白消安在多发性骨髓瘤自体干细胞移植预处理中的血药浓度监测分析及应用

Analysis of blood concentration monitoring and application for busulfan used in conditioning regimen before autologous stem cell transplantation in multiple
myeloma
Abstracts
PartⅠAnalysis of blood concentration monitoring for busulfan used in conditioning regimen before autologous stem cell transplantation
in multiple myeloma
【Abstract】Objective To analyse the individual differences in the area under the plasma concentration-time curve(AUC)of busulfan.To evaluate the correlation between hematopoietic recovery,transplant efficacy,and side effects with AUC.Methods1、Blood samples were collected from ASCT multiple myeloma patients at specific time points namely,2h,3h,4h,6h after the first dose of busulfan-based regimen.2、The LC-MS/MS method was used to measure the blood concentration of busulfan and Calculate the AUC value of the busulfan.3、To observe the hematopoietic recovery,transplantation efficacy and side effectsof patients.Results1、The range of AUC(0-t)and AUC(0-∞)in11patients with MM were690.61-1049.91μmol·min·L-1and917.15-1386.08μmol·min·L-1,the CV% were13.17%and12.28%respectively.2、All the MM patients were successfully hematopoietic reconstruction,the median time to neutrophil engraftment were9(8-10)d, the median time to platelet engraftment were10(9-14)d.3、All patients did not experience discontinuation of treatment due to severe regimen-related adverse events.Adverse reactions to gastrointestinal tract and liver damage are associated with higher incidence among regimen-related adverse events.4、All the MM patients achieved sCR,CR or VGPR after autologous transplantation.The SCR/CR rates after ASCT(81.82%)were higher than that before it(45.45%)(P＞0.05).5、According to the AUC optimal treatment used in foreign countries,there was no definite correlation between AUC and clinical efficacy in this study.Conclusions1、The CV%in AUC values do exist.Tt is necessary to carry out
busulfan blood concentration monitoring.2、The best therapeutic window of busulfan-AUC for foreign patients may not be suitable for domestic patients.3、Large clinical trials should be carried out to study the best therapeutic window of busulfan-AUC for domestic patients.
PartⅡApplication of the conditioning regimen with busulfan and cyclophosphamide in autologous stem cell transplantation in
multiple myeloma
【Abstract】Objective Evaluate the safety and efficacy of BUCY(busulfan and cyclophosphamide)conditioning regimen for autologous hematopoietic stem cell transplantation(ASCT)in patients with multiple myeloma(MM).Methods We retrospectively analyzed the clinical data of72MM patients who received transplantation in the Hematology Department of the First People's Hospital of Soochow University from May2012to June2015.Among them,36patients underwent BUCY regimen while the others received high dose melphalan.Those were compared between the two groups including the complication,the hematopoietic reconstitution and the post-transplantation efficacy.Results There were no significant differences in age,stage,induction therapy, mobilization method between the two groups.The transplantation-related adverse events were similar in both groups but the incidence of pulmonary infection and bloodstream infection were slightly higher in BUCY group.The median time to neutrophil engraftment in the BUCY and HDM groups were10(8-17)days versus10(9-13)days,taking the same time on average(P=0.046).On the other hand,the median time to platelet engraftment was 10(8-18)versus11(9-47)days accordingly(P=0.017)．The TRM in both group was 2.7%.The SCR/CR rates after ASCT(47.2%and50.0%)were higher than those before it (38.9%and26.6%),in both groups.In the BUCY group,the median follow-up was 25.5(0-39)months.14patients(38.9%)underwent disease progression.The3-year progression-free survival(PFS)rate was40%.Correspondingly,in the HDM group,the median follow-up time was33.5(0-54)months.23patients(63.9%)developed disease progression and the3-year PFS rate was41%.The median progression-free survival is30 months in BUCY group and28months in HDM group(P=0.326).Conclusions The BUCY regimen is a safe and effective therapy for ASCT in patients with multiple myeloma.Besides,BUCY regimen is not inferior to HDM regimen.In conclusion,BUCY
regimen may replace HDM regimen as a standard conditioning regimen for ASCT in multiple myeloma.
[Keywords]Multiple myeloma；Autologous hematopoietic stem cells transplantation；transplantation conditioning regimens；busulfan
Written by:Xu Yun
Supervised by:Fu Chengcheng
目录
引言 (1)
第一部分白消安在多发性骨髓瘤自体干细胞移植预处理中的血药浓度监测分析 (5)
前言 (5)
材料与方法 (6)
一、药品与试剂 (6)
二、仪器 (6)
三、研究对象 (6)
四、给药方案 (7)
五、血样采集 (8)
六、白消安血药浓度测定 (8)
七、药动学分析 (9)
八、疗效评估和毒副作用评定 (9)
九、统计学分析 (9)
结果 (10)
一、患者资料 (10)
二、血药浓度-时间曲线 (10)
三、血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积 (11)
四、移植后造血重建 (12)
五、预处理相关不良反应 (12)
六、移植后疗效评估 (13)
七、随访结果 (13)
讨论 (13)
参考文献 (16)
第二部分白消安联合环磷酰胺的预处理方案在多发性骨髓瘤自体干细胞移植中的应用 (19)
病例和方法 (19)
结果 (21)
讨论 (24)
参考文献 (27)
结论 (29)
综述白消安在造血干细胞移植中的应用 (30)
参考文献 (34)
中英文缩略词汇表 (37)
研究生期间已发表和待发表的文章 (38)
致谢 (39)
引言
多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种由骨髓或髓外组织中的单克隆浆细胞扩增产生的淋巴系统恶性肿瘤，好发于老年人群，特征为在血液或尿液中出现单克隆免疫球蛋白和相关器官功能障碍例如高钙血症，肾功能障碍，贫血，骨损害[1-2]。

在世界范围内，MM约占所有已发现癌症的1％，在所有血液恶性肿瘤中占12％-15％左右[3]。

尽管在过去二十几年中，大剂量化疗和蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等新型靶向药物的面市已经显著改善了多发性骨髓患者的生存，中位生存时间从1960年-1990年的3年提升至1990年-2008年的5年[4]。

然而自体造血干细胞移植(ASCT)仍是年轻患者(年龄＜65岁)以及能接受移植的老年患者(年龄＞65岁)的标准治疗方案[5]。

大剂量马法兰(HDM)(200mg/m2)一直是MM患者自体移植的标准预处理方案[6]。

为了进一步改善MM患者的生存，国内外提出了许多策略来改善MM的治疗，包括采用含新药例如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米等的移植前诱导方案；在自体移植后继续维持治疗；自体移植后予以含新药的巩固治疗；以及在自体移植后序贯减低强度的异基因移植等手段。

而改进ASCT的核心策略就是改进预处理方案，改进预处理方案的主要策略是增加马法兰(MEL)的剂量或引入其他预处理药物如马法兰(busulfan，BU)等。

国外有研究指出，将MEL的剂量提高至200mg/m2以上的确能使MM患者的移植后完全缓解率提升至60%左右，然而随着剂量的增加，MEL所带来的毒副作用的发生率也大幅提高，严重性也随之增强，因此通过提高MEL的剂量来改进自体移植的方法是不可行的[6]。

况且，MEL在我国未获得批准上市，国内当下的临床环境中，获取MEL的途径较少，无法保障患者从其他渠道获得的MEL的药品质量。

因此，找到疗效及安全性相当甚至更有优势的预处理方案取而代之十分重要。

国内外已有部分研究显示其他一些预处理方案应用于MM自体移植的疗效性及安全性并不比HDM方案差，比如含白消安的预处理方案白消安联合环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)等[7-8]。

白消安是一种双甲基磺酸酯类烷化剂。

1954年白消安被批准面市主要是用于慢性白血病和其他骨髓增生性疾病的姑息治疗药物[9]。

随后，几种磺酸酯衍生物包括白消安逐渐被证实具有有效的抗肿瘤作用，而白消安也显示出对骨髓细胞增殖的强烈抑
制作用，并不亚于全身照射(TBI)等传统方式。

并且，相对来说白消安的耐受性更好。

因此，白消安的主要用途逐渐从姑息性治疗骨髓增殖性疾病转移至移植预处理方面[9]。

如今，白消安通过杀灭骨髓中的造血祖细胞和多能干细胞起到清髓作用，联合对成熟淋巴细胞具有毒性作用的CY或氟达拉滨(Flu)等化疗药物组成的预处理方案，已经成为恶性血液病的造血干细胞移植(HSCT)治疗的标准预处理方案[10]。

而在用于预处理方案的这些药物中，白消安被认为有必要进行治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring，TDM)。

这是因为予以含有白消安的预处理方案的患者的移植疗效和毒副作用与白消安的系统暴露量(systematic exposure，SE)有密切关系。

药物的SE一般用其平均稳态血药浓度(The average steady-state plasma concentration，Css)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)来表示。

Hassan M等研究发现：白消安的Css 越低则移植排斥反应的发生率越高；反之，其Css越高移植排斥反应的发生率越低；但是Css也并不是越高越好，因为当Css越高，白消安所导致的毒性反应发生率也越高，其中口腔粘膜炎、肝脏毒性是发生率较高的毒副作用，而肝静脉闭塞症(HVOD)则是最严重的毒副作用[11]。

Slattery等也指出：过低的白消安AUC水平与移植失败和疾病复发相关，而白消安AUC水平过高则会增加毒副作用的发生率[12-13]。

Bartelink 等对移植患者的生存情况与其预处理白消安AUC之间的关联性进行了研究，统计发现白消安AUC在最佳治疗窗内的患者的无病生存情况(EFS)优于白消安AUC过低或过高的患者[14]。

因此，对于使用含白消安的方案进行预处理的移植患者，为了在保障移植疗效性的同时兼顾安全性，监测并控制患者的白消安AUC十分重要。

目前国外许多移植中心已经广泛开展针对白消安的治疗药物监测(TDM)。

TDM是通过测定血浆药物浓度来确定或推导患者的AUC值，从而反应药物的系统暴露量。

通过测定多个预设时间点的血药浓度可以较为准确地推导出药物的AUC值。

TDM可以达到两个目的：一是确保足够的药物剂量暴露以实现预期的治疗效果，二是避免过高的剂量暴露增加药物毒性反应的发生率。

然而我国移植患者白消安最佳治疗窗的范围尚无大样本研究分析。

目前，国外大多数移植中心采用的白消安首剂AUC最佳治疗窗范围为950～1520μmol·min·L-1(白消安的给药频率为一天四次)[15-16]。

白消安不仅治疗窗狭窄，其药物代谢动力学的个体差异也比较明显。

国内学者张善堂等研究了17例使用BUCY作为预处理方案的HSCT患者的白消安首剂量的药动学个体差异（CV%），其中AUC29.85%[17]。

谢何琳等研究了30例HSCT患者使用BUCY预处理方案后白
消安的药动学个体差异（CV%），其中AUC20.26%[18]。

可见，对使用白消安进行移植预处理的患者进行药物浓度监测是十分必要的。

本研究旨在通过入组适合的MM患者进行ASCT，并给予含白消安的预处理方案。

建立液相质谱法测定患者静脉输注第一剂白消安后四个时间点的血浆药物浓度，进而计算白消安的AUC值，并观察治疗后的造血恢复情况、移植疗效和毒副作用等。

我们希望通过对MM移植患者进行白消安血药浓度监测，更加安全有效地治疗MM 患者，从而开展适宜国内MM患者的白消安联合环磷酰胺的ASCT预处理方案。

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第一部分白消安在多发性骨髓瘤自体干细胞移植预处
理中的血药浓度监测分析
前言
多发性骨髓瘤（MM）是一种异常浆细胞累积于骨髓中的B细胞恶性血液肿瘤[1]。

自体造血干细胞移植(ASCT)是年轻患者(≤65岁)或能接受移植的年老患者(65-70岁)的标准治疗方案。

在MM的ASCT中，目前的标准预处理方案仍是大剂量马法兰(HDM)(200mg/m2)，针对年龄＞70岁或肾功能不全的患者，则减低马法兰(MEL)剂量至140mg/m2[2]。

然而，因为MEL在我国仍未批准上市，所以找到疗效及安全性相当甚至更有优势的预处理方案取而代之十分迫切。

白消安(busulfan，BU)联合环磷酰胺(cyclophosphamide,CY)的预处理方案一直广泛应用于髓系白血病的移植治疗[3]。

国内外已有研究指出BUCY预处理方案应用于MM自体移植患者的疗效并不比HDM方案差[4-5]。

因此，或可用含白消安的预处理方案代替HDM。

白消安是双甲基磺酸酯类烷化剂，现已广泛应用于造血干细胞移植(HSCT)的清髓治疗。

含有白消安的预处理方案的移植疗效和毒副作用与白消安的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)有密切关系，并且，白消安的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)最佳治疗窗十分狭窄。

国外部分研究指出：当白消安的给药频率为一天四次时，其首剂最佳治疗窗范围界定为950-1520μmol·min·L-1[6-7]。

本研究中，我们对行自体移植的MM患者予以含白消安的预处理方案，通过建立液相质谱法测定患者预处理期间静脉输注第一剂白消安后四个时间点的血药浓度，监测白消安的AUC值，并观察治疗后的造血恢复情况、毒副作用和移植疗效等情况。

为临床进一步优化MM患者自体移植的预处理方案提供依据。

材料与方法
一、药品与试剂
白消安对照品纯度100%European Pharmacopoeia提供
白消安-d8纯度100%浙江大冢制药有限公司批号J20130055
卡马西平纯度99.7%中国药品生物制品检定所批号100142-201105
乙腈赛默飞世尔科技有限公司（色谱纯）批号135189
二、仪器
Acquity UPLC超高效液相色谱仪美国Waters公司
Xevo TQS三重四级杆串联质谱仪美国Waters公司
MILLIPORE Synergy®UV超纯水机美国MILLIPORE公司
5804R高速低温离心机德国Eppendorf公司
XS105DU电子分析天平梅特勒-托利多仪器有限公司
微量移液器德国Eppendorf公司
三、研究对象
患者入组及排除标准：
入组标准：
1.根据中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)[8]初次诊断为多发性骨髓瘤或复发难治的患者，没有大量使用烷化剂；
2.患者具有用于疗效评估的可测量病灶，符合以下一项或多项定义：血清M蛋白≥10g/l和/或24小时尿M蛋白≥200mg，或血清游离轻链异常可评估；
3.18-70岁的受试者；
4.经前期化疗已获得部分缓解(PR)及以上疗效，并采集和保存足够一次以上移植的自体干细胞；
5.无移植禁忌症，足够的器官功能；
6.已签署知情同意书，表明他们了解研究目的和必要的研究步骤，能遵守方案并随访。

排除标准：
符合下述任一标准的可能受试者将被排除：
1.受试者诊断为意义未名的单克隆丙种球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症；
2.受试者患有严重的精神疾病；
3.有未控制的或严重的心血管疾病，包括在入组前心肌梗塞，心衰、未控制的心绞痛、临床显著的心包疾病。

筛选期心电图检查（ECG）显示Ⅱ度及Ⅱ度以上的房室传导阻滞，或QTc间期延长（男性＞0.45s，女性＞0.47s）；
4.以下任意一项生化检查异常：
（1）肌酐水平>200μmol/L
（2）胆红素，转氨酶，γ-谷氨酰转移酶（GGT）＞3倍正常值上限
5.未同时参加其它治疗多发性骨髓瘤的干细胞移植的临床试验；
6.孕期及哺乳期女性。

四、给药方案
给予BUCY预处理方案
-8d:BU给予剂量0.6mg/kg iv q6h
-7d:BU给予剂量0.6mg/kg iv q6h
-6d:BU给予剂量0.6mg/kg iv q6h
-5d:BU给予剂量0.6mg/kg iv q6h
-4d:CY给予剂量1.8g/m2iv qd
-3d:CY给予剂量1.8g/m2iv qd
-2d至-1d:休息
0d:回输自体干细胞
预处理开始起患者即进入百级层流洁净室进行全环境保护，并依照我中心移植常规给予相关药物以预防病毒、细菌、真菌、肺孢子虫等致病微生物感染。

所有患者预处理开始即给予肝素及前列地尔预防肝静脉闭塞症(HVOD)，并给予苯妥英钠预防癫痫、美司钠预防出血性膀胱炎。

设立给予第一剂白消安静脉输注后的多个采血点，收集血样后检测血药浓度，运用梯形法计算白消安的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。

五、血样采集
分别于静脉输注白消安第1剂(第1剂维持2小时)开始起2、3、4及6小时采集静脉血，EDTA抗凝，由于药品白消安会快速降解，因此样本取样后需要放在冰板上，并迅速离心，分离出血浆，立即冻在-20度冰箱中待测。

六、白消安血药浓度测定
1.对照品溶液及内标溶液的配制
1.1白消安对照品储备液的制备
精确称取10.04mg白消安对照品，以乙腈为溶剂溶解并稀释至10ml，制成浓度为1.0mg/ml的对照品储备液。

用乙腈-水(50∶50)定量稀释此对照品储备液，制成1.0，2.0，10.0，20.0，50.0和100.0μg/ml一个系列六种不同浓度的标准溶液，以及分别为2.0，10.0和80.0μg/ml质量浓度的系列质控溶液。

将白消安标准溶液和质控溶液这两个系列溶液储存至4℃冰箱中备用。

1.2卡马西平对照品储备液的制备
精确称取10.06mg卡马西平对照品，以乙腈为溶剂溶解并稀释至10ml，制成浓度为1.0μg/ml的内标贮备液。

再用乙腈稀释制成浓度为1.0μg/ml的内标溶液，也将此卡马西平内标溶液储存于4℃冰箱中备用。

2.血浆样品的处理
精密吸取患者血浆样品100μL加入1.5ml离心管中，加入乙腈-水（50∶50）10μL，加入卡马西平内标溶液50μL（卡马西平1μg/ml，溶剂为20%乙腈），最后加入乙腈450μL，涡旋振荡1min，然后14000r/min离心5min，取上层清液180μL转移至样瓶中，进样量为1μL。

色谱条件与质谱条件：采用色谱柱为Waters ACQUITY UPLC BEHC18(100 mm×2.1mm，1.7μm)；流动相为乙腈-0.05%甲酸液(20∶80)组成；采用等度洗脱法，流速设为0.4μg/ml，柱温设为40℃，进样量为1μL。

采用电喷雾离子源(ESI)和正离子MRM扫描检测方式检测；毛细管电压设置为3.8kV；离子源温度设置为150℃；脱溶剂温度设置为500℃；脱溶剂气流速设置为800L/h；锥孔气流速设置为150L/h。

白消安和卡马西平离子通道分别设置为m/z264.04151.10和m/z237.16194.06；锥孔电压分别设置为20V和82V，碰撞能量分别设置为10V和16V。

每批样品测定时均制作标准曲线用于血药浓度计算。

取上述方法配置的一个系列六种不同质量浓度的白消安标准溶液各10μL，分别加于1.5mL离心管。

加入空白血浆100μL，短暂旋涡混匀，配制成相当于白消安血药浓度为0.1，0.2，1.0，2.0，5.0和10.0μg/mL的系列标准血浆样品液。

按“血浆样品的处理”所述方法进行分析，以白消安浓度（ρμg/mL）为横坐标，白消安峰面积响应值（A白消安）与内标物的峰面积响应值（A卡马西平）的比值（A白消安/A卡马西平）为纵坐标，同时采用加权（W ＝1/x2）最小二乘法，进行回归运算，得白消安的回归方程A白消安＝8.345×10－4ρ+1.534×10－5r＝0.996）。

可测定的人血浆中白消安的血药浓度下限为0.1μg/ml，方法提取回收率为95.26%~98.22%，日内精密度（RSD%）5.83%~10.47%，日间精密度（RSD%）5.53%~9.31%。

七、药动学分析
根据梯形法运用测得的四个时间点的白消安血浆药物浓度计算每例患者的AUC(0-6)和AUC(0-∞)。

八、疗效评估和毒副作用评定
采用中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)[8]标准评价疗效，分为严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。

中性粒细胞植入和血小板植入标准分别定义为ANC>0.5×109/L和PLT≥20×109/L，且连续脱离输注3天。

参照美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTVAE version3.0)判断评价预处理相关不良反应。

移植期间仔细观察记录患者的不良反应，如：恶心、呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、感染及皮肤不良反应等。

九、统计学分析
所有数据采用SPSS20.0软件包进行统计学分析。

统计学显著性水平在整个统计学分析中设定为5%，相应的置信区间设定为95%的置信区间，同时所有的统计学检验都为双侧检验。

组间比较采用秩和检验和Fisher确切概率法。

结果
一、患者资料
现已入组2016年9月至2016年12月期间我院收治进行造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者11例，其中男9例，女2例；中位年龄56(43-63)岁；中位身高169(154-185)cm；中位体重73.5(51-88.8)kg。

11例患者临床资料见表1-1。

表1-111例患者临床资料
例数性
别
年龄
(岁)
体重
(kg)
身高
(CM)
体重指
数
类型ISS DS
移植前
疗效
移植后
疗效
1男546617022.8IgG-K--VGPR CR
2男637116825.2IgE-κⅠⅢSCR SCR
3女6373.515530.6IgA-K-ⅢPR CR
4男517916927.7IgG-λⅡⅢVGPR CR
5女615115421.5IgG-λⅢⅢCR CR
6男506216722.2IgG-κⅠⅡVGPR CR
7男516517820.5IgG-λⅠⅢSCR SCR
8男5675.516826.8IgG-λⅠⅡPR VGPR 9男6180.616928.2IgA-κⅠⅡVGPR CR 10男588518026.2IgG-λⅡⅢSCR SCR 11男4388.818525.9λⅡⅢSCR SCR
二、血药浓度-时间曲线
将11例移植患者静脉输注第一剂白消安后测定的血药浓度（ug/ml）对时间（h）作图(如图1-1)。

图1-1患者静脉输注白消安时间-血药浓度曲线图(n=11，x±s)
三、血药浓度及血药浓度-时间曲线下面积
如表1-2所示，11例MM患者的AUC(0-6)和AUC(0-∞)范围分别在690.61-1049.91μmol·min·L-1和917.15-1386.08μmol·min·L-1之间。

11例患者的AUC(0-t)和AUC(0-∞)的个体差异分别为13.17%和12.28%(表1-3)，可见，不同个体之间存在一定差异。

表1-2患者静脉输注白消安后血药浓度-时间曲线下面积(AUC)例数AUC(0-6)μmol·min·L-1AUC(0-∞)μmol·min·L-1
1718.62967.09
21049.911386.08
3902.541194.86
4811.191081.58
5934.211175.37
6786.831071.84
7872.091208.26
8902.541180.24
9690.61917.15
10721.06962.22
11774.651066.97
表1-3AUC分析
单位均数中位数个体差异(CV%) AUC(0-6)μmol·min·L-1833.11811.1913.17% AUC(0-∞)μmol·min·L-11110.151081.5812.28%
四、移植后造血重建
11例MM患者自体移植后均顺利获得造血重建，中性粒细胞植入中位时间为9(8-10)d，血小板植入中位时间为10(9-14)d。

五、预处理相关不良反应
11例MM患者预处理相关不良反应见下表(表1-4)。

所有患者按照既定方案完成预处理，未出现因严重的预处理相关不良反应而中断治疗的情况。

患者出现的所有预处理相关不良反应与白消安已报道的毒副作用一致，未发现白消安诱发新型的、未报道过的毒副作用。

没有患者出现2级以上的预处理不良反应。

所有患者均未出现中枢神经系统的预处理相关不良反应。

发生率比较高的是消化道不良反应和肝功能损害。

11例患者均出现恶心反应，其中1级占45.45%，2级占54.55%；9例(81.82%)例患者出现呕吐，其中1级占63.64%，2级占18.18%。

出现口腔黏膜炎的例数也为9例，即81.82%，1级占27.27%，2级占54.55%。

9例(81.82%)患者发生腹泻，1级、2级分别占63.64%和18.18%。

10(90.91%)例患者出现肝功能损害情况,其中1级占54.55%，2级占36.36%。

无患者出现肝静脉闭塞症(HVOD)。

仅有1例(9.09%)患者出现皮肤不良反应，且为1级。

感染方面，有两例患者出现肺部感染，1例患者出现败血症，血培养为表皮葡萄球菌。

11例MM患者无移植相关死亡(TRM)发生。

表1-4移植相关不良反应
NCI不良反应
分数/分
012
恶心[例(%)]05(45.45%)6(54.55%)
呕吐[例(%)]2(18.18%)7(63.64%)2(18.18%)口腔黏膜炎[例(%)]2(18.18%)3(27.27%)6(54.55%)腹泻[例(%)]2(18.18%)7(63.64%)2(18.18%)肝功能损害[例(%)]1(9.09%)6(54.55%)4(36.36%)肾功能损害[例(%)]9(81.82%)2(18.18%)0皮肤[例(%)]10(90.91%)1(9.09%)0
六、移植后疗效评估
如表1-5所示，11例MM患者在自体移植后均获得VGPR及以上的疗效，其中sCR4例、CR5例、VGPR2例。

sCR/CR率由移植前的45.45%提升至移植后的81.82%(P ＞0.05)。

表1-511例多发性骨髓瘤患者移植前后疗效比较
sCR CR VGPR PR
移植前[例(%)]4(36.36%)1(9.09%)3(27.27%)2(18.18%)
移植后[例(%)]4(36.36%)5(45.46%)2(18.18%)0
七、随访结果
所有移植患者随访至2017年3月1日，中位随访3(3-6)个月。

截止随访时间所有患者均存活，且所有患者疾病均维持稳定状态。

由于随访时间尚短，截止随访时间，中位PFS及OS均未出现。

讨论
白消安(BU)是造血干细胞移植(HSCT)预处理最常用的烷化剂之一。

然而最初在二十世纪五十年代，其主要用途是慢性髓系白血病的姑息治疗。

随后在二十世纪七十年代，为了改进移植预处理，白消安取代了清髓预处理方案中的TBI，主要是为了避免全身照射(TBI)带来的一些严重毒副作用，特别是造成儿童生长迟缓的毒副作用[9]。

如今，白消安已经广泛应用于移植预处理，成为众多HSCT预处理方案的重要组成部分。

最初，白消安以口服剂型给予1mg/kg每六小时一次维持四天，联合200mg/kg 一日一次维持四天的环磷酰胺(CY)组成预处理方案。

虽然此方案清髓效果显著，但是这种方案也会造成一些严重的毒副作用。

随后为了提升这个方案的耐受性，将CY的剂量减至120mg/kg一日一次维持两天[10-11]。

Andersson及其同事尝试将静脉剂型白消安用于清髓预处理[12]。

研究发现静脉剂型相较于口服剂型，避免了胃肠道吸收不稳定的影响因素，耐受性良好，且在药代动力学上也更稳定[13]，因此，尽管静脉剂型白消安价格较口服型昂贵，但是静脉型仍然逐渐替代HSCT预处理中的口服剂型白消安。

虽然白消安静脉剂型免除了口服剂型所引起的药物吸收差异的不稳定性，但是由于个体之间存在的药物代谢动力学的差异，因此不同患者在相同剂量的白消安静脉给药条件下，其AUC值的个体差异性仍然存在。

国内学者张善堂等[14]研究了17例采用BUCY预处理方案的HSCT患者的白消安首剂量的药动学个体差异（CV%），其中AUC29.85%[17]。

谢何琳等[15]研究了30例HSCT患者使用BUCY预处理方案后白消安的药动学个体差异（CV%），其中AUC20.26%。

韩国学者Cho等[16]研究了16例韩国成年患者使用BUCY预处理方案后白消安的药代动力学个体差异（CV%），白消安首剂量AUC个体差异为37%。

本研究中11例MM患者的首剂量AUC的个体差异（CV%）为13.17%，虽然与谢何琳等[15]研究的20.26%、张善堂等[14]研究的AUC29.85%及Cho等[16]研究的AUC37%相比，我们分析所得的白消安AUC值的个体差异性较低，但是不可否认的是其个体差异性的确存在。

因此，对白消安进行血药浓度监测是有必要的。

随着白消安在干细胞移植预处理中的应用的广泛开展，一系列的临床研究均证实含有白消安的预处理方案的移植疗效和毒副作用与白消安的系统暴露量(systematic exposure，SE)有密切关系。

药物的系统暴露量一般以其平均稳态血药浓度(The average steady-state plasma concentration，Css)和药物的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)来表示。

Andersson等[17]分析了对36例慢性髓系白血病(CML)患者给予含静脉剂型白消安的HSCT预处理方案时，白消安的AUC值与预处理相关毒副作用及移植生存情况等之间的关联性。

其研究显示当白消安给药频率为每六小时一次时，其首剂AUC值最佳治疗窗为950-1520μmol·min·L-1；统计分析发现口腔黏膜炎、肝功能损害这两种预。