《肿瘤分子生物学》PPT课件

(三) 癌基因的活化机制
原癌基因正常情况下行使正常的调控功能,在某 些特定因素作用下,其结构或调控发生异常,使之激活 才具有致癌活性 活化机制： 1.基因突变 膀胱癌细胞株EJ和T24中, 点突变激活 C-rasH癌基因,造成细胞癌基因大量表达 2.基因重排 染色体异位 burkitt淋巴瘤 t(8;14) 8q24→14q32 C-myc被激活
以氧化过程为主，形成的终致癌物具 有亲电子性，能与DNA结合，造成DNA 损伤，引起突变，诱发肿瘤。
2.物理致癌分子机制
（1）离子辐射:x、γ射线→染色体易位点 突变→白血病.
（2）紫外线照射:形成嘧啶二聚体，皮肤癌
3.病毒致癌
（1）DNA致瘤病毒：人乳头状病毒（HPV） 生殖器区域鳞癌 EBV:淋巴瘤、鼻咽癌 HBV:肝细胞性肝癌
不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA， RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。 各种致癌性烷化剂和金属致癌物
间接致癌物（indirect carcinogen） 这类化合物进入机体后需经细胞内微粒 体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、 致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等。
细胞癌基因是指真核细胞中存在的一段核苷酸 序列，这段核苷酸序列在正常细胞中以非激活形式 存在，故又称原癌基因(proto-onc)。
细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限 制，表达产物参与细胞分化、增殖。
在某些特定条件下激活可致癌变。 原癌基因具有内含子和外显子
3. 癌基因的命名
用3个斜体小写字母表示，如、src、abl、 ras等
这一理论突破的重要意义
1、证明克努森提出二次突变假说的正确性。 2、为肿瘤易感基因的染色体定位提供了理论 与实验依据 3、开创了抑癌基因参与肿瘤发生研究的先例 4、使Rb疾病预防、预测和早期诊断成为可能
2、肿瘤易感基因
肿瘤易感基因是指通过遗传获得的， 在细胞癌变中起关键作用，对环境致癌因素 敏感性增高，以及利于癌变克隆选择和生长 的突变基因。
DNA病毒癌基因 EBV,HSV,HCMV,Ad 习惯上,将逆转录病毒上所含的致癌基因称为vonc，而将宿主细胞基因组中的同源基因称为原 癌基因或细胞癌基因。
2. 细胞癌基因
1972年Bishop通过核酸分子杂交法证实： 几乎在所有高等动物细胞基因组中，都 有和v-onc相似的DNA序列 这些序列是细胞基因组的成员之一，其 编码的产物具有重要的功能
病毒癌基因：在其名称前冠以前缀“v”，
如v-ras，
细胞癌基因：在其名称前冠以前缀“c”，
如c-ras。
（二）癌基因的分类与功能
按癌基因的结构、性质、亚细胞定位以及功 能的相似性分六类： 生长因子类 生长因子受体 非受体酪氨酸蛋白激酶类 GTP结合蛋白类 丝氨酸/苏氨酸激酶类 核内蛋白质类
其功能主要包括四个方面：
第十五章 肿瘤分子生物 学
第一节 肿瘤发生的分子机制 肿瘤发生是内因和外因相互作用的结果。 是一个受多因素作用、涉及多基因、表现为 多阶段的十分复杂的过程。
一、概述
（一）环境因素致癌 1.化学物质致癌机制 化学致癌物分直接致癌物和间接致癌物。
直接致癌物（direct carcinogen）进入机体后，
结肠癌发生演进分子模型
突变 ＡＰＣ ＬＯＨ
（5q）
ＤＮＡ 甲基化
Ｋ－ras 突变
（12p）
突变 ＤＣＣ ＬＯＨ
（18q）
突变
p５３
转移
ＬＯＨ 相关基因
（17p）
结肠腺 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤
结肠癌 转移
上皮增生 <1cm >1cm无灶 >1cm有灶
结肠癌发生的分子事件
二、癌基因
（一）基本概念 癌基因是存在：通过癌编码生长因子样活性物 质，刺激细胞分裂，直接参与细胞信号转导和生 长调节。 2.生长因子受体功能：癌基因分别与一些受体基 因具有不同程度的同源性，其表达产物具有相似 的功能。
3.信号转导因子功能： ①非受体酪氨酸蛋白激酶：某些酶蛋白磷酸化(ser) ② GTP结合蛋白:细胞增殖、信号转导中起枢纽作 用。 ③丝/苏氨酸蛋白激酶:与信号转导密切相关。 4.转录因子功能: 结合DNA发挥转录调控作用,甚至 影响复制。
通过活化细胞癌基因、灭活抑癌基因或 调节细胞信号转导而发挥致癌作用。
（2）RNA致瘤病毒: T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）→淋巴 瘤。
主要通过转导细胞癌基因和插入活化 细胞癌基因等机制使宿主细胞癌变。
（二）肿瘤发生的遗传机制
肿瘤的发生不仅与环境因素有关，也与遗传 因素有关。
存在某些遗传缺陷即生殖细胞突变或基因多态性 改变的个体在相同条件下具有更易发生肿瘤的倾向性 称为肿瘤遗传易感性。
肿瘤遗传易感性反映了遗传变异对环境致癌因素 的敏感程度，彰显出肿瘤发生是环境因素和遗传因素 共同作用的结果。
1.二次突变假说
1971年， Alfred Knudson提出二次突变假说。
连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。
生殖细胞突变+体细胞突变
遗传性肿瘤
正常体细胞两次突变
散发性肿瘤
20世纪80年代后期，人们发现Rb患者外周 血淋巴细胞和肿瘤细胞存在13号染色体长 臂部分缺失的基础上成功分离到Rb1的 mRNA并完成了序列分析。取得了癌变机理 研究的重大突破。
一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性 转化的核苷酸序列。 根据其来源不同分病毒癌基因(viral oncogene,v-onc)和细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)
1.病毒癌基因
致瘤病毒中存在的某些核苷酸序列称为癌基因, 即病毒癌基因(v-onc) 病毒癌基因：
RNA病毒癌基因 人类T淋巴性病毒Ⅰ(HTLVⅠ)
这类基因导致携带者对肿瘤发生的易感 性增强。研究较清楚的、数量较多的是一些 抑癌基因。至今已克隆30个肿瘤易感基因。
（三）癌变多阶段的分子基础
癌变过程大致分激发、促进、进展和转移等 “多阶段”；肿瘤病理学将癌变病理过程的 增生、不典型增生、原位癌、侵润癌等序贯 性、演进性变化列为“多阶段”证据；癌基 因、抑癌基因、DNA错配修复基因的时序性变 化和交替作用则从分子水平阐明了癌变的 “多阶段”发展的本质。