线粒体铁蛋白在阿尔茨海默病中的作用研究_汪立刚
阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展
史堡凼盈熬盛！！塑堡！魍筮垒！卷麓ｉ翅垦！也』望！堑堕：嫩匦！！型！鲤！：Ｙ世：垒！：№：曼阿尔茨海默病的人脑蛋白质组学研究进展陈现红王鲁宁张红红阿尔茨海默病（ＡＤ）是以记忆力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统变性疾病，假其发病机制仍不清楚。
将蛋白质缀学技术应鼹予大齄砑突其关键阉题在于查找瘸露及发病褫裁，扶蠢实现早期诊断、有效治疗及筛选大量治疗药物¨Ｊ。
目前本领域的研究主要归纳为如下几个方面。
一、神经原纤维缠结与老年斑传统观点认为ＡＤ懿特征瞧病理改变主要秀毒现在大脑皮质和海马等处的细胞内神经原纤维缠结（ｎｅｕｒ旆ｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎ出ｅｓ，ＮＦＴｓ）和细胞外老年斑（ｓｅｎｉｌｅｐｌａｑｕｅｓ，ＳＰｓ）。
流行病学统计终聚爨实验室资料都发现，单纯复裁残是凄褒ｓ鹣病理改变并不能引起ＡＤ样临床症状，而Ｎ肿ｓ的形成和数量则与痴果的发生正相关。
因此Ｎ胛ｓ的机制一直是ＡＤ研究静核心潮蘧之一。
Ｎ糈戆形成与其主要成分微管穗关蛋白，特别是Ｔａｕ蛋白的异常磷酸化、糖基化、泛素化、硝基化、多聚氨基酸化和蛋白水解等异常的翻译后修饰有关。
ｓＰｓ的核心是§淀耪样蛋自（Ａ§），为淀耪样前体爨鑫（Ａ辨）降解丽成。
研究表明Ａ８４蛋白可麓是发生ＡＤ的主要原因之一，而晚期糖基化终产物蓄积不仅与神经元的衰老过稷有关，而且与ＡＤ神经元的变性死亡毒关。
蘑前将蛋自爱缝学技术遴行Ｎ飓帮ｓ鹣盼形成税铡研究仍处于探索阶段。
ＪａＩｌｋｅ等怛。
猩６例尸检ＡＤ患者颞叶皮质中通过蛋白质组学方法对Ｔａｕ爨自的６种贬型进行了鉴定及定豢，初步探讨了各亚鳖在ＡＤ发病中的不露终籍。
随后ｓｅｒｇｅａｎｔ等日。
分析了１３例ＡＤ患者脑皮质，对Ｔａｕ蛋囱过度磷酸化进行研究并证实双股螺旋丝Ｔａｕ蛋白是ＡＤ神经损伤酶主要形式。
遴过激光捕获技术在Ａ矜患者海骂￡矗ｌ锥体细胞Ｎ胛ｓ中找到１５５个蛋囱质，其中甘油醛．３．磷酸脱氢酶（ＧＡＰＤＨ）与大部分神经纤维缠结相联系，在ＡＤ大脑孛形成褒片状结转，怒Ａ芬患者甑拄蛋毫一静异常形式豹免疫复合物ＨＪ。
阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病的研究进展梁子涌;武雅静;邓远飞【摘要】阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的慢性进行性神经系统变性病,临床表现主要为记忆力减退、进行性认知功能衰退,伴有各种精神行为异常和人格改变,严重影响患者的生活质量,2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆:一项公共卫生重点”指出,AD的发病率为770万人/年,每4秒新发一例痴呆.AD的病因尚未阐明,目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展,且近年来在新药物研发、新治疗方法探讨等方面都遇到了挫折,但是,关于AD的研究继续在深入,本文就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一综述.【期刊名称】《中国医药科学》【年(卷),期】2018(008)016【总页数】4页(P42-45)【关键词】阿尔茨海默病;诊断;β淀粉样蛋白;综述【作者】梁子涌;武雅静;邓远飞【作者单位】北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036;北京大学深圳医院,广东深圳518036【正文语种】中文【中图分类】R749.16阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型，随着疾病的进展，将严重影响社交、职业与生活功能，2012年WHO和ADI发表的报告“痴呆：一项公共卫生重点”指出，AD的发病率为770万人/年，每4秒新发一例痴呆，2010年全球的患者数达3560万，预计2030年达6570万，2050年达11540万[1]。
AD的病因尚未阐明，目前的治疗方法尚不能阻止或逆转AD的疾病发展，详细的病史采集与体检和精神状况检查对诊断至关重要，分子神经影像学指标和家族性基因突变可作为重要的支持证据。
本文将就AD在病因机制、诊断、辅助检查技术、治疗、预防等方面的新近研究进展作一浅述。
1 病因机制1.1 基因遗传学说AD最常见的是21号染色体的淀粉样前体蛋白（APP）基因，14号染色体的早老素1（PS1）基因及1号染色体的早老素2（PS2）基因[2]，散发性AD的易感基因主要是19号染色体的载脂蛋白E（ApoE）基因 [3]。
阿尔茨海默病的早期诊断生物标志物研究
阿尔茨海默病的早期诊断生物标志物研究阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要影响老年人的认知功能，给患者、家庭和社会带来了沉重的负担。
早期诊断对于延缓疾病进展、提高患者生活质量以及开发有效的治疗方法至关重要。
近年来，研究人员一直在努力寻找可靠的生物标志物，以便能够在疾病的早期阶段进行准确诊断。
生物标志物是指可以客观测量和评估的生物学特征，能够反映正常生理过程、病理过程或对治疗干预的反应。
在阿尔茨海默病的研究中，生物标志物主要分为两大类：一类是基于脑脊液（CSF）的生物标志物，另一类是基于血液的生物标志物。
脑脊液中的生物标志物，如β淀粉样蛋白 42（Aβ42）、总tau 蛋白（ttau）和磷酸化 tau 蛋白（ptau），被认为是诊断阿尔茨海默病的重要指标。
Aβ42 水平的降低通常提示淀粉样蛋白斑块的形成，而 ttau 和ptau 水平的升高则反映了神经纤维缠结的存在和神经变性。
然而，脑脊液检测需要通过腰椎穿刺获取样本，这是一种侵入性的操作，可能会引起患者的不适和并发症，限制了其在临床实践中的广泛应用。
相比之下，血液生物标志物具有更易于获取、创伤小等优点，因此成为了近年来研究的热点。
其中，血浆Aβ42/Aβ40 比值、磷酸化 tau蛋白异构体（如 ptau181、ptau217、ptau231 等）以及神经丝轻链（NfL）等受到了广泛关注。
研究发现，AD 患者血浆中的Aβ42/Aβ40 比值降低，ptau181 水平升高。
这些生物标志物的变化与脑脊液中的相应指标以及大脑中的病理改变具有较好的相关性，为通过血液检测进行早期诊断提供了可能。
除了脑脊液和血液中的生物标志物，影像学检查也在阿尔茨海默病的早期诊断中发挥着重要作用。
结构磁共振成像（MRI）可以检测大脑的萎缩情况，特别是海马体和内侧颞叶的萎缩，这些区域与记忆和认知功能密切相关。
功能磁共振成像（fMRI）则能够反映大脑的功能活动，例如在 AD 早期阶段，默认模式网络的功能连接会出现异常。
阿尔茨海默病中的磁铁矿作用机制
阿尔茨海默病中的磁铁矿作用机制李玥，潘卫东，宋涛中国科学院电工研究所电磁生物工程研究组，北京100190收稿日期：2010-07-29；接受日期：2010-10-26基金项目：国家自然科学基金项目(51037006)通讯作者：宋涛，电话：(010)82547164，E-mail ：songtao@摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）与铁代谢异常密切相关。
目前研究发现人脑内有生物磁铁矿的存在。
磁铁矿是一种含有两种价态铁的铁氧复合物，呈反铁磁性耦合，在AD 病人脑中其含量和结构均出现异常，表明磁铁矿在AD 的发病中可能发挥重要作用，氧化应激可能是磁铁矿发挥作用的一个重要途径。
深入研究磁铁矿的形成机制以及调控因素，可以为解析AD 的发病机制，以及电磁场生物学效应提供新的科学依据。
关键词：阿尔茨海默病；铁；铁蛋白；磁铁矿；电磁场中图分类号：Q64引言1907年，Alois Alzheimer 首次报道一例51岁患者，临床表现为情感障碍、记忆缺陷、幻觉以及攻击性行为。
4年半后这位患者死亡，尸检发现她的脑组织神经元内有大量异常的神经元纤维束(神经纤维缠结，neurofibrillary tangles or NFTs )，同时大脑皮层有许多局灶性损害(后被Simchowicz 命名为“老年斑，senile plaques ”)。
这种进行性早老性痴呆合并有神经纤维缠结和老年斑的疾病被称为Alzheimer's disease (AD )[1]。
AD 的具体病因和发病机制目前仍不清楚。
研究表明，AD 的发病与淀粉样前体蛋白(APP )突变、Tau 蛋白异常磷酸化(过磷酸化或超磷酸化)、活性自由基分子生成过多以及载脂蛋白(Apo )E 异常等多种因素有关。
铁是一种重要的化学元素，铁对脑内氧运输、电子传递链、神经递质合成以及髓鞘的形成具有重要意义。
长期以来，人们发现铁运送和贮存的累积和失调与多种神经退行性疾病相关，也有多篇文献报道铁异常与AD 密切相关，在AD 发病机制中发挥重要作用[2~4]。
线粒体铁蛋白在神经系统疾病的研究进展
线粒体铁蛋白与细胞凋亡
促进细胞凋亡
线粒体铁蛋白可能通过多种途径促进细胞凋 亡。例如，在某些病理情况下，线粒体铁蛋 白可能通过过度产生ROS或释放过多铁离子 而激活JNK和p38 MAPK等信号通路，进而 促进细胞凋亡。此外，线粒体铁蛋白可能通 过调节细胞内铁离子水平影响细胞凋亡过程 。
抑制细胞凋亡
线粒体铁蛋白作为药物靶点
靶点特异性
线粒体铁蛋白具有较高的组织特异性和细 胞特异性，可作为药物研发的理想靶点。
VS
结构与功能研究
对其结构和功能的研究有助于发现特异性 药物，针对特定疾病进行干预和治疗。
线粒体铁蛋白与神经保护
神经细胞死亡与铁蛋白的关系
线粒体铁蛋白在神经细胞死亡中发挥重要作用，针对其 进行干预可保护神经细胞免受损伤。
要点二
抗氧化作用
线粒体铁蛋白可能还具有抗氧化作用。在某些情况下， 线粒体铁蛋白可能通过螯合多余的铁离子，防止游离铁 离子催化过氧化氢等生成羟自由基等活性氧，从而间接 发挥抗氧化作用。此外，线粒体铁蛋白可能还通过与其 他抗氧化蛋白相互作用，如与SOD、Catalase等相互 作用，共同抵抗氧化应激损伤。
01
线粒体铁蛋白的主要功能是结合和转运铁，同时参与线粒体内 铁的代谢和储存。
02
它能够将线粒体内的铁转运到线粒体其他部位，以满足线粒体
内各种需要铁的酶的需求。
同时，线粒体铁蛋白也参与了线粒体内铁的储存，以应对细胞
03
内铁缺乏的情况。
02
线粒体铁蛋白与神经系统 疾病的相关性
神经系统疾病的定义和分类
神经系统疾病定义
神经系统疾病是指影响神经系统正常结构和功能的各种原因引起的疾病，包 括感染、炎症、外伤、肿瘤等。
中医对阿尔茨海默病的认识及治疗
中医对阿尔茨海默病的认识及治疗发表时间：2016-03-29T11:19:27.480Z 来源：《健康世界》2014年21期供稿作者：杨益昌[导读] 浙江大学医学院附属第二医院阿尔茨海默病是一种以进行性记忆力减退和认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病。
浙江大学医学院附属第二医院浙江杭州 310000摘要：阿尔茨海默病是一种以进行性记忆力减退和认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病，严重危害着人类健康。
中医通过辨证论治，从多种途径对机体进行整体调节，对阿尔茨海默病的治疗有着独特的优势。
关键词：中医；阿尔茨海默病；病因病机；治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种慢性中枢神经系统退行性疾病，临床上该病以记忆和认知功能减退、显著的行为与精神障碍为特征，并最终导致日常生活能力的丧失。
随着世界人口的老龄化，AD的发病率呈不断上升趋势，预计到2040年将成为导致社会负担最为严重的疾病[1]，成为当前老年医学所面临的最为严峻的问题之一。
2005年我国流行病学调查估计，65岁以上老年人的痴呆患病率为7.8%，其中AD的患病率为4.8%[2]。
AD属于中医学“痴呆”、“呆病”的范畴，是由肾精不足，脑髓空虚，或风火痰瘀痹阻脑络，而引起的以善忘、呆傻、愚钝为典型表现的神志病，其病位在脑，与心肝脾肾功能失调密切相关。
在中医理论的指导下，根据患者的具体情况灵活辨证施治，系统深入地开展中医药治疗AD的临床和基础研究，是目前工作的重点。
1 中医对阿尔茨海默病的认识中医学认为随着年龄的增长，五脏和脑髓之气渐衰，鼓动无力而致气滞血瘀，聚液为痰，再加之七情、饮食、劳逸等因素，终至痰、瘀、火、毒、虚相互为患，上窜瘀阻脑络，致脑乏清阳之助，津液之濡，精髓之奉，痰瘀浊气杂于脑髓故清窍不灵，元神失聪，灵性记忆皆失，而出现遇事善忘，神思迟钝等AD的典型临床表现。
王玉璧等[3]认为AD的主要特点为本虚标实，以肾虚精亏、气血不足、心肾两虚为基础，以痰蒙清窍、瘀血阻络、浊毒痹阻为标，是虚实夹杂的一类难治性疾病。
线粒体功能障碍在阿尔茨海默病铁死亡中的作用研究进展
线粒体功能障碍在阿尔茨海默病铁死亡中的作用研究进展武会敏1，2，武园梅3综述，葛朝明1，2审校摘要：铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的新型氧化调节细胞死亡类型。
线粒体作为铁利用和氧化代谢的主要部位，是细胞内活性氧的主要来源。
铁死亡与线粒体结构和功能、生物能量和新陈代谢的严重损害有关。
阿尔茨海默病（AD）是一种破坏性的进行性神经系统变性疾病，其临床表现是记忆力和认知功能下降。
新出现的证据表明，线粒体功能障碍在AD铁死亡的过程发挥巨大作用。
本文阐述了铁死亡机制、线粒体功能障碍及其在AD铁死亡中的作用和AD的治疗，以期为探索AD预防和治疗新策略提供新视角。
关键词：铁死亡；线粒体；阿尔茨海默病；治疗中图分类号：R749.1+6；R741.05 文献标识码：AResearch advances in the role of mitochondrial dysfunction in ferroptosis in Alzheimer disease WU Huimin， WU Yuanmei， GE Zhaoming.（The Second Clinical Medical School of Lanzhou University， Lanzhou 730000，China）Abstract：Ferroptosis is a novel type of oxidatively regulated cell death driven by iron-dependent lipid peroxidation. As the main site of iron utilization and oxidative metabolism，mitochondria are the main source of intracellular reactive oxy⁃gen species. Ferroptosis is associated with the severe impairment of mitochondrial structure and function， bioenergetics，and metabolism.Alzheimer disease（AD）is a devastating progressive neurodegenerative disease with the main clinical manifestation of decline in memory and cognitive function.Emerging evidence suggests that mitochondrial dysfunction plays a significant role in the process of ferroptosis in AD. This article elaborates on the mechanism of ferroptosis， mito⁃chondrial dysfunction and its role in ferroptosis in AD， and the treatment of AD， in order to provide a new perspective for exploring new strategies for the prevention and treatment of AD.Key words：Ferroptosis；Mitochondria；Alzheimer disease；Treatment阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）主要病理学特征包括β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积、tau蛋白异常折叠形成神经原纤维缠结和神经元丢失，其临床特征主要表现为记忆和认知功能下降［1］。
线粒体动力相关蛋白1与阿尔茨海默病
2021年2月第31卷㊀第2期中国比较医学杂志CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINEFebruary,2021Vol.31㊀No.2史洺,邵思迈,余姊阳,等.线粒体动力相关蛋白1与阿尔茨海默病[J].中国比较医学杂志,2021,31(2):114-119.Shi M,Shao SM,Yu ZY,et al.Mitochondrial dynamin-related protein 1and Alzheimer s disease [J].Chin J Comp Med,2021,31(2):114-119.doi:10.3969/j.issn.1671-7856.2021.02.018[基金项目]中原千人计划-科技创新领军人才项目(204200510022);河南省科技攻关项目(202102310078,172102310286);河南省高校重点科研项目(19A310012,18B310004)㊂[作者简介]史洺(1995 ),女,在读硕士研究生,研究方向:中西医结合防治神经退行性疾病㊂E-mail:shiming999000@ [通信作者]郝莉(1971 ),女,医学博士,副教授,研究生导师,研究方向:中西医结合防治神经退行性疾病㊂E-mail:haoli66@线粒体动力相关蛋白1与阿尔茨海默病史㊀洺1,邵思迈1,余姊阳1,原㊀野2,张振强2,张紫娟1,郝㊀莉1∗(1.河南中医药大学基础医学院,郑州㊀450046;2.河南中医药大学中医药科学院,郑州㊀450046)㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀线粒体动力学是指线粒体通过分裂和融合维持线粒体网络的动态平衡并为细胞提供能量㊂在各种因素影响下,线粒体极易发生损伤,尤其是分裂异常导致其功能障碍与神经退行性疾病发生发展密切相关,而动力相关蛋白1(dynamin-related protein1,Drp1)是介导线粒体分裂的最关键蛋白㊂研究表明,Drp1在阿尔茨海默病(Aizheimer s disease,AD)中表达增加介导的线粒体碎片化与AD 病理相互影响,加速了疾病进程㊂本文通过对近几年关于Drp1蛋白结构㊁活性调控及其与AD 相关的实验结论分析综合,为进一步明确Drp1与线粒体分裂和AD病理的关系㊁开发新的靶向线粒体动力学蛋白相关药物提供借鉴㊂ʌ关键词ɔ㊀线粒体分裂;Drp1;阿尔茨海默病ʌ中图分类号ɔR -33㊀㊀ʌ文献标识码ɔA㊀㊀ʌ文章编号ɔ1671-7856(2021)02-0114-06Mitochondrial dynamin-related protein 1and Alzheimer s diseaseSHI Ming 1,SHAO Simai 1,YU Ziyang 1,YUAN Ye 2,ZHANG Zhenqiang 2,ZHANG Zijuan 1,HAO Li 1∗(1.School of Basic Medical Science,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046,China.2.College of Traditional Chinese Medicine,Henan University of Chinese Medicine,Zhengzhou 450046)㊀㊀ʌAbstract ɔ㊀Mitochondrial dynamics refers to maintenance of the mitochondrial network and the provision of energy for cells during division and fusion.Mitochondria can be easily damaged by various factors,especially abnormal mitosis,which plays an important role in the occurrence and development of neurodegenerative diseases.Drp1(dynamin-related protein 1)is a crucial protein in mitochondrial division.Increased levels of Drp1in Alzheimer s disease (AD)mediate the interaction between mitochondrial fragmentation and AD pathology and accelerate the disease process.Here,we review the current understanding of Drp1protein structure,activity regulation and its relationship with AD to clarify the relationshipbetween Drp1,mitochondria and AD pathology.We also discuss the development of new drugs targeting mitochondrial kinetic proteins.ʌKeywords ɔ㊀mitochondrion division;Drp1;Alzheimer s disease㊀㊀线粒体在生物代谢和能量转换中处于核心地位,参与调节细胞内自噬㊁钙稳态㊁信号传导和细胞凋亡等过程㊂细胞内线粒体呈动态变化的网状结构,线粒体动力学在多种神经退行性疾病进程中至关重要㊂目前AD 发生的病理及分子机制尚不清楚,但迄今为止的研究表明,线粒体在其发病过程中占重要地位㊂1㊀线粒体动力学及其功能线粒体是细胞的 动力源 ,通过氧化磷酸化产生细胞代谢所需能量㊂线粒体在胞质中融合㊁分裂㊁降解和再生的过程统称为线粒体动力学㊂分裂可以改变细胞中线粒体的形态,例如神经细胞中分布于胞体和树突的线粒体较长,在轴突中则较为短小;分裂还可以切除不可修复的㊁功能失调的线粒体碎片,通过线粒体的自噬作用清除;在细胞凋亡过程中,线粒体分裂还能促进局部促凋亡细胞色素c释放到胞质[1]㊂线粒体融合通过线粒体DNA㊁蛋白质和脂质的相互补充确保了细胞器内容的均一性,并且可能由此拮抗过量活性氧(ROS)产生导致的线粒体DNA损伤和功能障碍[2]㊂线粒体分裂和融合的平衡随着各种生理信号和细胞内环境的变化而呈周期性改变㊂2㊀线粒体动力相关蛋白1哺乳动物细胞内,与动力有关的动力相关蛋白1(dynamin-related protein1,Drp1或dynamin-like protein1,DLP1)在线粒体分裂中起关键作用㊂Drp1属于发动蛋白超家族,最早被发现于酵母,称为发动蛋白1(Dynamin1,DNM1),故又名DNM1L蛋白㊂目前研究认为,哺乳动物细胞中线粒体分裂和融合几乎都只发生在内质网-线粒体接触区[3]㊂线粒体分裂可分为三步:1)Drp1蛋白从胞浆至线粒体外膜聚合;2)内质网和肌动蛋白共同驱动Drp1蛋白收缩;3)Drp1蛋白进一步收缩导致线粒体分裂㊂线粒体分裂存在潜在复杂且严格的调节机制㊂Drp1及其多种受体促进线粒体分裂,首先在预先标记的分裂位点周围自组装成螺旋状聚合物,继而寡聚化从而收缩ER与线粒体接触部位的膜,并产生切断细胞器所需的收缩力[4]㊂但是,Drp1如何通过受体被募集到线粒体表面的分子机制尚不清楚,最新研究发现,在线粒体与ER接触部位募集含有反式高尔基网络的磷脂酰肌醇4-磷酸盐的囊泡可能会触发导致线粒体分裂的最终事件[5]㊂2.1㊀Drp1结构完整的Drp1分子结构主要包含以下结构域:N端的GTP酶结构域㊁中间的螺旋形结构域㊁C端的GTP酶效应结构域(GED)以及B-Insert区,功能区还包括三个束效应元件(BSE)与GTPase结构域进行通信等㊂Drp1本质上是一类GTP水解酶,通过N 端的GTP酶结构域水解GTP为线粒体提供分裂所需能量,而GED和InsertB区可以通过分子间的相互作用或化学修饰的方式影响Drp1的活性从而影响其功能[6]㊂通过对秀丽隐杆线虫和哺乳动物细胞中的动力蛋白同源物的分析已鉴定出Drp1,并表明Drp1是进化上高度保守的分裂因子[7],使用Uniprot数据库对不同进化程度物种的基因比对分析同样如此[8]㊂人类Drp1突变引起相关疾病,例如中枢神经系统发育不全和神经退行性疾病,但突变体的所有位置在与膜分裂和细胞器分裂相关的发动蛋白相关蛋白家族的所有成员中是完全保守的[9]㊂因此,尽管Drp1具有多种突变体,但所有的变异体都具有这些结构域,说明这是其发挥功能所必需的㊂2.2㊀Drp1的活性调控不同生物功能的细胞有多种翻译后水平机制调控Drp1活性,如磷酸化㊁泛素化㊁SUMO化㊁亚硝基化等㊂增加Drp1GTP水解活性会使构象变化,从而增加线粒体收缩和线粒体小管的断裂紧密度㊂2.2.1㊀Drp1与磷酸化Drp1磷酸化与去磷酸化是激活和失活的过程㊂Drp1的磷酸化可发生在不同的位点,包括Ser600位点㊁Ser616位点㊁Ser637位点㊁Ser585位点以及Ser693位点等㊂Ser600包含在C末端GTPase效应器结构域的一致性CaMKI磷酸化位点内㊂在神经元和HeLa细胞中,在Ser600处Drp1的磷酸化与Drp1向线粒体的易位增加有关,而在体外,Drp1的磷酸化导致其对Fis1的结合增加[7]㊂当Drp1被Ser616磷酸化的激酶激活时,会引起线粒体分裂[10-11],并参与线粒体钙单向介导的中性粒细胞的极化和趋化作用[12]㊂例如,电离辐射可刺激Drp1激活,引发线粒体分裂,但其触发的是Ser616处磷酸化,在Ser637处未触发[13]㊂Drp1在Ser637的GED结构域内的磷酸化可以抑制GTP酶的活性和线粒体的分裂[14-15]㊂从机制上讲,GTPase活性的这种变化可能是由于GTP 结合或中间结构域与GED结构域的相互作用减少所致㊂因此,Ser637处的磷酸化导致Drp1功能和线粒体形态明显改变,可能参与细胞线粒体分裂的动态调节,但最近研究发现Drp1中的Ser637磷酸化状态不是控制Drp1募集到线粒体的决定因素[16]㊂此外,Drp1在Ser585位点的磷酸化促进有丝分裂细胞的线粒体分裂,外源表达未磷酸化突变体Drp1Ser585有助于减少线粒体有丝分裂[17]㊂GSK3beta通过634-690残基与Drp1结合,并在GED结构域中磷酸化Ser693,导致体外GTPase活性降低,线粒体分裂减少,线粒体形态延长[18]㊂Drp1的单个磷酸化位点可以在体内调节线粒体的分裂和融合的进程,促进或抑制线粒体分裂,这些位点磷酸化的平衡调控着Drp1的活性㊂尽管如此,Drp1仍是目前研究公认的介导线粒体分裂的最关键蛋白㊂2.2.2㊀Drp1与泛素化泛素化即通过泛素-蛋白酶体途径降解底物,是生物体内蛋白质翻译后调控的一个重要方式,在蛋白质定位㊁代谢㊁功能和降解方面起重要作用㊂线粒体外膜存在E3泛素化连接酶MARCH5 (membrane-associated,RING-CH5),它可泛素化Drp1并调节线粒体分裂㊂现有研究发现了有争议的结果㊂首先,MARCH5与Drp1相互作用并导致其泛素化和蛋白酶体依赖性降解,从而抑制线粒体过度分裂[19-20]㊂Karbowski的小组发现MARCH5敲除选择性地抑制Drp1的线粒体受体MiD49的泛素化和蛋白酶体降解,从而导致线粒体断裂,支持MARCH5是线粒体分裂的负调节因子的可能性[21]㊂但在其它研究中观察到了MARCH5在线粒体分裂中的相反作用,即其对Drp1呈正向调节作用㊂研究人员发现MARCH5突变和MARCH5RNA干扰可导致Drp1在细胞内的分布和线粒体结合的异常,Drp1的异位表达反过来逆转了MARCH5Ring突变体诱导的线粒体异常,提示MARCH5与Drp1具有很强的功能依赖性[22]㊂另一项研究中,PARK等人发现MARCH5蛋白低表达的细胞中,线粒体高度互连且拉长㊂由此,缺乏MARCH5导致线粒体延伸,其通过阻断Drp1活性㊁促进线粒体中融合相关蛋白Mfn1的积累来促进细胞衰老[23]㊂哺乳动物细胞线粒体分裂需要MARCH5,它是OMM上的E3泛素连接酶,其C-末端结构域在MARCH5底物的降解中起关键作用,可能是通过促进OMM中泛素化蛋白的释放[24]㊂MARCH5对其底物尤其是Drp1的调控可能存在一些特异性,与修饰位点㊁结构变化以及是否与Drp1受体相互作用等有关,并且需要综合考虑多种信号平台的参与,包括细胞内特异性蛋白表达的变化以及与分裂相关分子活性的调节㊂此外,Drp1被APC/CCdh1(促进相位的复合物/环体及其辅激活物Cdh1)E3泛素连接酶复合物泛素化时,这种在分裂周期由M到G1期转变的调节因子,可调节细胞分裂时G1/S期线粒体形态[25]㊂另一种E3连接酶Parkin,在稳定状态下主要定位于胞浆中,也诱导Drp1的蛋白酶体降解[26],提示Parkin以Drp1为底物,在线粒体分裂中起抑制作用㊂这些研究表明Drp1泛素化修饰在线粒体分裂过程中有重要作用,但其具体作用机制仍需进一步研究㊂2.2.3㊀Drp1与SUMO化小泛素相关修饰物(smallubiquitin-relatedmodifier,SUMO)是一种类泛素分子,主要调节蛋白质的相互作用㊁细胞内定位和活性等㊂SUMO和泛素修饰同一底物时,SUMO化通常阻止底物被UPS降解,有时两种修饰方式也协同调节蛋白质功能,即二者既有拮抗作用,也有协同作用㊂研究发现,DRP1是MAPL(线粒体锚定蛋白连接酶)的底物,MAPL同时具有泛素连接酶和SUMO 连接酶活性,可以通过促进的Drp1SUMO化显著提高被募集到线粒体分裂位点上形成的复合体的稳定性,从而增强线粒体分裂[27-28]㊂SUMO化的Drp1在功能上稳定了内质网和线粒体的接触位点,这些位点与线粒体收缩,钙离子通道,线粒体嵴重建和细胞色素c释放有关[29]㊂2.2.4㊀Drp1与亚硝基化蛋白质巯基亚硝基化是指一氧化氮及其衍生物修饰蛋白质半胱氨酸巯基-SH生成-SNO,这是一氧化氮发挥其广泛信号转导作用的重要途径㊂S-亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)是一种重要的脱氨酰化酶,研究表明GSNOR缺乏会促进线粒体亚硝基化应激,包括Drp1和Parkin的过度S-亚硝基化,从而损害线粒体动力学和线粒体[30]㊂在分子水平上,也有报道称Drp1在受到NO的S-亚硝基化作用时可以呈活性形式,从而导致线粒体过度分裂并引起神经毒性[31]㊂MAP1B-LC1(亚硝化微管相关蛋白1B-轻链1)被鉴定为MARCH5的结合蛋白,研究发现MARCH5特异性识别并诱导S-亚硝基化修饰的MAP1B-LC1的降解[32],这表明MARCH5具有选择性识别其底物并部分地通过降解活性Drp1和MAP1B-LC1来防止线粒体动力学失衡的作用㊂蛋白质巯基亚硝基化对细胞生存的作用需要结合其在组织中的位置结构㊁功能水平和生理阶段等综合效应,但目前研究表明Drp1亚硝基化对细胞的损害与多种神经退行性疾病相关㊂3㊀Drp1与AD蛋白组学分析证明了退行性疾病与全身变化有关,其中包括线粒体功能障碍,能量减少和氧化应激等[5]㊂Drp1广泛分布于中枢神经系统,进一步的观察表明,Drp1在抑制性神经元中高度异质表达㊂在透射电镜下,Drp1在树突中的分布高于神经元中的其他区域,并且只有少量的Drp1位于线粒体中[33]㊂在应激状态下,胞浆内的Drp1以多种形式修饰后,活性发生改变,导致其聚集在线粒体外膜,进一步引起线粒体分裂㊂3.1㊀Drp1介导的线粒体分裂与AD研究认为,Drp1高表达引起的线粒体分裂增多及碎片化与AD病理高度相关㊂研究人员从患有早老素1(PS1)突变患者的外周血中分离出单核细胞,其衍生的神经元中,融合相关蛋白Mfn1显著减少,而DRP1增加[34]㊂AD小鼠体内实验证明,认知功能下降与Drp1的过度活化相关[35]㊂由于线粒体过度分裂与AD等神经退行性疾病相关,因此调控线粒体分裂有望成为一种新的治疗策略㊂但与期望结果不同,Drp1敲低虽然减少了线粒体碎片化,但不能提高细胞生存能力或线粒体功能㊂因此,纠正线粒体形态或分布无法恢复其生物能效率,神经元仍无法恢复健康状态[36]㊂化合物Mdivi-1是目前公认的Drp1抑制剂,可直接减少线粒体片段化[37]㊂动物实验证明,Mdivi-1预处理可防止Drp1依赖性的过度线粒体分裂,减轻神经细胞凋亡和突触损伤,并改善长期认知功能[38]㊂而对Mdivi-1作用机制的研究表明,慢病毒低表达Drp1不能降低NMDA诱导的线粒体分裂和毒性㊂因此Mdivi-1对细胞的保护作用可能不依赖于Drp1,而主要通过调节线粒体功能和细胞内Ca2+信号传导来防止NMDA受体介导的兴奋性毒性[39]㊂虽然如此,但值得思考的是,抑制Drp1的表达是否对挽救AD病程起至关重要的作用㊂最近的研究表明,细胞损伤时,钙离子流入和Drp1介导的损伤部位线粒体快速分裂有助于极化修复反应㊂显然,线粒体分裂会产生细胞存活所需的局部信号[40]㊂功能紊乱的线粒体积累与衰老有关,但线粒体分裂对衰老过程的影响需要更深入的研究㊂于果蝇体内的研究显示上调Drp1可促进线粒体分裂,延长果蝇寿命和健康期[41]㊂Drp1通过mRNA剪接可产生多种亚型,其中Drp1ABCD亚型富含树突棘,并且其作用独立于线粒体分裂,调节突触后网格蛋白介导的内吞作用㊁神经元形态和功能[42]㊂Drp1的外源表达降低了Aβ转基因果蝇大脑中的ATP水平,并抑制了神经元变性,这是通过保护线粒体功能实现的,提示Drp1可能是AD的潜在治疗策略[43]㊂3.2㊀Drp1与AD病理产物AD的病因和发病机制尚未明确,目前有许多假说,包括线粒体功能障碍㊁β淀粉样斑块沉积㊁tau 蛋白学说㊁神经炎症㊁氧化应激㊁自噬等,其中线粒体动力学改变尤其是Drp1的表达与AD病理产物相互影响逐渐备受关注㊂AD病理产物主要包括Aβ沉积和异常磷酸化的tau蛋白㊂Aβ-42通过靶向线粒体诱导神经元凋亡,包括促进线粒体分裂,破坏线粒体膜电位,增加细胞内ROS水平和激活线粒体自噬过程等[44]㊂Drp1是细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cdk5)的直接靶标,并且Cdk5介导的Drp1在Ser579的磷酸化,调节Aβ1-42诱导的线粒体分裂和神经元毒性[45]㊂Aβ通过Akt的持续磷酸化直接激活Drp1并通过mTOR途径抑制自噬㊂这些变化共同引起大量线粒体断裂,导致ROS介导的神经细胞凋亡[46]㊂细胞实验证明,反应性小胶质细胞中线粒体分裂和融合的多态性调节是由炎症条件下的独特信号介导的,并通过产生ROS来调节小胶质细胞表型[47]㊂tau对肌动蛋白的稳定作用对于蛋白质的神经毒性至关重要,研究表明肌动蛋白介导的线粒体动力学破坏是体内神经元tau毒性的直接机制[48]㊂而对AD患者以及AD转基因小鼠的脑组织中的GTPase活性检测表明,线粒体分裂相关的GTP酶活性显著升高,其对于线粒体片段化至关重要㊂Drp1㊁Aβ与异常磷酸化tau相互作用可能加剧线粒体过度断裂,线粒体功能异常和突触缺乏,最终导致神经元损伤和认知能力下降[49]㊂这种Drp1参与的线粒体动力学改变和非局限于线粒体的病理改变,在AD病程中起重要作用㊂因此针对抑制Drp1,Aβ和tau表达的治疗可能会降低其相互作用,从而保护神经元免受过量Drp1,Aβ和异常磷酸化tau的毒性伤害㊂4 结语Drp1的表达与调控影响线粒体动力学平衡,异常的线粒体分裂导致线粒体从管状形态碎片化,相反,线粒体的过度分裂导致相邻线粒体融合㊂Drp1通过介导哺乳动物的线粒体分裂过程影响细胞存活和凋亡,其功能可能在很大程度上超出线粒体分裂㊂因此,笔者认为Drp1的表达与功能需结合环境因素㊁生物体的生理病理状态㊁多种胞内信号转导及作用途径综合研究㊂目前研究对Drp1对线粒体分裂的作用尚不完全明确,不能单面评估其对细胞㊁疾病乃至整个生命体的作用㊂我们希望Drp1与线粒体之间的关系可能对AD的研究和临床治疗具有指导意义,但是在体内和体外阐明这种关键蛋白的调节机制后,它才能为治疗线粒体分裂相关疾病树立一个里程碑㊂参考文献:[1]㊀Montessuit S,Somasekharan SP,Terrones O,et al.Membraneremodeling induced by the dynamin-related protein Drp1stimulates bax oligomerization[J].Cell,2010,142(6):889-901.[2]㊀Richter V,Singh AP,Kvansakul M,et al.Splitting up thepowerhouse:structural insights into the mechanism ofmitochondrial fission[J].Cell Mol Life Sci,2015,72(19):3695-3707.[3]㊀Korobova F,Gauvin TJ,Higgs HN.A role for myosin II inmammalian mitochondrial fission[J].Curr Biol,2014,24(4):409-414.[4]㊀Montecinos-Franjola F,Ramachandran R.Imaging dynamin-related protein1(Drp1)-mediated mitochondrial fission in livingcells[J].Methods Mol Biol,2020,2159:205-217. 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线粒体功能障碍是否调节ISR所需的胞质溶胶激酶
称为线粒体的细胞器负责以一种称为ATP的分子形式存储来自我们所吃食物的能量。
尽管线粒体具有其自身的基因组，但该细胞器的蛋白质1的99%由核基因编码，并从胞质溶胶（细胞质的液体部分）导入线粒体。
为了有效发挥作用，该过程需要协调和沟通，并且必须能够应对可能发生的任何线粒体功能障碍。
环境毒素2和致病因子3以及各种与年龄相关的疾病，包括阿尔茨海默氏病4和帕金森氏病5与线粒体功能障碍有关。
写在自然，郭等。
6和FeSS1er箓7报道了一种先前未知的机制，线粒体利用该机制将功能障碍的信号发送至细胞质和细胞核，使细胞适应线粒体应激。
对线虫秀丽隐杆线虫的研究装明,应激期间核与线粒体之间的协调受染色质重塑（核中DNA 和蛋白质的复合物）的重塑以及对线粒体功能障碍作出反应的转录因子蛋白的活性共同调节8.9。
哺乳动物的研究描绘了不同的情况，并暗示了一个称为综合应激反应（ISR）的过程，该过程导致蛋白质产量整体下降，但几种转录因子的产量增加。
ISR被激活以响应多种细胞应激,包括那些不涉及线粒体的应激。
在2002年，研究人员发现了10线粒体扰动驱动了ISR的一种成分-一种称为CHoP的转录因子的合成，并诱导了两种有助于ISR的线粒体蛋白的表达。
它们是辅助蛋白质折叠的伴侣蛋白和蛋白酶，它们是裂解蛋白质的酷。
一个长期的谜团是，线粒体功能障碍是否还直接调节了ISR所需的胞质溶胶激酶，并通过在蛋白质上添加磷酸基起作用。
ISR通过蛋白质eIF2α的磷酸化来调节（图1）,该磷酸化参与蛋白质合成过程中信使RNA的翻译。
eIF2α的磷酸化由四种激酶（GCN2,PERK,PKR和HRD介导,它们分别响应不同的应激源而使eIF2α磷酸化。
氨基酸消耗会刺激GCN2：PERK响应细胞质中称为内质网的未折叠蛋白的存在。
在病毒感染过程中，当双链RNA在细胞质中积累时，PKR起作用。
和HR1是士兵当分子血红素被耗尽“，12。
eIF2α的磷酸化导致总蛋白质合成减少，但促进转录因子ATF4,ATF5和CHOP的产生。
阿尔茨海默病转线粒体DNA细胞模型胞质钙稳态的改变
阿尔茨海默病转线粒体DNA细胞模型胞质钙稳态的改变张兰;刘芳;万岁桂;贾建平;李林【期刊名称】《首都医科大学学报》【年(卷),期】2011(32)1【摘要】Objective To investigate the level of cytosolic free calcium in mitochondria DNA-transferred cells of Alzheimer' s disease and the influence of mitochondrial DNA ( mtDNA ) deficiency on calcium regulation capacity of cells. Methods Platelets from AD patients and aged control persons were fused with mtDNA-depleted cells to developmtDNA-transferred cell model. Cytochrome C oxidase (COX) activity was determined by microplate assay; cytosolic calcium was labeled with Fluo-3 and fluorescence density was detected with laser scan confocal microscope(LSCM) and flow cytometer(FCM). Results COX activity was reduced in AD mtDNA-transferred cells when compared with aged control and young control. The resting cytosolic calcium was elevated in AD mtDNA-transferred cells compared with the controls and decreased when stimulated by carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone (CCCP). Conclusion The transfer of AD mtDNA was sufficient to produce pathological changes in cytosolic calcium regulation.%目的观察阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)转线粒体DNA细胞模型胞质游离钙水平,探讨线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)缺陷在AD发病中的作用.方法将正常青年人、正常老年人和AD患者的血小板分别与无mtDNA细胞融合,建立转mtDNA细胞模型.采用微测量法测定细胞色素C氧化酶(cytochrome C oxidase,COX)的活性;用荧光探针Fluo-3标记胞质内游离钙离子,激光共聚焦显微镜和流式细胞仪观察细胞胞质钙离子荧光强度.结果 AD转mtDNA细胞COX活性与正常老年对照相比差异有统计学意义(P＜0.05);静息状态胞质钙离子浓度升高,氧化磷酸化解耦联剂CCCP刺激后胞质钙离子的调节能力明显降低.结论 AD患者线粒体存在COX缺陷,使线粒体钙库功能下降,导致细胞内胞质钙稳态失衡.【总页数】6页(P67-72)【作者】张兰;刘芳;万岁桂;贾建平;李林【作者单位】首都医科大学宣武医院药物研究室;教育部神经变性病重点实验室;首都医科大学宣武医院药物研究室;北京大学第三医院药剂科;首都医科大学宣武医院药物研究室;教育部神经变性病重点实验室;首都医科大学宣武医院药物研究室;教育部神经变性病重点实验室;首都医科大学宣武医院药物研究室;教育部神经变性病重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R395.2;R741;R338【相关文献】1.辣椒细胞质雄性不育系和保持系线粒体DNA差异的SRAP分析 [J], 袁稳;吴国平;王述彬;刁卫平;刘金兵;潘宝贵;戈伟2.阿尔茨海默病转线粒体DNA细胞模型建立及在药理学研究中的应用 [J], 张兰;刘芳;贾建平;李林3.阿尔茨海默病及帕金林病转线粒体细胞模型的建立及在中药药理学研究中的应用[J], 李林;贾建平;等4.肌细胞钙稳态的维持及模拟失重条件下钙稳态的改变 [J], 余蕾;赵雪红;张静姝;樊小力;李雪萍;朱娟霞5.线粒体DNA缺失SK-Hep1细胞转线粒体模型的建立及生物学特性分析 [J], 何玉琦;凌贤龙因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
运动和营养素的细胞内作用靶点——线粒体:阿尔茨海默病防治的新思路
运动和营养素的细胞内作用靶点——线粒体：阿尔茨海默病
防治的新思路
王逊;龙建纲;刘健康
【期刊名称】《体育科研》
【年(卷),期】2013(034)006
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)是一种与年龄相关的神经退行性疾病,目前缺乏有效的防治方法.研究表明,适量的运动和营养素,可以通过改善脑内线粒体的功能,延缓认知功能衰退和阿尔茨海默病的发生和发展.我们将这类靶向于线粒体的营养素或天然产物定义为线粒体营养素.本文从线粒体角度,综述了运动和线粒体营养素对阿尔茨海默病中神经元的作用机制,为阿尔茨海默病的防治提供新的思路.
【总页数】5页(P49-53)
【作者】王逊;龙建纲;刘健康
【作者单位】西安交通大学生命科学与技术学院,线粒体生物医学研究所,西安710049;西安交通大学生命科学与技术学院,线粒体生物医学研究所,西安710049;西安交通大学生命科学与技术学院,线粒体生物医学研究所,西安710049
【正文语种】中文
【中图分类】G804.5
【相关文献】
1.中药细胞内作用靶点——线粒体 [J], 林飞;王阶;郭丽丽;李俊平;陈中;袁蓉
2.线粒体:新的细胞内药物作用靶点 [J], 龙建纲;汪振诚;王学敏
3.基于网络药理学预测当归贝母苦参丸治疗前列腺癌作用靶点及细胞内信号转导通路 [J], 胡杨;吴雄志
4.有氧运动调控线粒体功能抵抗阿尔茨海默症的研究进展 [J], 唐璐
5.2021年“世界阿尔茨海默病日”——“了解阿尔茨海默病、了解应对措施”阿尔茨海默病防治协会新闻发布会 [J],
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线粒体:新的细胞内药物作用靶点
线粒体：新的细胞内药物作用靶点
龙建纲;汪振诚;王学敏
【期刊名称】《中国药理学通报》
【年(卷),期】2003(019)008
【摘要】线粒体除了作为细胞内能量生成的关键细胞器,还与细胞凋亡、自由基生成、脂质代谢等重要生化过程密切相关.近年来随着对线粒体结构和功能的深入研究,发现线粒体是多类药物的细胞内作用靶点,与相关药物之间存在广泛而复杂的相互作用.研究线粒体与相关药物之间的相互作用对于明确药物作用机制、研发新药和避免药物毒副作用等方面具有重要意义.该文就线粒体的靶点特性及与药物之间的相互作用作一简要介绍.
【总页数】5页(P859-863)
【作者】龙建纲;汪振诚;王学敏
【作者单位】解放军第19医院,武威,733000;第二军医大学生化与分子生物学教研室,上海,200433;第二军医大学生化与分子生物学教研室,上海,200433
【正文语种】中文
【中图分类】R329.24;R329.25;R340.5;R345.46;R972;R979.1;R979.9
【相关文献】
1.中药细胞内作用靶点——线粒体 [J], 林飞;王阶;郭丽丽;李俊平;陈中;袁蓉
2.运动和营养素的细胞内作用靶点——线粒体:阿尔茨海默病防治的新思路 [J], 王逊;龙建纲;刘健康
3.血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1——新的药物作用靶点 [J], 杨慧宇;杨志明;肖传实
4.新的抗癌药物作用靶点甲硫氨酰氨肽酶-2 [J], 鲁衍强;叶其壮
5.沉默信息调节因子2相关酶1：一种新的潜在药物作用靶点 [J], 张凤娟(综述);张红胜(审校)
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阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释
阿尔茨海默病的相关基因及其功能诠释
汤晓丽;邓立彬;匡渤海
【期刊名称】《医学研究杂志》
【年(卷),期】2011(40)7
【摘要】@@ 阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的遗传性疾病,以家族性或散发性两种形式存在.目前已明确4个基因的多态性与家族性AD关联,即1号染色体的早老素-2基因(PS-2)、14 号染色体的早老素-1基因(PS-1)、19号染色体的载脂蛋白E 基因(ApoE)、21号染色体的β淀粉样蛋白前体基因(APP).
【总页数】4页(P6-8,2)
【作者】汤晓丽;邓立彬;匡渤海
【作者单位】330029,南昌大学基础医学院;330029,南昌大学基础医学院;330029,南昌大学基础医学院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.阿尔茨海默病主要相关基因及其功能蛋白研究进展 [J], 蔡建光;印大中
2.脑内皮及海马区阿尔茨海默病相关基因筛选 [J], 崔凯;赵斯奇;李欣;葛晓燕
3.多芯片联合分析2型糖尿病发病相关基因及其与阿尔茨海默病的关系 [J], 辛宁;陈建康;陈艳;杨洁
4.脑内皮及海马区阿尔茨海默病相关基因筛选 [J], 崔凯;赵斯奇;李欣;葛晓燕
5.阿尔茨海默病相关基因受高脂饮食调控的肝脏转录组学分析 [J], 杨滔;王阳;鲁艳柳;谭道鹏;张倩茹;杜艺玫;秦琳;何芋岐
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针刺治疗阿尔茨海默病的机制
针刺治疗阿尔茨海默病的机制江泰君;朱凤亚;汤莉洁;刘正康【期刊名称】《中国老年学杂志》【年(卷),期】2022(42)22【摘要】阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性记忆障碍、认知障碍为主要临床特征的神经退行性疾病〔1〕。
据《2018年世界阿尔茨海默病报告》统计,全球患病人数超过5000万,到2050年,全球患病人数将增加至1.52亿〔2〕。
AD病因与发病机制仍不明确,目前在β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、Tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、胰岛素抵抗、氧化应激方面取得一些进展。
研究表明,AD的发病与肠道菌群失调有着紧密联系〔3〕。
目前临床用于治疗AD的药物主要有:胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)和N-甲基-D-天门冬氨酸受体激动剂(NMDA),但只能暂时延缓AD的进程〔4〕;其他的临床用药或预防、减缓衰退的药物尚在研制且收效甚微。
近年来,对于针刺治疗AD的临床及实验研究表明:针刺治疗AD有良好的临床疗效〔3~7〕,对AD 患者的认知、语言、运动功能及情绪障碍具有一定改善作用,同时针刺治疗具有安全性高、不良反应小、患者依从性较好的优势。
故笔者通过搜集近十年来针刺治疗AD研究文献,对针刺在Aβ、Tau蛋白、神经炎症、中枢神经递质、肠道菌群、胰岛素抵抗(IR)、氧化应激(OS)等方面的调节作用及其机制进行归纳总结。
【总页数】5页(P5667-5671)【作者】江泰君;朱凤亚;汤莉洁;刘正康【作者单位】成都中医药大学;自贡市第一人民医院【正文语种】中文【中图分类】R245【相关文献】1.针刺治疗阿尔茨海默病作用机制的动物实验研究进展2.“益肾调督”法针刺治疗阿尔茨海默病的作用机制研究3.针刺在阿尔茨海默病中调控多种类型自噬的机制研究进展4.基于DNA甲基化与Aβ沉积探讨针刺治疗阿尔茨海默病的可能机制5.针刺督脉腧穴对APPswe/PS1dE9转基因阿尔茨海默病小鼠的治疗机制研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
阿尔茨海默病线粒体损伤机制的研究进展
阿尔茨海默病线粒体损伤机制的研究进展
左佳佳;孙伟;李光武
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2007(027)024
【摘要】阿尔茨海默病（AD）是临床较为常见的神经系统退行性病变，也是老年性痴呆的一种主要类型。
AD患者在出现神经元丢失、认知功能明显减退等临床病理症状之前，海马和大脑顶颞叶皮层的糖代谢出现异常，氧化磷酸化系统已遭到破坏。
由于能量代谢障碍是AD的基本病因之一，因此认为线粒体损伤是AD潜在的发病原因。
线粒体损伤引起的细胞凋亡亦与其他多种神经退行性疾病有关，如亨廷顿病、帕金森病、线粒体肌病等。
线粒体不仅能合成ATP，还能产生自由基，【总页数】3页(P2465-2467)
【作者】左佳佳;孙伟;李光武
【作者单位】安徽医科大学神经生物学研究所,安徽,合肥,230032;安徽医科大学神经生物学研究所,安徽,合肥,230032;安徽医科大学神经生物学研究所,安徽,合
肥,230032
【正文语种】中文
【中图分类】R749.1+6
【相关文献】
1.阿尔茨海默病的线粒体损伤致病机制研究新进展 [J], 巩凤超;毕胜
2.线粒体损伤在脂肪性肝病发生发展中的机制研究进展 [J], 刘林;成扬;胡义扬
3.酒精性肝病线粒体损伤分子机制的研究进展 [J], 许亚男;卿笃信
4.阿尔茨海默病的线粒体损伤机制 [J], 于罡;刘鑫;何蔚
5.基于线粒体损伤机制的药物性急性肾损伤研究进展 [J], 蔡名敏;姚澜;张经纬;周芳;王广基
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线粒体内Ca2+作用的研究进展
线粒体内Ca2+作用的研究进展郭玉婷;王静知;程德殊;余珏珂【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2018(039)002【摘要】在线粒体的能量代谢和生化合成中,Ca2+发挥着至关重要的作用.线粒体可以通过单向转运机制摄取Ca2+,通过钠钾锂交换系统、线粒体通透性转换孔释放Ca2+来调节自身和细胞内Ca2+的浓度,进而调控细胞的自噬和凋亡.目前,线粒体Ca2+的吸收被认为主要是通过线粒体内膜上的单向转运体进行摄取.线粒体周围微钙区的存在,胞浆及其他细胞器,尤其是内质网内Ca2+的浓度也影响着线粒体对Ca2+的摄取和释放.但是,线粒体通过Ca2+的摄取和释放调节细胞自噬和凋亡的具体机制尚未明确,有待进一步的探讨.【总页数】4页(P119-122)【作者】郭玉婷;王静知;程德殊;余珏珂【作者单位】吉林医药学院临床医学院,吉林吉林132013;吉林医药学院临床医学院,吉林吉林132013;吉林医药学院临床医学院,吉林吉林132013;吉林医药学院临床医学院,吉林吉林132013【正文语种】中文【中图分类】R363【相关文献】1.细胞内Ca2+及Na+/Ca2+交换体在对比剂急性肾损伤中的作用 [J], 杨定位;杨定平2.细胞内Ca2+浓度和CaMKⅡ对学习和记忆的作用与影响的研究进展 [J], 刘鹏;伟忠民3.卤族吸入麻醉药对细胞内 Ca2＋的作用研究进展 [J], 宋珊;郄晓娟;于丽丽;霍树平;王秋筠4.DBP对大鼠睾丸支持细胞内Ca2+、线粒体膜电位及Caspase活性的影响 [J], 李环;赵金昌;徐一波;张晶5.血管紧张素Ⅱ对血管内皮细胞内[Ca2+]i和线粒体膜电位的影响及辛伐他汀的保护作用 [J], 李鸣皋;韩磊;刘昕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
线粒体转录因子A基因多态性与早老性阿尔茨海默病相关性
线粒体转录因子A基因多态性与早老性阿尔茨海默病相关性王金东;王百灵;衣磊;谭兰;崔维珍
【期刊名称】《心理医生（下半月版）》
【年(卷),期】2012(000)007
【摘要】目的:探讨线粒体转录因子A(TFAM)基因多态性与早老性阿尔茨海默病(EOAD)的关系.方法采用病例对照研究方法,应用基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱仪(MALDI-TOFMS)检测126例(EOAD组)和120名健康老年人(对照组)的TFAM基因多态性分布特征.结果:分析显示两多态性基因单体型CC是EOAD发病的保护因素(OR=0.76,P=0.038).结论:中国汉族人群中rs1937基因位点多态性与EOAD的发病有关.
【总页数】2页(P28-29)
【作者】王金东;王百灵;衣磊;谭兰;崔维珍
【作者单位】青岛市精神卫生中心老年科,山东,青岛,266034;青岛市精神卫生中心老年科,山东,青岛,266034;青岛市精神卫生中心老年科,山东,青岛,266034;青岛市市立医院神经科,山东,青岛,266034;青岛市精神卫生中心老年科,山东,青岛,266034【正文语种】中文
【中图分类】R491
【相关文献】
1.早老素-2基因启动子区-1560A/del位点多态性与散发性阿尔茨海默病的相关性研究
2.阿尔茨海默病与早老素基因多态性的相关性探讨
3.早老素-1基因内含子多
态性与散发性阿尔茨海默病的相关性研究4.早老素1基因多态性与阿尔茨海默病关系研究的进展5.早老素-1基因多态性与迟发性老年痴呆的相关性
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阿尔茨海默病γ分泌酶相关调控通路的研究进展
阿尔茨海默病γ分泌酶相关调控通路的研究进展
刘美霞;刘剑刚;李浩
【期刊名称】《中华老年心脑血管病杂志》
【年(卷),期】2013(15)11
【摘要】随着我国逐渐步人老龄化社会，以记忆力减退及认知功能障碍为主要表现，且与年龄增长密切相关的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）已成为严重影响老年人晚年生活质量的主要疾病。
AD的发病机制目前尚不十分清楚，医学界关于其发病机制的假说较多，其中β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，AB）级联学说的研究较为成熟。
【总页数】3页(P1225-1227)
【作者】刘美霞;刘剑刚;李浩
【作者单位】100091,北京,中国中医科学院西苑医院老年病科;100091,北京,中国中医科学院西苑医院老年病科;100091,北京,中国中医科学院西苑医院老年病科【正文语种】中文
【相关文献】
1.与阿尔茨海默病密切相关的α-,β-和γ-分泌酶的研究进展 [J], 马波;张建军
2.肺神经内分泌肿瘤发生发展过程中相关基因、微小RNA、信号通路的调控作用研究进展 [J], 耿僡临;胡鹏程;翁艳
3.中医方药对阿尔茨海默病NF-κB信号通路调控的研究进展 [J], 彭超;张艳;米彩云;王虎平
4.细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与阿尔茨海默病γ-分泌酶的相关性研究 [J], 智
孔亮;辛娜;曹志红;卢丽敏
5.中医药调控Wnt/β-catenin信号通路治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 胡赵军;向祥清;黄年平
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轻中度阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白沉积的部位及程度
轻中度阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白沉积的部位及程度王桂红;陈谦;孙曦;乔真;赵晓斌;艾林;单保慈;冯涛【期刊名称】《中华老年心脑血管病杂志》【年(卷),期】2018(20)12【摘要】目的探讨正电子发射断层显像(PET)-CT技术初步检测轻中度阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)患者脑内tau蛋白沉积部位及程度的作用.方法选取我院经PET-CT成像证实存在β淀粉样蛋白(Aβ)斑的轻中度AD患者12例为AD 组,另外选择认知正常患者7例为对照组,采用简易智能状态检查量表(MMSE)评估认知功能,采用神经精神量表(NPI)评估精神行为异常.分析AD患者脑内tau蛋白沉积的部位及程度.结果 AD组MMSE评分明显低于对照组[(18.67±4.66)分vs (28.43±1.27)分,P=0.000],NPI评分明显高于对照组[(9.41±2.71)分vs(1.46±0.55)分,P=0.032].AD组脑内tau蛋白沉积的部位及程度包括60.45％颞叶受累,累及杏仁核、海马、海马旁回、梭状回,外侧累及颞中回、颞下回及颞上回,颞极受累较少;39.84％顶叶受累,主要累及角回、缘上回及楔前叶;55.29％枕叶受累,累及楔叶、距状裂周围皮质及外侧的枕上回、枕中回;5.97％额叶受累,主要累及额中回及背外侧额上回.按Braak分级,已处于tau蛋白病理改变的中末期(Braak Ⅴ-Ⅵ期).结论轻中度AD患者已出现新皮质广泛tau蛋白沉积,分子影像学研究有助于其早期诊断并促进早期治疗.【总页数】4页(P1236-1239)【作者】王桂红;陈谦;孙曦;乔真;赵晓斌;艾林;单保慈;冯涛【作者单位】100050 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科;100050 首都医科大学附属北京天坛医院核医学科;中国科学院高能物理研究所核技术应用研究中心;100050 首都医科大学附属北京天坛医院核医学科;100050 首都医科大学附属北京天坛医院核医学科;100050 首都医科大学附属北京天坛医院核医学科;中国科学院高能物理研究所核技术应用研究中心;100050 首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科【正文语种】中文【相关文献】1.PET评估阿尔茨海默病患者脑内Aβ沉积的研究进展 [J], 于瑾;王丹2.18F-THK5317 PET检测不同严重程度阿尔茨海默病患者脑中tau蛋白的分布[J], 常燕; 刘家金; 吴世娜; 徐白萱3.阿尔茨海默病患者外周血microRNA-146a、Aβ1-42蛋白、tau蛋白的表达及临床意义 [J], 黄攀; 徐敏; 何晓英; 易兴阳4.18F-THK5317 PET检测不同严重程度阿尔茨海默病患者脑中tau蛋白的分布[J], 常燕; 刘家金; 吴世娜; 徐白萱5.阿尔茨海默病患者的葡萄糖代谢及tau蛋白沉积特点分析 [J], 乔真;王桂红;王凯;赵晓斌;陈谦;樊迪;艾林因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Aβ作为抗AD药物作用靶点研究进展
Aβ作为抗AD药物作用靶点研究进展
蒋术一
【期刊名称】《中国科技信息》
【年(卷),期】2012(000)008
【摘要】Aβ(β-amyloid peptides,Aβ)是阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)发病过程中的核心因子,目前普遍认为有神经毒性的Aβ聚集是AD发生和发展的始动因素,这也为治疗AD提供了新的研究方向.Aβ作为药物靶点开展的治疗AD的策略已经取得了初步成果、本文就其研究进展做一综述.
【总页数】1页(P166)
【作者】蒋术一
【作者单位】中国医科大学七年制93期,辽宁沈阳110001
【正文语种】中文
【相关文献】
1.β-淀粉样蛋白作为抗痴呆药物作用靶点研究进展 [J], 陈建伟;石京山;韩立海
2.抗帕金森病药物及其作用靶点研究进展 [J], 张雪;张雯;杜立达;高丽;杜冠华
3.抗2型糖尿病药物作用靶点的研究进展 [J], 谢洁琼;吕秋军
4.抗高尿酸血症药物作用靶点研究进展 [J], 吴新荣;臧路平;刘志刚
5.抗肺癌药物作用靶点的研究进展 [J], 李晓园
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线粒体铁蛋白在阿尔茨海默病中的作用研究
汪立刚1陈晓丰1郑炳杰1刘耀华1韩大勇1赵世光1
1.哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科
目的线粒体铁蛋白(mitochondrial ferritin, MtFt)是一种新近发现的由位于5q23.1染色体的外显子编码蛋白,其编码区位于人类线粒体的基因编码区域。
线粒体铁蛋白的研究已经涉及到一系列神经退行性疾病,例如:遗传性共济失调;不宁腿综合症。
但在阿尔茨海默病(AD)中的报道并不多见。
方法我们在本次实验中应用实时聚合酶链式反应(real-time PCR)和组织原位杂交技术(in situ hybridization histochemistry)检测了MtF信使RNA(mRNA)在AD和对照组中的表达及定位情况。
其蛋白表达水平检测应用Western-blot技术。
另外,我们在体外实验中使用A;H2O2以及A和H2O2共处理人神经母细胞瘤细胞系IMR-32,通过检测mRNA和蛋白表达水平的变化来进一步探讨氧化应激和-amyloid多肽(A)对MtFt表达情况的影响。
用MTT法测定MtF对H2O2诱导的氧化应激的神经保护作用。
结果原位杂交结果显示线粒体铁蛋白主要定位于大脑皮层的神经元,也部分存在于神经胶质细胞。
AD患者大脑皮层阳性细胞的染色强度和数量均较高。
real-time PCR和western-blot试验结果证实阿尔茨海默病患者大脑皮层MtFt表达水平较对照组明显增高。
经H2O2和A,H2O2共处理,但不经A单独处理体外培养细胞,结果显示MtFt mRNA和蛋白表达水平升高。
MtFt过表达提高了H2O2处理后细胞的细胞存活率。
结论MtFt mRNA定位于神经元,而且AD患者的脑皮层内其表达水平上调;同时证实了可能是氧化应激而非A,导致MtFt表达升高。
此外,对于H2O2诱导产生的氧化应激损伤,MtFt的过表达可能具有神经保护作用。
提示线粒体铁蛋白可能通过影响氧化应激途径参与阿尔茨海默病的病理机制。
关键词阿尔茨海默病;线粒体铁蛋白;铁;Aβ;氧化应激。