有机合成化学：第六章 缩合反应

该反应在强碱作用下完成
CO2C2H5 O
其反应过程为:
第六章 缩合反应
4，醛(酮)与其它化合物的缩合: 1)硝基化合物:
这是合成苯乙胺类化合物的方法，例如：
合成小糪 碱的原料
第六章 缩合反应
2) 腈:
PhCH2C N NaOC2H5 PhCHC N PhCHO PhCHCN HC Ph
PhCCN 83-91% HC Ph
第六章 缩合反应
解释PhX难反应原因
卤代烷或环氧丙烷类化合物均可作烷基化试剂，用PhX类化 合物一般不行。丙二酸二乙酯在醇钠作用下可得较高产率单烷基 化产物。如果进行第二次烷基化则需要更强的碱。这是因为第一 个烷基的给电 子作用和空间作用使第二个α-氢的活性降低。这 里存在一个特殊情况，丙二酸二乙酯和1.3-二溴丙烷作用，在醇 钠的催化下直接得到二烷基化产物，环丁烷类化合物:
该反应在工业上有许多应用。如:
第六章 缩合反应
3、二腈类化合物的缩合:
第六章 缩合反应
5-8员环可得到90%的收率，14-33员环可得到60-80%的收率， 9-13员环只有1.3-15%的收率。
三、碳负离子的烷基化:
1、双官能团化合物的烷基化: 被两个吸电子基团活化后的α-氢有较大活性，可在温和条件 下进行烷基化，用醇钠作碱即可。在DMF或DMSO中，碳负 离子不会被溶剂化，活性更高，反应较快。如:
- Ph-CH=CH CO2C2H5
这种醛不能够含α-H，否则会以自身缩合产物为主。
与酸酐的缩合(反应): 这是制备肉桂酸的基本方法。能发生类似反应的还有其它醛。
第六章 缩合反应
苯环上的硝基增加了羰基的活性，使反应更易进行。相反， 对位或邻位二甲氨基的存在，可降低羰基的活性，使苯甲醛 不能发生此反应。但水杨醛尽管邻位存在供电子基羟基， 反应仍可以顺利进行:
OH
(1)
Ho=-16.62KJ/mol
H (2)
Ho =85.27KJ/m
从热力学上来看，形成(2)不如(1)有利，故形成(1)。
第六章 缩合反应
二种物质进行交叉缩合时，理论上应有四种产物，其合成
价值不大。但是通过改变催化剂，可使某产物为主。如:
CH3CHO +
CH3CH2CHO
CH3-CH2CH-CH2-CHO CH3CH-CH2-CHO
5. Knoevenagel反应:
这类反应的特点是一个亚甲基上连接两个吸电子基团，使
得其氢活性明显提高，反应较易进行。一般使用弱碱 (有机胺)
作催化剂即可，甚至不使用催化剂。
第六章 缩合反应
第六章 缩合反应
这类反应，由于存在-CO2H或-CO2CH3，如果位置合适，可 发生分子的反应形成环状产物。如:
PhCHCN -H2OHO C Ph
H
H2O O
3) 2-甲基吡啶等类型：
这类化合物，由于CH3-连接在吸电子的芳环上，呈现出一 定的活性，可以发生缩合反应。
第六章 缩合反应
如:
由于季铵盐的形式吸电子能力更强，反应更易进行。
第六章 缩合反应
芳环上多个 强吸电子基 团的存在， 使得甲基上 的氢活泼， 可以和羰基 发生缩合。
颠茄酮 设计其它合成路线？
第六章 缩合反应
上例是由于选择不同的起始原料，而选择不同的合成路线，使 产品成本大大降低。如果没有很好的路线选择时，可以通过优化 反应条件，提高产物的收率，降低成本。从产品收率上讲，能提 高1-5%。我们可能认为没什么意义，可对企业讲，产品成本会降 低2-8%左右。如果一个产品产值上亿时，可估算一下其价值了。 所以，一个化工产品刚上市时价格较高，随着生产时间延长，价 格逐渐降低，很大可能是由于生产工艺和生产条件的改变所致。
分子内的(酮)缩合会由于形成环变得容易如:
又如：
第六章 缩合反应
由于所形成的环状化合物的稳定性，决定了缩合的方向。形 成五员环或六员环最稳定，所以这种产物为主。如下反应可 以说明这个问题。
第六章 缩合反应
2、醛(酮)与酸酯的缩合:
与酯的缩合:
PhCHO
+
CH3CO2C2H5
NaOC2H5 74%
甲醛和苯甲醛不含α-H，自身不能发生缩合反应，但是可以 提供羰基和含活泼α-H的醛或酮缩合：
反应操作时，把含活泼α-H的醛或酮滴加入甲醛或苯甲醛溶 液中，体系中含活泼α-H的醛或酮浓度小，自身缩合反应的 机会很小，主要表现为不同的醛交叉缩合。又如：
第六章 缩合反应
对于二元醛、酮的缩合:
第六章 缩合反应
上述反应至少要8步完成，总产率提高2-5%，理论上讲非常可能。
第六章 缩合反应
一、碳负离子历程的缩合反应
这类反应很多，如羟醛(酮) 缩合，酯缩合等反应，其历程为:
C-H 碱
C + C= O
O CC
水解 产物
1、醇醛缩合:
O
CH3CHO
NaOH
CH3CHO CH2-C-H
-H2O CH3CH=CH-CHO
第六章 缩合反应
二，碳负离子与酯缩合:
1、Claisens 酯缩合:
第六章 缩合反应
不同的酯缩合时，如果其中一个酯不含活泼氢，则会得到 二种主要产物。如喹宁的合成:
如果把后者滴加入前者溶液中，由于后者浓度小，自身缩 合的机会很小，以I为主。和醛酮与酯的缩合情况对比
第六章 缩合反应
α-羰基酯 不稳定
酯
成取代丙酮的方法
合成二取代丙酮的方法
第六章 缩合反应
β-酮酸酯类化合物烷基化产物强碱水解得到取代乙酸。如：
2、单官能团化合物的烷基化:
酸式分解产物
和双官能团化合物相比，单官能团化合物的α-氢活性较低，必
须使用更强的碱，如NaNH2、KNH2 、 H3C Li CH3
NaH 、LDA等。
CH N CH
主 OH
OH
乙醛为负离子交叉缩合 乙醛为负离子自身缩合
CH3-CH-CH-CHO
CH3CH2-CH-CH-CHO
OH CH3
主
OH CH3
丙醛为负离子交叉缩合 丙醛为负离子自身缩合
酮的缩合较难，选用特殊方法，如丙酮在Ba(OH)2催化下缩合， 不断把产物移出反应体系，仍可得到71％的收率。
OH
2CH3COCH3 Ba(OH)2 CH3COCH2C(CH3)2 I2 CH3COCH=C(CH3)2
丙酮在Ba(OH)2催化下的缩合反应
丙醛浓度大，会自身缩合； 乙醛浓度小，自身所合机会 小，与丙醛缩合机会大
丙酮沸点低易 蒸发到上面。 丙酮在上面遇 氢氧化钡后反 应；一定时间 后反应混合物 虹吸到反应瓶 后再蒸发。产 物一直保留在 下面。长时间 重复这样的反 应，就会提高 反应收率。
第六章 缩合反应
来自碳酸酯部分 与上反应产物相同
如果把醛或酮滴加入不含活泼α-氢的酯溶液中，由于酯本身 不能自身缩合，而醛(酮)本身浓度很小，自身缩合的机会很 小，此时仍能得到较高收率的缩合产物。
第六章 缩合反应
如: PhCO2C2H5 + CH3COPh
PhCOCH2COPh 62~71%
2、Dieckmann 酯缩合 Dieckmann酯缩合实际上是分子内的Claisens酯缩合。
香豆素
第六章 缩合反应 缩合反应的应用举例：
α-氨基酸和酰氯形成酰胺后可以很顺利地与醛缩合:
由
第六章 缩合反应
醛(酮)与二酸和卤代酸酯的缩合，如：
反 应 过 程 为:
合成苯基萘酚类化合物的方法：
3，和卤代酸酯的反应(Darzenes)
t BuOK O + ClCH2CO2C2H5 83~95%
CH2CH CH2 二个不同的取代基
第六章 缩合反应
不对称酮烷基化时可在两个位置发生，主要产物为取代基 较多碳上的烷基化。如:
其原因是:
前者比后者稳定(甲基参加了共轭),浓度大,反应的机会多,所 以酮类化合物的单烷基化时产物是比较复杂的。因为可能有 几种产物。
第六章 缩合反应
四、碳负离子加到α,β-不饱酮(酯)上(Michael反应)
第六章 缩合反应
缩合在有机合成上有着重要的应用。如:
第六章 缩合反应
O
如何制备 CH3 C CH CH2
+ H2C CCO2H
N
NO2
H
H2 C
CHCO2H
NO2 N H
H2 C
CHCO2H
NH2
N
H
色氨酸
第六章 缩合反应
H3C
O C
CH2CO2C2H5
CH2
CHCO2C2H5 NaOC2H5
CH3
COCH CH2CH2CO2C2H5 CO2C2H5
H2O CH3COCHCH2CH2CO2H -CO2 CO2H
CH3COCH2CH2CH2CO2H
CH3CH
C H
CO2C2H5
+ CH2(CO2C2H5)2 NaOC2H5
CH3CH CH2CO2C2H5 CH(CO2C2H5)2
H3O+
CH2CO2H (CH3CO)2O
-CO2
CH3CH CH2CO2H
H3C
O O O
60~76%
CH3NO2 + H3CCH
C H
CO2C2H5
NaOC2H5 CH3CH CH2CO2C2H5
55%
CH2NO2
第六章 缩合反应 CH3
CN
PhCH CO2C2H5 + H2C
C H
CN
KOH 83%
CN
PhC CH2CH2CN CO2C2H5
反应条件改变时，六员环产物不一定就是主要产物，如：
第六章 缩合反应
氰基、酰胺基和内酯基是强吸电子基团，腈、酰胺和内酯
也可发生这种缩合反应:
O O OC2H5
OO
C O
t-BuOK O
CH3 17%
CH3
第六章 缩合反应
短链二酯不能发生分子内酯缩合，在强碱作用情况下先发生 二分子缩合，之后再进行分子内缩合:
香精
这个反应理论上 可能有3种产物， 该产物只是其中 之一
为了防止分子间的缩合，采用高度稀释技术。
第六章 缩合反应
OO
O
Cl NH2 Cl O
OO
?
H2N O
关环反应
NH
O
O
O
HN
O
O
Dieckmann反应是可逆的，如：
第六章 缩合反应
对于多元酯的缩合，其产物的结构很大程度上取决于底物 的性质、催化剂的种类和溶剂等。如:
碳负离子也可以与α,β-不饱和酮(酯)发生1,4-加成反应。如：
第六章 缩合反应
Michael反应过程如下：
这类反应常用XCH2CO2C2H5 (X = CN 、CH3CO、CO2C2H5)、乙 酰丙酮、硝基甲烷等，一般有机胺或NaOH和KOH即可。这类 反应为放热反应，应采取冷却措施。同时这类反应还常伴随 着进一步的缩合。如:
第六章 缩合反应
缩合反应是指由两个或两个以上官能团反应后失去简单分子 形成新物质的反应。缩合反应在实验室研究或工业生产上都有很 重要的应用。该反应所涉及面广，若能灵活应用这类反应，即可 把一些很复杂的分子经过简短反应轻而易举地合成出来。如颠茄 酮的合成，1903年前是用环庚酮为原料，经过17步反应合成得 到。Mannich 反应发现后，通过如下一步反应便可完成。
X
H2
CH CH2 C Z Y
第六章 缩合反应
五、端基炔基及腈基化合物的缩合
1、端基炔类化合物:
端基炔烃可以形成 RC C 而发生许多反应。如:
RC C + R'X
RC C 如何制备？
RC C + (CH3)2CO
2，腈类化合物的缩合:
RC CR'
CH3 CH3C C CR
OH
NaCN可以和RX作用得到腈:
第六章 缩合反应
同样条件下,丙二酸二乙酯换为乙酰乙酸乙酯则为：
第六章 缩合反应
合
成 应
丙 二 酸
用二
举乙
例酯
取代乙酸合成方法
双取代乙 酸合成法
第六章 缩合反应
另 一
氰 基 乙
方酸
法乙
酯
取代乙酸 双取代乙酸
第六章 缩合反应
乙 β-酮酸酯类化合物烷基化产物弱碱水解得到甲基酮。如：
酰
乙
酸
乙
酮式分解产物，合
H3C O
CHO
CH3
O
CH3
NaOC2H5 HCO2C2H5 O
CH3
O
CH3
CH3CH2C CH CH2 H2C O CH2 CHO
CHO
OC H2
小结：
O=HC R X
CH2 Y
CH2=CH Z
缩合反应 Michael 加成反应
X
C=CH R
Y
X, Y , Z 为强吸电子基团，
如，CN、CH3CO和CO2C2H5
OH CH3-CH-CH2-CH=O
不稳定,易脱水
第六章 缩合反应
从上反应过程历程如下，该反应应有两种可能缩合产物：
O CH2-C-H
CH3-CH=O
O CH2=CH-O H C-CH3
O CH2=CH-O-C-CH3
CH3-CH-CH2-CH=O O
H
OH CH2=CH-O-C-CH3
CH3-CH-CH2-CHO
LDA
H3C
CH3
第六章 缩合反应
羰基化合物烷基化最大负反应是O-烷基化产物。如：
副产物
第六章 缩合反应
LDA CH3(CH2)3CO2CH3 BrCH2CH
CH2
CH3CH2CH2CH CO2CH3 CH2CH CH2
LDA
CH2CH3
C2H5Br CH3CH2C CO2CH3
可以分步引入
90%
RX + NaCN
RCN