利妥昔单抗治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的研究进展

利妥昔单抗治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎的研究进展
作者：杨柯菁
来源：《风湿病与关节炎》2022年第05期
【摘要】抗中性粒細胞胞浆抗体相关性血管炎常累及全身多系统，免疫抑制剂治疗有效，但易复发、死亡率较高。

利妥昔单抗能与CD20抗原相结合，对B细胞进行特异性清除。

对利妥昔单抗在抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎中的研究进展进行综述，多项研究结果显示，利妥昔单抗能有效诱导和维持缓解治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎。

【关键词】抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎;利妥昔单抗;环磷酰胺;硫唑嘌呤;B细胞
抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasm antibody，ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是以坏死性小血管炎为特征的自身免疫性疾病，包括肉芽肿性多血管炎（GPA），原名为韦格纳肉芽肿;显微镜下多血管炎（MPA）。

嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA），原名为Churg-Strauss综合征。

AAV可出现全身多系统受累，自然病程进展迅速，平均生存时间约5个月，患者通常死于呼吸衰竭和肾衰竭，死亡率约为80%[1]。

1970年代，环磷酰胺（CTX）和大剂量糖皮质激素首次用于治疗GPA，显著改善了患者的生存率。

多年来，CTX联合大剂量糖皮质激素作为诱导缓解的标准治疗方案。

但在治疗过程中，感染、出血性膀胱炎、骨髓抑制、肿瘤、脱发等相关毒性反应都导致AAV患者预后不佳[2]。

因此，也带来了进一步研究的需要，目的在于降低毒性反应、减少复发及慢性器官损害等。

B细胞及其衍生物产生并释放ANCA是导致坏死性小血管炎的主要原因。

胞浆ANCA抗原在中性粒细胞表面和中性粒细胞启动因子微环境中被释放;ANCA激活的中性粒细胞释放因子诱导补体途径激活，从而产生强有力的炎症放大环，引起严重坏死的血管炎症。

在AAV病情活动时通常能检测到活跃的B淋巴细胞，CTX通过抑制B细胞的活性和增殖达到治疗AAV 的效果，这为B细胞靶向治疗AAV提供理论基础。

利妥昔单抗（RTX）是一种人鼠嵌合型的单克隆抗体，能与CD20抗原相结合，并可通过抗体依赖性细胞毒作用、补体介导的细胞毒作用及诱导细胞凋亡等机制对B细胞进行特异性清除，CD20可表达于大多数B细胞，但不表达于浆细胞。

RTX在1997年被用于治疗非霍奇金淋巴瘤，近年来，RTX在治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、AAV等抗体介导的自身免疫性疾病中取得了良好的疗效[3-4]。

2016年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏协会-欧洲透析和肾移植协会（EULAR/ERA-EDTA）
及2020年来自英国的专家小组对应用RTX诱导缓解和维持缓解治疗AAV提出建议[5-6]。

因此，对目前已证实的RTX进行诱导及维持缓解治疗AAV做一综述。

1 RTX治疗AAV的诱导缓解阶段
2001年，SPECKS等首次报告了RTX在1例慢性复发性GPA患者中的成功应用，提示RTX清除B细胞可能是治疗AAV的一种安全有效的新方法。

随后越来越多的临床试验和回顾性病例分析证实RTX对AAV有治疗作用及较高的缓解率[7-8]。

2010年，2项多中心、随机、对照试验分别比较了CTX和RTX治疗GPA和MPA的诱导缓解作用[9-10]，为RTX治疗AAV提供了重要的依据。

STONE等[9]研究纳入2004年至2006年来自多中心共197例严重的新发或复发的GPA和MPA患者，按1∶1随机分为试验组和对照组，试验组使用1个疗程的RTX（每周375 mg·m-2，共4周）及安慰剂，对照组使用口服CTX（2 mg·kg-1·d-1）及安慰剂诱导缓解治疗，主要终点指标BVAS/WG评分为0并减停糖皮质激素。

随访至6个月、12个月和18个月[9，11]，2组间完全缓解比较，差异无统计学意义（P ﹥ 0.05）。

分析入组的101例复发患者发现，随访至6个月（P = 0.01）和12个月（P = 0.009），RTX组的疗效优于CTX组;但随防至18个月（P = 0.06）时无明显优势，可能的原因为接受RTX治疗的患者体内B细胞重建[9，11]。

研究显示，B细胞计数及ANCA的滴度均不能预示疾病的复发，但持续B细胞计数及ANCA滴度低至无法检测出时，疾病复发的危险度较低[11]。

分析STONE研究中的102例（52%）有肾脏受累（肾脏活检证实的寡免疫复合物沉积肾小球肾炎，尿镜检红细胞增多，肾功能进行性下降）的患者，随访6，12，18个月，2组患者的疗效及发生感染等不良反应比较，差异无统计学意义（P ﹥ 0.05）[12]。

但该研究具有一定的局限性，仅纳入ANCA阳性的AAV患者，未包括ANCA阴性、晚期肾功能不全等患者，因此治疗方案在此类患者中的疗效不能确定。

JONES等[10]研究纳入2006年至2007年44例新发ANCA阳性并同时存在肾脏受累的AAV患者，与RAVE的研究在治疗方案上有区别。

44例新发患者按3∶1被随机分为RTX组和对照组，2组患者均接受相同剂量的糖皮质激素。

RTX组使用1个疗程的RTX治疗（每周375 mg·m-2，共4周），并在第1次和第3次使用RTX的同时给予静脉CTX（15 mg·kg-1）治疗。

对照组运用静脉有效剂量CTX治疗3～6个月，并用硫唑嘌呤（AZA）维持。

维持缓解为BVAS评分在6个月内达到0分，无论糖皮质激素的用量大小。

随访12个月，
2组患者均有较高的持续缓解率（P = 0.68）。

随访24个月，2组患者的死亡率、终末期肾病发生率及复发率差异无统计学意义（P = 1.0）。

JONES等[13]研究与RITUXVAS研究在设计上有所差异，但2项研究在一定程度上互补，综合2项研究结果显示RTX与CTX诱导缓解疗效相似。

患者出现感染风险及其相关死亡率仍然是以RTX和CTX为基础诱导治疗的一个问题[1，14]，这与使用大剂量糖皮质激素和RTX或累积CTX量有关。

为了减少CTX和糖皮质激素的量，2项观察研究报告了RTX和低剂量CTX联合使用可更快地将糖皮质激素减量。

随访至6个月发现80%以上的患者均可缓解，并可将糖皮质激素减至最低剂量。

随访至2年时，50%的患者在没有进一步细胞毒性药物治疗的情况下仍处于B细胞耗竭状态，提示RTX和CTX的联合增强了对B细胞的清除作用[15-16]。

因此，联合治疗方案有可能优于目前的治疗标准[16]。

2 RTX治療AAV的维持缓解阶段
在复发或难治性AAV患者中，单一使用RTX治疗复发率较高，平均复发时间约为13个月。

研究发现，大多数复发发生于外周血B细胞重建后，但复发的发生时间与B细胞重建的相关性暂未明确。

在使用RTX治疗复发性AAV之后，一些研究者通过减停免疫抑制剂以降低不良反应，但持续口服免疫抑制剂可减少复发[17]。

有研究者采用在缓解期间重复使用RTX维持缓解以替代传统维持治疗的方案。

MAINRITSAN研究为随机、对照试验，该研究显示随访至28个月，RTX维持治疗AAV 的疗效优于AZA[18]。

MAINRITSAN2研究是比较MAINRITSAN研究中固定剂量与个体化使用RTX维持缓解方案的效果是否有差异，结果显示，两者复发率无明显差异（P = 0.22），但个体化治疗方案的AAV患者接受较少的RTX[19]。

一项纳入114例GPA患者的单中心研究及法国一项包含39个中心的研究证实，RTX能有效维持缓解[20-21]。

正在进行中的RITAZAREM研究是多中心、随机、对照试验，该试验将提供最大的数据库，旨在证明RTX和AZA相比在复发性AAV患者中维持缓解的优越性，并探讨在停用免疫抑制剂后，长期B细胞耗竭能否维持缓解[22]。

3 RTX治疗AAV的安全性和经济性
RAVE和RITUXVAS研究均显示，RTX组和CTX组治疗AAV的疗效及安全性相似[10-11]。

CTX相关的严重不良反应通常与累积剂量相关，失去生育能力是严重的不良反应。

法国血管炎研究组（FVSG）建议，RTX和CTX可作为GPA和MPA的一线用药，30岁以上的育龄期女性应首选RTX，但治疗期间应避孕[23]。

在治疗过程中考虑经济因素是必要的，应包括整个治疗过程中的总体经济成本，而不是简单的药物成本。

就药物本身的价格而言，RTX较CTX昂贵得多，但CTX的安全性依赖严密的监测及用药经验，且CTX应同时考虑患者实验室监测的花费以及患者因此而耽误的工作等整体因素。

4 小结
鉴于AAV的复发性和CTX累积的大量毒性，针对自身免疫反应中特定细胞和分子途径的更安全治疗方式的研究越来越多。

其中RTX用于治疗AAV已有20多年，现有多项随机对照试验研究RTX诱导缓解和维持缓解AAV。

RAVE和RITUXVAS两个随机对照试验评估了RTX在GPA和MPA的诱导缓解作用，结果显示RTX的诱导缓解作用不低于CTX;RAVE试验证明RTX在复发性AAV患者中疗效优于CTX。

近年来有研究显示，RTX联合CTX的治疗方案可能优于目前的治疗方案，但缺乏标准的对照研究。

MAINRITSAN研究显示，RTX在GPA和MPA患者中维持缓解的作用优于AZA。

但目前纳入研究的主要是GPA和MPA患者，RTX对EGPA的疗效仍需进一步研究。

治疗方案还需考虑经济因素，应包括总体的经济成本，需对疗效及经济因素进行大样本随机对照研究。

参考文献
[1] GEETHA D，JEFFERSON JA.ANCA-Associated Vasculitis：Core Curriculum 2020[J].Am J Kidney Dis，2020，75（1）：124-137.
[2] MERKEL PA，JAYNE DR，WANG C，et al.Evaluation of the Safety and Efficacy of Avacopan，a C5a Receptor Inhibitor，in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Treated Concomitantly With Rituximab or Cyclophosphamide/Azathioprine：Protocol for a Randomized，Double-Blind，Active-Controlled，Phase 3 Trial[J].JMIR Res Protoc，2020，9（4）：e16664
[3] MIDAGLIA L，MORA L，MULERO P，et al.Rituximab：its efficacy，effectiveness and safety in the treatment of multiple sclerosis[J].Rev Neurol，2018，66（1）：25-32.
[4] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.
[5] YATES M，WATTS RA，BAJEMA IM，et al.EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis[J].Ann Rheum Dis，2016，75（9）：1583-1594.
[6] TIEU J，SMITH R，BASU N，et al.Rituximab for maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis：expert consensus guidelines[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（4）：e24-e32.
[7] TAKAKUWA Y，HANAOKA H，KIYOKAWA T，et al.Lowdose rituximab as induction therapy for ANCAassociated vasculitis[J].Clin Rheumatol，2019，38（4）：1217-1223.
2 RTX治療AAV的维持缓解阶段
在复发或难治性AAV患者中，单一使用RTX治疗复发率较高，平均复发时间约为13个月。

研究发现，大多数复发发生于外周血B细胞重建后，但复发的发生时间与B细胞重建的相关性暂未明确。

在使用RTX治疗复发性AAV之后，一些研究者通过减停免疫抑制剂以降低不良反应，但持续口服免疫抑制剂可减少复发[17]。

有研究者采用在缓解期间重复使用RTX维持缓解以替代传统维持治疗的方案。

MAINRITSAN研究为随机、对照试验，该研究显示随访至28个月，RTX维持治疗AAV 的疗效优于AZA[18]。

MAINRITSAN2研究是比较MAINRITSAN研究中固定剂量与个体化使用RTX维持缓解方案的效果是否有差异，结果显示，两者复发率无明显差异（P = 0.22），但个体化治疗方案的AAV患者接受较少的RTX[19]。

一项纳入114例GPA患者的单中心研究及法国一项包含39个中心的研究证实，RTX能有效维持缓解[20-21]。

正在进行中的RITAZAREM研究是多中心、随机、对照试验，该试验将提供最大的数据库，旨在证明RTX和AZA相比在复发性AAV患者中维持缓解的优越性，并探讨在停用免疫抑制剂后，长期B细胞耗竭能否维持缓解[22]。

3 RTX治疗AAV的安全性和经济性
RAVE和RITUXVAS研究均显示，RTX组和CTX组治疗AAV的疗效及安全性相似[10-11]。

CTX相关的严重不良反应通常与累积剂量相关，失去生育能力是严重的不良反应。

法国血管炎研究组（FVSG）建议，RTX和CTX可作为GPA和MPA的一线用药，30岁以上的育龄期女性应首选RTX，但治疗期间应避孕[23]。

在治疗过程中考虑经济因素是必要的，应包括整个治疗过程中的总体经济成本，而不是简单的药物成本。

就药物本身的价格而言，RTX较CTX昂贵得多，但CTX的安全性依赖严密的监测及用药经验，且CTX应同时考虑患者实验室监测的花费以及患者因此而耽误的工作等整体因素。

4 小结
鉴于AAV的复发性和CTX累积的大量毒性，针对自身免疫反应中特定细胞和分子途径的更安全治疗方式的研究越来越多。

其中RTX用于治疗AAV已有20多年，现有多项随机对照试验研究RTX诱导缓解和维持缓解AAV。

RAVE和RITUXVAS两个随机对照试验评估了RTX在GPA和MPA的诱导缓解作用，结果显示RTX的诱导缓解作用不低于CTX;RAVE试验证明RTX在复发性AAV患者中疗效优于CTX。

近年来有研究显示，RTX联合CTX的治疗方案可能优于目前的治疗方案，但缺乏标准的对照研究。

MAINRITSAN研究显示，RTX在GPA和MPA患者中维持缓解的作用优于AZA。

但目前纳入研究的主要是GPA和MPA患者，RTX对EGPA的疗效仍需进一步研究。

治疗方案还需考虑经济因素，应包括总体的经济成本，需对疗效及经济因素进行大样本随机对照研究。

参考文献
[1] GEETHA D，JEFFERSON JA.ANCA-Associated Vasculitis：Core Curriculum 2020[J].Am J Kidney Dis，2020，75（1）：124-137.
[2] MERKEL PA，JAYNE DR，WANG C，et al.Evaluation of the Safety and Efficacy of Avacopan，a C5a Receptor Inhibitor，in Patients With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis Treated Concomitantly With Rituximab or Cyclophosphamide/Azathioprine：Protocol for a Randomized，Double-Blind，Active-Controlled，Phase 3 Trial[J].JMIR Res Protoc，2020，9（4）：e16664
[3] MIDAGLIA L，MORA L，MULERO P，et al.Rituximab：its efficacy，effectiveness and safety in the treatment of multiple sclerosis[J].Rev Neurol，2018，66（1）：25-32.
[4] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.
[5] YATES M，WATTS RA，BAJEMA IM，et al.EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis[J].Ann Rheum Dis，2016，75（9）：1583-1594.
[6] TIEU J，SMITH R，BASU N，et al.Rituximab for maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis：expert consensus guidelines[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（4）：e24-e32.
[7] TAKAKUWA Y，HANAOKA H，KIYOKAWA T，et al.Lowdose rituximab as induction therapy for ANCAassociated vasculitis[J].Clin Rheumatol，2019，38（4）：1217-1223.。