《肿瘤分子生物学》PPT课件
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通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或 调节细胞信号转导而发挥致癌作用。
（2）RNA致瘤病毒: T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴 瘤。
主要通过转导细胞癌基因和插入活化 细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。
（二）肿瘤发生的遗传机制
肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传 因素有关。
存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性 改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性 称为肿瘤遗传易感性。
第十五章 肿瘤分子生物 学
第一节 肿瘤发生的分子机制 肿瘤发生是内因和外因相互作用的结果。 是一个受多因素作用、涉及多基因、表现为 多阶段的十分复杂的过程。
一、概述
（一）环境因素致癌 1.化学物质致癌机制 化学致癌物分直接致癌物和间接致癌物。
直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，
细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸 序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式 存在，故又称原癌基因(proto-onc)。
细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限 制，表达产物参与细胞分化、增殖。
在某些特定条件下激活可致癌变。 原癌基因具有内含子和外显子
3. 癌基因的命名
用3个斜体小写字母表示，如、src、abl、 ras等
以氧化过程为主，形成的终致癌物具 有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA 损伤，引起突变，诱发肿瘤。
2.物理致癌分子机制
（1）离子辐射:x、γ射线→染色体易位点 突变→白血病.
（2）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮பைடு நூலகம்癌
3.病毒致癌
（1）DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV） 生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌
病毒癌基因：在其名称前冠以前缀“v”，
如v-ras，
细胞癌基因：在其名称前冠以前缀“c”，
如c-ras。
（二）癌基因的分类与功能
按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及功 能的相似性分六类： 生长因子类 生长因子受体 非受体酪氨酸蛋白激酶类 GTP结合蛋白类 丝氨酸/苏氨酸激酶类 核内蛋白质类
其功能主要包括四个方面：
不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA， RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物
间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒 体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、 致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。
(三) 癌基因的活化机制
原癌基因正常情况下行使正常的调控功能,在某 些特定因素作用下,其结构或调控发生异常,使之激活 才具有致癌活性 活化机制： 1.基因突变 膀胱癌细胞株EJ和T24中, 点突变激活 C-rasH癌基因,造成细胞癌基因大量表达 2.基因重排 染色体异位 burkitt淋巴瘤 t(8;14) 8q24→14q32 C-myc被激活
结肠癌发生演进分子模型
突变 ＡＰＣ ＬＯＨ
（5q）
ＤＮＡ 甲基化
Ｋ－ras 突变
（12p）
突变 ＤＣＣ ＬＯＨ
（18q）
突变
p５３
转移
ＬＯＨ 相关基因
（17p）
结肠腺 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤
结肠癌 转移
上皮增生 <1cm >1cm无灶 >1cm有灶
结肠癌发生的分子事件
二、癌基因
（一）基本概念 癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的
这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感 性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些 抑癌基因。至今已克隆30个肿瘤易感基因。
（三）癌变多阶段的分子基础
癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等 “多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的 增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯 性、演进性变化列为“多阶段”证据；癌基 因、抑癌基因、DNA错配修复基因的时序性变 化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的 “多阶段”发展的本质。
1.生长因子功能：通过癌编码生长因子样活性物 质，刺激细胞分裂，直接参与细胞信号转导和生 长调节。 2.生长因子受体功能：癌基因分别与一些受体基 因具有不同程度的同源性，其表达产物具有相似 的功能。
3.信号转导因子功能： ①非受体酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser) ② GTP结合蛋白:细胞增殖、信号转导中起枢纽作 用。 ③丝/苏氨酸蛋白激酶:与信号转导密切相关。 4.转录因子功能: 结合DNA发挥转录调控作用,甚至 影响复制。
肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素 的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素 共同作用的结果。
1.二次突变假说
1971年， Alfred Knudson提出二次突变假说。
连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。
生殖细胞突变+体细胞突变
遗传性肿瘤
正常体细胞两次突变
散发性肿瘤
20世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周 血淋巴细胞和肿瘤细胞存在13号染色体长 臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1的 mRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理 研究的重大突破。
一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性 转化的核苷酸序列。 根据其来源不同分病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)和细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)
1.病毒癌基因
致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因, 即病毒癌基因(v-onc) 病毒癌基因：
RNA病毒癌基因 人类T淋巴性病毒Ⅰ(HTLVⅠ)
DNA病毒癌基因 EBV,HSV,HCMV,Ad 习惯上,将逆转录病毒上所含的致癌基因称为vonc，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原 癌基因或细胞癌基因。
2. 细胞癌基因
1972年Bishop通过核酸分子杂交法证实： 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都 有和v-onc相似的DNA序列 这些序列是细胞基因组的成员之一，其 编码的产物具有重要的功能
这一理论突破的重要意义
1、证明克努森提出二次突变假说的正确性。 2、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论 与实验依据 3、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例 4、使Rb疾病预防、预测和早期诊断成为可能
2、肿瘤易感基因
肿瘤易感基因是指通过遗传获得的， 在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素 敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长 的突变基因。
（2）RNA致瘤病毒: T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴 瘤。
主要通过转导细胞癌基因和插入活化 细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。
（二）肿瘤发生的遗传机制
肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传 因素有关。
存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性 改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性 称为肿瘤遗传易感性。
第十五章 肿瘤分子生物 学
第一节 肿瘤发生的分子机制 肿瘤发生是内因和外因相互作用的结果。 是一个受多因素作用、涉及多基因、表现为 多阶段的十分复杂的过程。
一、概述
（一）环境因素致癌 1.化学物质致癌机制 化学致癌物分直接致癌物和间接致癌物。
直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，
细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸 序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式 存在，故又称原癌基因(proto-onc)。
细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限 制，表达产物参与细胞分化、增殖。
在某些特定条件下激活可致癌变。 原癌基因具有内含子和外显子
3. 癌基因的命名
用3个斜体小写字母表示，如、src、abl、 ras等
以氧化过程为主，形成的终致癌物具 有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA 损伤，引起突变，诱发肿瘤。
2.物理致癌分子机制
（1）离子辐射:x、γ射线→染色体易位点 突变→白血病.
（2）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮பைடு நூலகம்癌
3.病毒致癌
（1）DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV） 生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌
病毒癌基因：在其名称前冠以前缀“v”，
如v-ras，
细胞癌基因：在其名称前冠以前缀“c”，
如c-ras。
（二）癌基因的分类与功能
按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及功 能的相似性分六类： 生长因子类 生长因子受体 非受体酪氨酸蛋白激酶类 GTP结合蛋白类 丝氨酸/苏氨酸激酶类 核内蛋白质类
其功能主要包括四个方面：
不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA， RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物
间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒 体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、 致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。
(三) 癌基因的活化机制
原癌基因正常情况下行使正常的调控功能,在某 些特定因素作用下,其结构或调控发生异常,使之激活 才具有致癌活性 活化机制： 1.基因突变 膀胱癌细胞株EJ和T24中, 点突变激活 C-rasH癌基因,造成细胞癌基因大量表达 2.基因重排 染色体异位 burkitt淋巴瘤 t(8;14) 8q24→14q32 C-myc被激活
结肠癌发生演进分子模型
突变 ＡＰＣ ＬＯＨ
（5q）
ＤＮＡ 甲基化
Ｋ－ras 突变
（12p）
突变 ＤＣＣ ＬＯＨ
（18q）
突变
p５３
转移
ＬＯＨ 相关基因
（17p）
结肠腺 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤
结肠癌 转移
上皮增生 <1cm >1cm无灶 >1cm有灶
结肠癌发生的分子事件
二、癌基因
（一）基本概念 癌基因是存在于病毒或细胞基因组中的
这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感 性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些 抑癌基因。至今已克隆30个肿瘤易感基因。
（三）癌变多阶段的分子基础
癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等 “多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的 增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯 性、演进性变化列为“多阶段”证据；癌基 因、抑癌基因、DNA错配修复基因的时序性变 化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的 “多阶段”发展的本质。
1.生长因子功能：通过癌编码生长因子样活性物 质，刺激细胞分裂，直接参与细胞信号转导和生 长调节。 2.生长因子受体功能：癌基因分别与一些受体基 因具有不同程度的同源性，其表达产物具有相似 的功能。
3.信号转导因子功能： ①非受体酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser) ② GTP结合蛋白:细胞增殖、信号转导中起枢纽作 用。 ③丝/苏氨酸蛋白激酶:与信号转导密切相关。 4.转录因子功能: 结合DNA发挥转录调控作用,甚至 影响复制。
肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素 的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素 共同作用的结果。
1.二次突变假说
1971年， Alfred Knudson提出二次突变假说。
连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。
生殖细胞突变+体细胞突变
遗传性肿瘤
正常体细胞两次突变
散发性肿瘤
20世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周 血淋巴细胞和肿瘤细胞存在13号染色体长 臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1的 mRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理 研究的重大突破。
一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性 转化的核苷酸序列。 根据其来源不同分病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)和细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)
1.病毒癌基因
致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因, 即病毒癌基因(v-onc) 病毒癌基因：
RNA病毒癌基因 人类T淋巴性病毒Ⅰ(HTLVⅠ)
DNA病毒癌基因 EBV,HSV,HCMV,Ad 习惯上,将逆转录病毒上所含的致癌基因称为vonc，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原 癌基因或细胞癌基因。
2. 细胞癌基因
1972年Bishop通过核酸分子杂交法证实： 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都 有和v-onc相似的DNA序列 这些序列是细胞基因组的成员之一，其 编码的产物具有重要的功能
这一理论突破的重要意义
1、证明克努森提出二次突变假说的正确性。 2、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论 与实验依据 3、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例 4、使Rb疾病预防、预测和早期诊断成为可能
2、肿瘤易感基因
肿瘤易感基因是指通过遗传获得的， 在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素 敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长 的突变基因。