上广泛使用。

合成炔诺酮的关键,是合成关键中间体4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮(19-去甲基二酮)。文献报道合成4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮(19-去甲基二酮)是以5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯(醋酸妊娠双烯醇酮)为起始原料,经过肟化,重排,水解,加成,环氧,水解,氧化,消除,还原,开环,氧化,消除等步骤得到4-雄甾烯-19-去甲基-3,17-二酮(19-去甲基二酮),然后再乙炔化得到产物炔诺酮,总收率23.5%。在工艺中,多次使用到溶剂苯,铬酐等溶剂或试剂,并且操作步骤较多,比较麻烦。改进新路线后,实现了绿色合成,去除了一类溶剂苯,用其他氧化剂替代了琼斯试剂,改进了反应时间,反应温度,提高总收率达到28.3%。

关键词：避孕药炔诺酮19-去甲基二酮一类溶剂络离子绿色化工

ABSTRACT: Norethindrone is a kind of female oral contraceptives developed in 1954 .The product produced successfully in china in 1963 and subsequently in clinical trials as a contraceptive . Up to today ,Norethisterone is still widely used in clinical as a short-acting oral contraceptives and visiting pills.

Key synthesis of norethindrone, male steroid is a synthesis of the key intermediate of 4-methyl -3,17-Ene -19-Dione (19-methyl-Dione).Reported male steroid synthesis of 4-methyl -3,17-Ene -19-Dione (19-methyl-Dione) is based on 5,16-progesterone steroid diene-3 β-OL -3--20-ketone acetate (acetic acid pregnancy alcohol ketone of diene) as starting material, After oximation, rearrangement, hydrolysis, bonus, epoxy, hydrolysis, oxidation, removed, restored, open-loop, oxidation, steps such as eliminating male steroid Ene 4--19-methyl -3,17-Dione (19-methyl-Dione) and acetylene-be norethindrone, total yield of 23.5%.In the process, used more than once to the solvent benzene, solvent or reagents such as chromic anhydride, and action steps are more cumbersome.Enhancement of the new alignments, achieved green synthesis without a solvent benzene, other oxidizing agents replace the Jones reagent, improved response time, reaction temperature,

increase total yield of 28.3%.

Key words:contraceptives norethindrone, 19-methyl-Dione class of solvent complex ions green chemical engineering

一、避孕药的研究意义【1】

1.1避孕药的基本简介

实际生活中，以女性采用口服避孕药的方法进行避孕的情况比较多，20多年的使用经验，对于不同的女性，有不同的感受，有些女性愿意采用这种方法进行避孕，而有些则不想使用。

避孕药自1960年开始使用，而世界上采用避孕药进行避孕的妇女约有约有7500万。

长期以来,在中国日本等亚洲国家对复合避孕药有误解和担忧。原因可能因为早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成的副作用较大，而很多民众不能区分不同类型的避孕药，1980年代起，中国大规模推广宫内节育器，让人们形成了“节育器最有效”的观念；中国和日本为了防止大肆蔓延的性病宣传避孕套是最安全的手段，却混淆了防性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。

1.2避孕药的发展史

避孕药的历史分两个主要趋势，一方面使雌激素剂量降低，另一方面开发选择性更高的孕激素制剂以使孕激素剂量降低，同时保持其高效性，良好的周期调控，而副反应发生率低。

雌激素剂量减低。为了降低副反应，口服避孕药中雌激素的剂量从最初的每片150 μg逐渐减至20-35μg，称为低剂量避孕药，最新的甚至只有15μg。原因如下：有提示雌激素剂量与血栓发生有关，已显示雌激素剂量与凝血机制的改变程度相关，许多不严重但却给使用者带来不方便的副反应，如恶心、乳房胀痛、呕吐，主要由雌激素引起。

开发选择性更高的孕激素。雌激素剂量减少的同时，孕激素的剂量也在减少，高效孕激素的产生使之成为可能。研究发现孕激素剂量与动脉疾病发生率相关，即使是低剂量，这些老一代的孕激素仍对胆固醇LDL、HDL的平衡产生不良影响。以上原因导致更多的研究去开发新的孕激素，从而改善OC对脂代谢的影响。已证实孕激素的雄激素作用越强，对脂代谢的不良影响越大。