药品生产人员GMP知识培训

药品生产人员GMP知识培训
培训要点
第一章认识GMP
药品的质量靠设计赋予、生产过程保障、检验结果来体现。

现在药品出厂不仅要检验结果符合规定，而且生产过程要符合规范要求。

质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的。

我们迫切需要生产全过程的质量管理规范来保证我们产品的质量。

所以有了《药品生产质量管理规范》（GMP）。

GMP是药品生产的指导准则和质量保障。

现行的GMP是2010年版（卫生部令79号），2011年1月17日发布，2011年3月1日起施行。

新版GMP主要特点：
第一，强化了管理方面的要求。

一是提高了对人员的要求。

“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。

比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专以上提高到本科以上，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。

二是明确要求企业建立药品质量管理体系。

质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。

新版药品GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。

三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。

为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，新版药品GMP 分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求。

第二，提高了部分硬件要求。

一是增加了对设备设施的要求。

对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。

这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。

第二，围绕质量风险管理增设了一系列新制度。

质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，新版药品GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。

这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。

第三，强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。

新版药品GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。

如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。

新版药品GMP还注重了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。

国家药监局2011年2月25日发布的关于贯彻实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的通知中规定：自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的要求。

除血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品药品的生产均应在2015年12月31日前达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求。

未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。

现有《药品GMP证书》有效期满但尚未达到《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求的，药品生产企业应在原《药品GMP证书》期满前六个月，按照《药品生产质量管理规范（1998年修订）》要求进行自查，并将自查结果报送所在地省级食品药品监督管理部门。

省级食品药品监督管理部门应对企业自查情况开展监督检查。

符合要求的，现有《药品GMP证书》有效期延续至2015年12月31日（除血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品以外的）。

所以我们目前还是按照98版GMP 规范的内容进行生产和管理，对2010年版GMP的内容逐步过渡实施。

下面的内容就是98版GMP 的要求。

一、 GMP的目的
实施GMP的目的是防止污染、防混淆、防人为差错。

污染是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。

简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染
混淆是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药
差错主要是指错误或意外的变化。

质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：
——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起
——工作责任心不强
——工作能力不够
——培训不到位
GMP的核心是为了“三防”。

空气、工艺用水的净化是为了防止污染；设备设计造型使用维护保养能防止污染；清净卫生管理是为了防止污染；物料的检验、生产的监督复核与清场物料平衡要求是为了
防止差错和混淆；定置管理、明确各种标志都是为了防止混淆和差错。

GMP的核心就体现在“三防”意识上，我们所做的一切都是为了保障能生产出符合质量规定的产品，就要防止污染、防混淆、防人为差错，从而降低产品质量风险。

二、GMP实施过程关键在人
人是GMP实施过程中的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。

1．人的工作质量决定着产品质量
由此可见，我们的工作质量对产品质量起着决定性作用，为保证我们的产品质量，每个员工必须具备与岗位相适应的知识、技能和GMP意识，从而保证我们的工作是高质量的。

机、料、环、法为人控制，无人就无机、无料、无环、无法，更无从谈药品的生产。

由此可见，在药品的生产过程中，人起着举足轻重的作用。

三、人员要求
1．专业知识与技能要求
GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能
因此，我们的员工必须是学习过相关的专业知识或经过专业培训，实际操作考核合格者才能从事生产。

2．职业道德要求
因为我们从事着一项特殊商品——药品生产工作，其重要性这里就不再赘述。

所以作为药品生产行业的一名员工，我们必须遵守药品生产行业首先规范：提高医药质量，保证医药安全有效，实行人道主义，全心全意为人民健康服务。

四、养成良好的GMP意识
良好的工作结果靠良好的职业习惯来实现，良好的职业习惯由长期的工作意识形成。

让我们建立一个良好的职业习惯，形成良好的GMP意识。

一、法律法规意识
药品生产首先必须遵守《药品管理法》。

该法对加强药品监督管理，保证药品质量，保障人体用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益作出了明确的规定。

凡在中华人民共和国境内从事药品研制、生产、经营、使用和监督管理的单位或者个人都应遵守《药品管理法》。

国家对药品生产企业实行许可证管理和《药品生产质量管理规范》，对药品实行批准文号管理。

因此，药品生产企业应严格按照“药品生产许可证”规定的生产范围和剂型进行生产，生产的产品应取得批准文号。

生产时，必须按照批准的质量标准和生产工艺严格实施。

二、质量意识
药品的质量直接影响人们的健康或生命安危，质量的风险就是生命的风险，不能让患者承受产品质量而带来的风险。

三、规范操作意识
请记住：执行GMP的精髓在于坚持按照法规、章程和既定的SOP 进行操作，防止操作的随意性带来的任何风险。

规范操作的要点，可归纳为：
一切行为有规范，一切操作要依法，一切操作有记录，一切记录可追溯。

四、质量保证意识
我们都知道，由于抽样检验的局限性，产品质量应在生产全过程实行质量管理的控制才能得到保障。

由于产品质量不是靠检验出来的，而是我们生产出来的，因此，每个人都应自觉参与到质量管理的活动中。

药品生产企业不但对生产过程严格管理，与药品生产企业相关的供户，相关方也应参与到质量管理的活动中。

通过参与质量管理，可提高我们的质量意识，同时也会提高个人素质与修养。

我们全员都参与到质量管理的活动中，对生产全过程的质量就有了控制和保证。

质量保证和质量控制就像双层闭环，其重点在于将一切可能发生的人为差错、药品的污染和混淆围困起来，不让它们有任何可乘之机！
五、持续改进意识
GMP的目的是“三防”，从根本上说是降低质量风险。

为此，我们建立了一套完整的质量保证体系来保障。

在体系的运行过程中，我们通过变更、验证（再验证）、内审或自检、认证检查等，进行关键生产参数、质量信息的统计分析，使质量管理始终不断的整改、纠偏，对体系不断的完善，使质量管理始终满足符合性、有效性、适宜性要求，质量管理体系得以持续的改进。

符合性：指生产过程的质量管理符合GMP要求；
有效性：指保持质量管理体系和文件的有效执行；
适宜性：指建立的组织机构和配备的药品生产的管理人员和技术人员与企业生产的品种和规模相适应。

第二章微生物和卫生、洁净作业知识
◆98版GMP中对卫生的要求：见GMP规范条款第48条～56条规定。

第六章卫生（GMP1998年修订版）
第四十八条药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。

第四十九条药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度等级的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

第五十条生产区不得存放非生产物品和个人杂物。

生产中的废弃物应及时处理。

第五十一条更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室（区）产生不良影响。

第五十二条工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度等级要求相适应，并不得混用。

洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。

无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

不同空气洁净度等级使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。

工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。

工作服应制定清洗周期。

第五十三条洁净室（区）仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。

第五十四条进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。

第五十五条洁净室（区）应定期消毒。

使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。

消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

第五十六条药品生产人员应有健康档案。

直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。

传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产．
关于污染的一些基本概念
（1）污染：当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时，它即受到污染。

（2）污染的形式：1、尘粒污染；2、微生物污染。

（3）尘粒的特点：1、普遍存在；2、制药企业中大量存在尘粒；
3、尘粒大小的区别很大。

（4）药厂中可能存在的一些典型尘粒如下：泥土、沙、金属微粒、尘埃、物料粉尘、油、烟雾、棉绒和衣服纤维、头发喷嚏和咳嗽排出物、皮屑。

◆微生物污染
一、定义：微生物（Microorganisms microbes）是指一类体积微小，结构简单，大多是单细胞的，
必须用光学显微镜观察形态的微小生物的通称。

二、微生物的特征：1、个体小，作用大。

2、分布广，种类多。

3、繁殖快，代谢强。

4、易变异。

三、微生物的主要种类：非细胞型：病毒（病毒、类病毒、脘病毒）；原核细胞型：细菌、衣原体、
立克次体、支原体、螺旋体和放线菌；真核细胞型：真菌（酵母菌、霉菌）、原生动物、显微藻。

四、微生物污染所引起的药品质量变化
1、药品物理性状的改变。

2、药品化学成分变化：微生物几乎具有降解所有有机物的能力。

微生物产酸：可导致液体制剂的PH值降低。

微生物产气：致使药品化学成分改变，并可引起安瓿、玻璃瓶爆炸。

3、药品疗效的变化：某些微生物有较强的降解力，因此许多药可被降解而失效或显著地改变疗效。

常见污染药物制剂的微生物
1.葡萄球菌：可引起局部感染
2.大肠杆菌：胆道及尿道感染
3.绿脓杆菌：化脓性感染、中耳炎、肺炎
4.枯草杆菌：结膜炎
5.酵母菌：使糖分解，药液产生有机酸
6.霉菌：使制剂霉坏、酸败变质
传播污染的四大媒介——空气、水、表面和人体
一、空气：微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。

1、对洁净室（区）的要求：见GMP规范第13~19条规定。

·药品生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：
洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/皿
100级 3，500 0 5 1
10，000级 350，000 2，000 100 3
100，000级 3，500，000 20，000 500 10
300，000级 10，500，000 60，000 —— 15
·洁净室（区）的管理需符合下列要求：
（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。

其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。

（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。

（3）100，000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。

（4）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。

（5）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。

（6）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。

（7）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。

（8）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

2、洁净厂房的空气净化
（1）空气净化的目的：就是控制住尘埃微粒、微生物和有毒有气体，同时保持空气中含有必要的新鲜空气量。

（2）洁净室的主要功能：A、阻止灰尘的产生。

B、阻止灰尘的进入。

C、把已有的灰尘一次有效地排出去。

3、洁净室的发尘源：空气、人体、内环境发尘、设备发尘、尘埃积存。

（1）空气——空气中的尘埃粒子是含有微生物的。

因此，空气是侵袭我们产品的污染物的主要媒介。

（2）人体的发尘——洁净室操作人员是最主要的发尘源。

（3）内环境的发尘——洁净厂房内装饰的发尘量，大部分来自地面（操作人员移动时与地面摩擦引起）。

（4）设备的发尘——设备运转产尘。

（5）尘埃的积存——净化空气流分布不均匀引起。

4、空气过滤器：按过滤微粒的大小分为初效、中效、亚高效、高效、超高效。

5、空气净化系统（HVAC）评价七大指标：1、温湿度；2、静压差；3、风量[送风量（换气次数）新风量]；4、尘埃粒子数；5、微生
物；
6、噪声；
7、照度。

二、水——微生物在绝对的“纯水”中是不能生长的
1、在生产过程中所用的水：原水（地下水、地面水、城市管网水）→适当处理后→生产用水
2、工艺用水按洁净程度分为饮用水、纯化水、注射用水。

三、表面
1、一个表面看起来很干净，而实际上已被千百万个微生物所污染，除非已经做了正确的消毒灭菌。

2、清洗表面的基本知识
（1）应使清洁剂与污染物紧密接触；
（2）从被清洗的表面上移去污染物；
（3）将污染物扩散到溶剂中；
（4）防止已扩散的污染物重新沉积回到清洁的表面上。

四、人——生产区最大的污染源
污染途径：⑴人的头发和皮肤。

⑵水滴——如呼吸、咳嗽和喷嚏。

⑶衣着。

⑷化妆品和手饰。

⑸人为差错引起。

制药企业的卫生管理
一、范围：环境卫生、原辅料的卫生、包装材料的卫生、设备的卫生、工艺卫生、人员卫生。

二、卫生工作在实施GMP中的特殊重要性
（一）药品的特殊性决定了其质量的严格性。

（二）药品污染所引起的药品质量变化。

（三）我国药品生产企业硬件的差距更使卫生工作显得重要。

（四）我国人民的生活、卫生习惯与卫生工作要求差距较大。

三、清洁卫生的内涵——清洗、灭菌与消毒
1、定义
清洗：是从表面除去泥士和其它微粒，从而阻止污染物积聚和生
长过程。

消毒：杀死病原微生物。

灭菌：杀死或除去所有微生物及其芽孢。

防腐：抑制微生物生长繁殖。

无菌：指没有活的微生物存在。

采取防止或杜绝一切微生物进入动物机体或物体的方法，称为无菌法。

以无菌法操作时称为无菌操作。

在进行外科手术或微生物学实验时，要求严格的无菌操作，防止微生物的污染。

2、清洁与日常生活中的清洁的区别
（1）清洁的含义：
①用工具、水或清洗剂清除物体表面附着物；②对与药品接触的物体、环境、水进行物理或化学灭菌、消毒；③将不同批次、种类的物料严格分开，避免混淆；④有书面的、并经证明行之有效的作业规程；⑤有明确的效果评价指标，检查方法除外观检查还包括化学分析检验；⑥规定了清洁有效期限和清洁频次；⑦清洁物和不清洁物分区存放，并要求有状态标识；⑧有明确的清洁实施人和监督人员；⑨对清洁工具提出了材质、使用、清洁、存放要求。

（2）日常生活清洁的含义：
①用工具、水或清洗剂清除物体表面附着物；②清洁方法及频次根据个人而习惯而定；③清洁
效果评价指标模糊，只检查外观情况；④清洁物和不清洁物存放随意。

3、消毒与灭菌方法
（1）、物理灭菌：用加热、辐射等物理手段达到灭菌目的的方法。

①干热灭菌：A 、火焰灭菌法：小器具通过火焰几秒即可，较大物品用酒精点燃。

B 、干热空气灭菌法：180℃（1小时）、160℃（2小时）、140℃（3小时）C 、高速热风灭菌法：190℃、风速30～80m/s
②湿热灭菌：热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。

③滤过除菌法：滤材孔径0.2μm 以下。

④紫外线灭菌法：
波长254nm 杀菌力最强。

由于穿透力差，只适用于表面和空气的灭菌。

⑤微波灭菌法；微波能穿透物体内部，由表及里均匀加热。

作用迅速。

⑥辐射灭菌法：常用60Co 辐射源放射γ射线杀菌。

杀菌过程中被灭菌物品只有几度的温度变化，穿透力强，可用于包装好的物品灭菌。

（2）化学灭菌法：
①消毒剂灭菌法：0.1%-0.2%新洁尔灭、75%乙醇。

②化学气体灭菌法：甲醛、戊二醛蒸汽、环氧乙烷。

（3）防腐剂（抑菌剂）
0.1%-0.25%苯甲酸（钠）、0.01%-0.25%尼泊金类、0.15%-
0.25%山梨酸（钾）、20%以上乙醇、30%以上甘油。

四、卫生管理
1、必须坚持的八项基本做法：
（1）养成良好的卫生习惯。

（2）严格遵守所有的清洗计划和书面卫生规程。

（3）迅速而正确地记录我们的工作。

（4）及时报告可能引起产品污染的厂房和设备的一切情况。

（5）应有防虫、防鼠措施，防止工厂受到外界干扰。

（6）常规（定期地）检查空气和水系统，以确保滤器洁净、阴沟畅通、各系统运转有效正常。

（7）正确贮藏和除去垃圾和废料。

（8）彻底清洗所有生产设备。

2、个人卫生
（1）“四勤”：勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣、勤洗澡。

（2）正确穿戴工装。

（3）从事生产操作时不得化妆，佩戴饰物。

（4）不携带与工作无关物品（包括食物）进入生产区域。

3、环境卫生：垃圾管理、草坪管理、三废处理、防鼠、防虫
4、生产工艺卫生：包括物料卫生、设备容器卫生、工艺操作卫生、工艺用水卫生
5、人员、物料进出生产区程序
(1) 人员进出一般生产区
(2) 人员进出洁净区
注意事项：
1 气闸间两侧门不能同时打开，洁净区和一般区人员不能见面。

2、警戒线。

门门厅更鞋柜更衣室一般区
进出
3、人净不能带入任何物品
4、气闸一次性5人
注：虚线框内的设施可根据需要设置。

（3）物料进出一般生产区：从生产区物料通道进出。

（4）物料进出洁净区
（5）容器具、工具
物净消毒气闸进入
注意：
①进入洁净所有的容器具、工具需如此执行。

②不能消毒的仪器、仪表应用布擦拭。

③工具包括维修工具。

6、洁净作业中需注意的事项
①不得裸手接触药品。

②和药品直接接触的容器具应放在不锈钢容器内。

③动作应稳、准、轻。

④容器具、工具、洁净服应严格执行现行清洁SOP。

⑤洁净区清洁用具不得混用（毛巾）。

⑥维修过程中应将设备上的药品清理，设备正常后做适当清理方可继续生产。

★必须坚持的八项基本做法：
1、养成良好的卫生习惯。

2、严格遵守所有的清洗计划和书面卫生规程。

3、迅速而正确地记录。

4、及时报告可能引起产品污染的厂房和设备的一切情况。

5、应有防虫、防鼠措施，防止工厂受到外界干扰。

6、常规（定期地）检查空气和水系统，以确保各系统运转有效正常
7、正确贮藏和除去垃圾和废料。

8、彻底清洗所有生产设备。

卫生工作中应注意的问题
1、环境卫生
2、原辅料的卫生
3、包装材料的卫生
4、生产设备的卫生
5、工艺卫生
6、人员卫生
卫生工作应注意的事项
1、人员的健康——健康档案。

2、培养药品生产人员良好的个人卫生习惯。

3、卫生工作的监督和检查
A、生产卫生的监督（例：温、湿度，洁净度的监测；指检；工艺用水监测等）。

B、生产卫生检测结果的评价与处理。

·卫生工作在实施GMP中的特殊重要性
（一）药品的特殊性决定了其质量的严格性。

（二）药品污染所引起的药品质量变化。

（三）我国药品生产企业硬件的差距更使卫生工作显得重要。

（四）我国人民的生活、卫生习惯与卫生工作要求差距较大。

由于药品的特殊性，卫生管理不善，很容易造成污染。

药品污染后，质量会发生变化，这是GMP要防止的核心。

因此，卫生管理在药品生产中的重要性是不言而喻的。

我们应养成良好的个人卫生习惯，做到“四勤”，按制定的人净程序穿好洁净衣，并进行洗手消毒；不得化妆和佩带饰物进入生产区。

●自觉遵守卫生管理的所有制度，严禁在生产区和贮存区内进食、饮、嚼物品，严禁抽烟或
保存食物、个人物品，禁止任何不卫生行为。

●生产操作过程中请牢记：裸手不得直接接触药品以及任何与产品有接触的设备。