【已上市化学药品变更事项及申报资料要求(征求意见稿)】

《已上市化学药品变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明

附件2-1已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。

（三）使用药品商品名。

（四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。

（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。

（四）药品分包装的申请及其变更。

（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。

三、年报事项（一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项（二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。

四、申报资料要求药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。

年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。

1. 药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。

如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。

附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。

2. 证明性文件（ 1 ）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。

境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。

对于境外生产药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译本。

新的化学药品注册分类 [化学药品注册分类及申报资料要求〔征求意见稿〕]

新的化学药品注册分类[化学药品注册分类及申报资料要求〔征求意见稿〕] 附件1-1 化学药品注册分类及申报资料要求(征求意见稿) 一、化学药品注册分类化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为如下5个类别：1类：境内外均未上市的创新药。

指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。

2类：境内外均未上市的改良型新药。

指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。

2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐〔包括含有氢键或配位键的盐〕，或者转变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物〔如络合物、螯合物或包合物〕，且具有明显临床优势的药品。

2.2含有已知活性成份的新剂型〔包括新的给药系统〕、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。

2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。

2.4含有已知活性成份的新适应症的药品。

3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。

该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。

该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。

5类：境外上市的药品申请在境内上市。

5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。

改良型药品应具有明显临床优势。

5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。

原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完好和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。

参比制剂是指经GJ药品监督管理部门评估确认的仿制药研制使用的对比药品。

二、相关注册管理要求〔一〕化学药品1类为创新药，应含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值，不包括改良型新药中2.1类的药品。

含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应依据化学药品1类申报。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更.对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上,采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新.本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (22)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (31)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。

中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

已上市化学药品变更事项及申报资料要求(征求意见稿)

已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）根据《药品管理法》和《化学药品注册管理办法》，以下是已上市化学药品变更事项及申报资料要求的征求意见稿：一、变更事项的划分1. 主要质量性状和规格的变更2. 质量控制方法的变更3. 生产工艺的变更4. 包装材质或包装规格的变更5. 说明书的变更6. 不良反应报告7. 生产企业、委托生产企业的变更8. 生产地址的变更9. 注：ICH Q10提出的产品生命周期全面考虑的概念结合GMP中的变更管理要求，应按GMP的有关规定进行变更管控。

二、申报资料的要求1. 药品注册申请表（详细填写药品信息、生产企业信息等）2. 变更申请表（具体描述变更内容、变更的原因、变更后的药品情况等）3. 质量评价报告（针对变更事项进行质量评价，包括相关试验数据和结果分析）4. 药品样本（变更前后的样本，用于验证变更对药品的影响）5. 质量控制方法验证报告（如质量控制方法变更，需提供验证报告）6. 生产工艺验证报告（如生产工艺变更，需提供验证报告）7. 包装材质或包装规格变更相关文件（如包装材质或包装规格变更，需提供相关文件）8. 说明书变更相关文件（如说明书变更，需提供相关文件）9. 不良反应报告（如有不良反应报告，需提供相关报告）10. 生产企业、委托生产企业变更相关文件（如生产企业、委托生产企业变更，需提供相关文件）11. 生产地址变更相关文件（如生产地址变更，需提供相关文件）以上资料要求可能因具体变更事项的不同而有所调整，具体以相关法规政策的要求为准。

请您在接下来的几个月内对以上征求意见稿提出宝贵的意见和建议，以便我们最终确定并正式发布该文件。

《已上市中药变更事项及申报资料要求2020》全文及起草说明

附件5已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）目录一、已上市中药变更事项（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项（二）国家或省级药品监管部门备案事项（三）报告事项二、申报资料项目及要求（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项（二）国家或省级药品监管部门备案事项（三）报告事项三、相关申请事项说明根据《药品注册管理办法》规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理，分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

其中，国家药品监管部门审批类变更事项需要按以下分类提出补充申请，备案类变更和报告类变更按以下分类进行备案或报告。

一、已上市中药变更事项（一）国家药品监管部门审批的补充申请事项1. 变更药品上市许可持有人。

2. 变更适用人群范围但不改变给药途径、剂型和功能主治范围。

3. 变更用法用量但不改变给药途径。

4. 变更药品注册标准。

5. 替换或减少国家药品标准或药品注册标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。

6. 替换或增加“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台标记为I的辅料、药包材和容器。

7. 变更药品说明书中安全性内容，如注意事项、不良反应、禁忌、药理毒理等相关事项。

8. 下列变更事项中属于重大变更的情形：8.1变更药品规格；8.2变更药品生产场地；8.3变更生产工艺；8.4变更制剂处方中的辅料；8.5变更药品包装材料和容器；8.6变更药品有效期或贮藏条件。

9. 其他。

（二）国家或省级药品监管部门备案事项10. 下列变更事项中属于中等变更的情形：10.1变更药品包装规格；10.2变更药品生产场地；10.3变更生产工艺；10.4变更制剂处方中的辅料；10.5变更药品包装材料和容器；10.6变更药品有效期或贮藏条件。

11. 国家药品监督管理部门规定统一要求补充完善说明书的变更。

12. 根据说明书内容变更药品包装标签相应内容。

13. 药品分包装。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则2020》全文及起草说明

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

已上市药品临床变更技术指导原则

附件已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月—1—目录一、概念和适用范围 (3)二、临床变更分类 (3)（一）重大变更 (3)（二）中等变更 (5)（三）微小变更 (6)三、临床变更程序 (7)（一）补充申请 (7)（二）备案管理 (8)（三）其它 (8)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (9)（二）变更申报资料要求 (10)参考文献 (11)著者 (12)—2—一、概念和适用范围已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。

药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。

对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。

本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。

二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：—3—用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。

此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。

此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。

临床重大变更主要包括以下情形：1.已批准适应症的变更（1）适用人群的变更，例如：在成人的基础上扩展至儿童等适用人群年龄范围扩大的情形。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿)

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二O一九年十一月目录一、概述 (2)二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则 (3)三、变更原料药生产工艺 (5)四、变更制剂处方中的辅料 (9)五、变更制剂生产工艺 (23)六、变更原料药生产场地 (28)七、变更制剂生产场地 (32)八、变更制剂所用原料药的供应商 (37)九、变更生产批量 (38)十、变更注册标准 (42)十一、变更包装材料和容器 (46)十二、变更有效期和贮藏条件 (52)十三、增加规格 (54)附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 (56)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (65)参考文献 (67)名词解释 (69)著者 (69)一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。

中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上，通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

已上市化学药品变更研究的技术指导原则

已上市化学药品变更研究的技术指导原则一、引言随着科技的不断发展和医疗需求的增加，已上市的化学药品可能需要进行多种变更，以满足新的疗效要求、改进安全性或提高制造效率。

然而，这些变更必须经过科学的研究和评估，以确保其对患者的安全性和疗效的影响。

本文将介绍已上市化学药品变更研究的技术指导原则，并提供实施建议。

二、概述已上市的化学药品变更研究是指对已获批上市的化学药品进行任何改变或修改的研究。

这些变更可以包括但不限于剂型、生产工艺、原料来源、包装和标签、药物配方等多个方面。

变更研究的目标是评估变更对药品的质量、安全性和疗效的影响，以确保变更后的药品依然符合相关法规和标准要求。

三、技术指导原则1. 变更研究的先验评估在进行任何变更研究前，应首先进行充分的先验评估。

这包括对变更的目的、需要、风险和成本效益进行全面的分析和评估。

先验评估应基于科学依据和现有文献，并综合考虑市场需求和监管要求。

2. 变更研究的设计和实施变更研究应采用科学严谨的设计和实施方法。

首先，应明确研究的目标和假设，并设计合适的实验方案和研究流程。

其次，应确保实验条件和方法的准确性和可重复性。

实施过程中应严格按照相关法规和标准要求进行操作，记录实验数据和结果，并进行统计分析。

3. 变更研究的数据分析和解释变更研究的数据分析和解释应基于科学原则和统计学方法。

首先，应对实验数据进行归类和整理，并统计分析结果。

其次，应通过比较变更前后的数据，评估变更对药品质量、安全性和疗效的影响。

最后，应科学解释结果，并与先前研究及相关文献进行对比，以得出结论和建议。

4. 变更研究的结果评估与监控变更研究的结果应根据科学原则进行评估和监控。

首先，应对研究结果进行全面评估，包括对变更引起的质量问题、安全性风险和疗效改变进行分析和评价。

其次，应建立有效的监控体系，定期追踪和评估变更后的药品使用情况和效果，以确保变更的有效性和安全性。

四、实施建议1. 加强变更管理团队的组建和培训，确保团队具备专业知识和技能。

化学药品变更受理审查指南(征求意见稿)

附件5化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）国家药品监督管理局2020年目录一、适用范围 (1)二、受理部门 (1)三、资料基本要求 (1)（一）申请表的整理 (1)（二）申报资料的整理 (1)四、形式审查要点 (2)（一）申报事项审查要点 (2)（二）申请表审查要点 (3)（三）申报资料审查要点 (4)（四）其他提示 (6)五、受理审查决定 (7)（一）受理 (7)（二）补正 (8)（三）不予受理 (8)（四）受理流程图 (8)六、其他 (8)七、附件 (9)1．化学药品变更申报资料自查表 (10)2．参考目录 (12)化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）一、适用范围国家药品监督管理部门审批的补充申请事项；国家药品监督管理部门备案事项（境外生产药品适用）以及《药品注册管理办法》中规定的药物临床试验期间变更事项。

二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

三、资料基本要求按照《药品注册管理办法》及《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》等规定，提供符合要求的申报资料。

目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。

（一）申请表的整理药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，均为原件。

填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。

（二）申报资料的整理2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表，申报资料首页为申报资料项目目录，具体要求详见《申报资料基本要求》。

四、形式审查要点（一）申报事项审查要点1．对附条件批准的药品，持有人应当在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。

药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时限内完成，并按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》中的“国家药品监管部门规定需要审批/备案/年报的其他变更事项”申报。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更。

对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）

已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）附件2-1已上市化学药品变更事项及申报资料要求(征求意见稿)一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于重大变更的事项及指导原则中注明需审批的其他变更事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于重大变更及中等变更事项。

（三）使用药品商品名。

（四）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。

二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更研究相关技术指导原则中属于中等变更的事项。

（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更技术指导原则中属于微小变更的事项。

（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书载明信息。

（四）药品分包装的申请及其变更。

（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。

三、年报事项（一）按照国家药品监管部门已上市化学药品药学变更研究的相关指导原则中属于微小变更的事项（二）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。

四、申报资料要求药品上市许可持有人应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。

年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。

1.药品注册证书及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。

如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。

附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺、说明书、标签及其他附件。

2.证明性文件（1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照。

境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书以及境外生产药品注册代理机构的营业执照复印件。

已上市化学药品工艺变更研究技术指导原则(征求意见稿)

指导原则编号：Array已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则（征求意见稿）2017年1月目录一、概述 ....................................................................................................... - 2 -二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则....................... - 3 -（一）药品生产企业是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体 ................................ - 3 -（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 ............ - 4 -（三）研究用样品的选择原则.................................................................................................... - 6 -（四）关联变更的研究原则........................................................................................................ - 6 -三、变更原料药生产工艺 ........................................................................... - 7 -（一）总体考虑............................................................................................................................ - 8 -（二）变更分类.......................................................................................................................... - 11 -四、变更药品制剂生产工艺 ..................................................................... - 15 -（一）总体考虑.......................................................................................................................... - 15 -（二）处方变更分类.................................................................................................................. - 16 -（三）工艺变更分类.................................................................................................................. - 26 -五、原料药生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 30 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 30 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 31 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 31 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 33 -六、口服固体制剂生产工艺变更研究及信息要求 ................................. - 41 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 41 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 41 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 41 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 42 -七、注射剂生产工艺变更研究及信息要求 ............................................. - 50 -（一）品种概述.......................................................................................................................... - 50 -（二）立题合理性...................................................................................................................... - 51 -（三）变更内容及变更理由...................................................................................................... - 51 -（四）变更研究.......................................................................................................................... - 52 -参考文献 ..................................................................................................... - 60 -一、概述本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的生产工艺变更研究。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则

附件3-1已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(征求意见稿）二〇二〇年四月一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人（药品上市许可持有人、药品生产企业,以下简称持有人）开展已上市化学药品的药学变更研究。

本指导原则适用于已上市化学原料药和化学制剂。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类：重大变更、中等变更、微小变更.对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为重大的变更属于重大变更；对药品安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为中等的变更属于中等变更；对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性为微小的变更属于微小变更。

药品上市后变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类。

持有人也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上,采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新.本指导原则涵盖的变更情形包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药的供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格，并列举了每种变更情形下的重大变更、中等变更、微小变更，以及需进行的研究验证工作。

本指导原则列出的上述内容为一般性技术要求。

持有人在进行变更研究时，宜结合品种特点和变更情况开展研究，并不局限于本指导原则列举内容。

同时，本指导原则不能涵盖已上市化学药品的所有变更情形，对于未列举的变更情形，持有人可参考本指导原则、根据变更具体情形开展研究。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参考颁布的相关技术指导原则。

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》征求意见稿

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）二Ｏ一九年十一月目录一、概述ﻩ２二、已上市化学药品药学变更研究工作的基本原则ﻩ３三、变更原料药生产工艺ﻩ5四、变更制剂处方中的辅料 (9)22五、变更制剂生产工艺ﻩ六、变更原料药生产场地........................................................... 2７七、变更制剂生产场地 (31)八、变更制剂所用原料药的供应商 (36)九、变更生产批量ﻩ3742十、变更注册标准ﻩ十一、变更包装材料和容器 (45)51十二、变更有效期和贮藏条件ﻩ十三、增加规格......................................................................... 5３附录一、药物溶出／释放比较研究基本方法 (55)附录二、属于治疗窗窄的部分药物目录 (64)参考文献ﻩ６668名词解释ﻩ68著者ﻩ一、概述本指导原则主要用于指导药品批准文号/登记号持有人(药品上市许可持有人、药品生产企业，以下简称持有人)开展已上市化学药品的药学变更研究。

根据变更对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，本指导原则对所述及的变更分为三类:重大变更、中等变更、微小变更。

重大变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更。

中等变更是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更。

微小变更是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更。

药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。

注册阶段的研究工作越系统、深入,生产过程中积累的数据越充分,对上市后的变更研究越有帮助。

持有人可以参考本指导原则对变更进行分类，也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上,通过各种变更管理工具的运用，对变更进行分类和管理,这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

[化学药品变更受理审查指南(征求意见稿)]化学药品购买

[化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）]化学药品购买二、受理部门由国家药品监督管理局药品审评中心受理。

四、形式审查要点（一）申报事项审查要点1．对附条件批准的药品，持有人应当在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。

如经备案审查发现变更事项与实际情况不符的，申请人应主动撤回，修改完善后再行提交。

如经审评发现审批类变更事项与实际情况不符的，申请人可选择主动撤回，修改完善后再行提交；也可选择继续办理其申请。

3．药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请。

临床试验期间，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申办者应按照相关规定及时递交补充申请；若申办者同时发生变更的，由变更后的申办者提交补充申请，并提交相关证明文件。

5．多个变更事项可合并提出补充申请。

（二）申请表审查要点按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写申请表，填报信息应与证明文件中相应内容保持一致。

1．除提出变更的内容外，其余均应与药品批准证明文件保持一致，发生变更的应填写变更后内容。

2．药品注册分类：按本品种原批准的注册分类属性选择相应的选项。

3．同品种已被受理或同期申报的其他制剂及规格：填写该品种已被受理或同期申报的制剂或不同规格品种的受理号及名称，包括联合用药的制剂受理号及名称。

6．申请人及委托研究机构所填报的信息应与证明文件中相应内容保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用（需缴费事项适用）。

已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。

2．证明性文件2.1申请人/生产企业证明性文件2.1.1申请人及生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。

申请人及生产企业药品生产许可证及其变更记录页（上市后变更适用）。

仿国内已上市化学药品申报资料要求

第四部分仿国内已上市化学药品申报资料要求原料药1.S. 管理文件按照法规要求提供原料药的相关文件。

2.3.S.药学研究信息汇总表按照规定的格式（见附件1）提供仿制原料药药学研究的主要信息综述资料。

3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其他名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.3 理化性质提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。

列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。

3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。

如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式，并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。

（2）工艺描述：以目前生产的最大批量为例，按工艺流程来详细描述各步工艺操作。

列明各反应的设备、物料的投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

（3）生产设备：列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息，如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等，并说明与现有最大的生产批量的匹配性。

已上市化学药品药学变更研究技术指导原则起草说明

附件3-2《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、基本情况1、起草目的本指导原则是作为新修订的《药品注册管理办法》实施的配套文件进行起草的。

新修订的《药品注册管理办法》中规定，药品生产过程中的重大变更、中等变更、微小变更分别属于审批类变更、备案类变更、报告类变更。

本指导原则根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性，将变更分为重大变更、中等变更、微小变更。

并在指导原则中列举不同变更事项下典型的重大变更、中等变更、微小变更的情形，以及需要进行的研究验证工作，为已上市化学药品药学变更的研究和管理提供参考。

2、主要内容本指导原则涵盖的变更事项包括：制剂处方中辅料的变更、原料药和制剂生产工艺变更、生产场地变更、生产批量变更、制剂所用原料药供应商变更、注册标准变更、包装材料和容器变更、有效期和贮藏条件变更、增加规格。

这些事项参考了2007年版《药品注册管理办法》附件4“药品补充申请注册事项及申报资料要求”中列出的化学药药学变更事项，部分事项进行了合并，增加批量变更、贮藏条件变更。

本指导原则与2007年版《药品注册管理办法》附件43、参考文献本指导原则是在我国已发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》基础上，参考FDA、EMA、ICH对变更的分类以及相关指导原则，并结合国内研发与生产现状进行撰写。

4、与ICH Q12 的衔接药品上市后变更管理属于全生命周期管理的一部分。

为将来能够与ICH Q12实施相衔接，本指导原则在概述中写明，持有人可以参考本指导原则对变更进行研究和分类，也可以在对药品及其工艺、质量控制等不断深入理解的基础上，采用ICH 指导原则（如ICH Q12等）中的各种变更管理工具，对变更进行研究和分类，这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。

5、其他（1）本指导原则提出普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂处方变更中的中等变更，均应按照审批类变更提出补充申请。