在线清洗及在线灭菌技术及设备

在线清洗及在线灭菌技术及设备

制药设备的清洗与灭菌是确保药品生产质量的关键所在，尤其是“换批”与“更换品种”时显得更为重要。GMP 提倡的设备在线清洗(CIP)及在线灭菌（SIP）功能，将成为清洗技术及灭菌技术的发展方向。

在线清洗（Clean- in- place，简称CIP）与在线灭菌（sterilization-in-place，简称SIP）是指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁与灭菌工作。以设备的清洗为例，GMP 极其重视对制药系统的中间设备、中间环节的清洗及监测。至于清洁何处、怎样清洗、清洗难易、清洁效果亦应结合考虑，对需要清洗或不易于清洗的设备开展CIP 功能联想与设计。而在线清洗与手工清洗的方法和程序是不同的。在线清洗不需拆卸与重新装配设备及管路，就可以对设备及管路进行有效的清洗，将上批生产或实验在设备及管路中的残留物减少到不会影响下批产物质量和安全性的程度。目前，在线清洗技术已经在食品、饮料、制药和生物技术工艺中得到越来越广泛的应用，可以确保去除工艺残留物，减少污染菌，确保不同生产过程段与段之间的隔离。

GMP规定设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。可见，在线清洗与在线灭菌是保证药品安全生产、不发生错药及混药的一个重要环节。

3.8.1 在线清洗技术与设备

在线清洗（CIP）技术是一种包括设备、管道、操作规程、清洗剂配方、有自动控制和监控要求的一整套技术系统，能在不拆卸、不挪动设备、管线的情况下，根据流体力学的分析，利用受控的清洗液的循环流动，洗净污垢。

在线清洗技术和设备旨在提高产品质量和延长产品寿命的同时，极大地减少人工干预和清洗生产设备及管路的时间。目前国内制药装备的在线清洗技术还处于发展不全面的水平，有些制药装备只具有一个或几个用于清洗的喷淋头的结构，有些零部件还需要拆洗，这样的CIP技术与设备与GMP要求还相差甚远。因此，强化及普及在线清洗意识，加强在线清洗技术的研究，开发质优价廉的在线清洗设备，对在线清洗工艺及在线清洗成本进行优化，提高在线清洗技术的自动化程度，是目前国内制药工业及制药装备行业的一个重点。

CIP 系统由清洗剂的配制、贮存容器和加热设备、输送泵和管道、液体分配板及相应的温度、流量、液位控制装置所组成。其规模根据清洗对象的情况而确定。在一家工厂内最好用同一理念设计所有的系统。这样可以统一运行方式，减少运行操作差错，提供一致的控制参数，使用统一格式的系统运行记录文件。如图3-93所示为适用于制药生物行业的典型CIP系统，主要设有浓酸、浓碱贮槽、清洗罐、注射水罐。酸、碱分别经泵P1 和P2 计量送入盛有去离子水清洗罐，由CIP 输送泵P3在CIP 控制阀V9 关闭的情况下，循环混合，配制的溶液由卫生级套管换热器加热至预期温度，在CIP控制阀开启的情况下，送至流量分配板连通至需要清洗的对象。根据回水质量决定是否回至CIP 贮罐或进行排放。清洗后期出水由电导传感器CS 监控，如出水达到预先设定的电导值，则表示酸/碱已全

部除去。各种设备特定的清洗流程（如清洗步骤的周期、程序、流量、温度等）均可编制程序，以适应工厂操作弹性的需要。

图3-93 CIP系统流程图

CIP 清洗过程是通过物理作用和化学作用两方面共同完成的。物理作用包括高速湍流、流体喷射和机械搅拌；而化学作用则是通过水、表面活性剂、碱、酸和卫生消毒剂进行的，占有主要地位。根据清洗方法的不同，在线清洗技术主要包括超声波清洗、干冰清洗、高压水清洗及化学清洗等。

（1）超声波清洗技术与设备

超声波清洗技术在制药工业中应用较广。其主要原理是利用超声波传播速度随着介质的变化而产生速度差，从而在界面上形成剪切应力，导致分子与分子之间、分子与管壁间结合力的减弱，阻止污垢晶体附着在管壁或器壁上。超声波在流体介质中的空化作用所产生的强大压力可以加速Ca2+、Mg2+的析出，并能够将已析出的碳酸盐污垢及颗粒杂质击碎成细小的颗粒而悬浮于介质中。超声波在流体中空化所造就的高温高压特殊物理环境会加速化学反应，以改变垢物的结垢条件。因此，超声在线清洗防垢技术迅速崛起，清洗效果广受好评。

超声波清洗在专用超声波清洗机中进行。超声波清洗机主要由超声波发生器、换能器和清洗槽等组成，如图3-94所示。

图3-94 超声波清洗设备示意图

超声波发生器与换能器由电缆联结。换能器通常均匀地固定在清洗槽的底部，有时也可装在清洗槽的侧面。清洗槽中装有清洗液，被清洗物（如西林瓶等）放置在清洗轨道中，清洗液完全浸没清洗物。在外力作用下，清洗物缓缓地在专用清洗轨道中移动，自动完成清洗过程。洁净压缩空气可以将附着在清洗物上的清洗液吹落，确保清洗更彻底。

由超声波的清洗原理可知，只要工件浸到声场存在的地方，都具有清洗作用。相比其他清洗方式，超声波清洗显示出巨大的优越性。尤其在专业化、集团化的生产企业中，已逐步用超声波清洗取代了传统的浸洗刷洗、压力清洗、蒸汽清洗等工艺方法。超声波清洗的高效率和高清洁度，主要得益于超声空化效应。所以很容易将带有复杂外形、内腔和细孔的器物清洗干净，其速度比传统方法可提高几倍到几十倍，清洁度也能达到高标准。这在许多对产品表面质量和生产效率要求较高的场合，更突出地显示了用其他清洗方法难以达到或不可取代的优势。

超声波清洗主要是超声空化作用，超声空化作用的强弱与声学参数和清洗液的物理化学性质有关。为获得良好的清洗效果，必须选择合适的清洗液和适当的超声波声学参数。

①超声波频率

超声波频率低，适用于工件（粗、脏）初洗；频率高则超声波方向性强，可集中能量作用于工件上很小部位进行有效清洗，适合于精细的制件清洗。一般频率f≥20 KH z。

②功率密度（声强度）

对于一般液体，超声波的功率密度（声强度）增大时，空化强度增大，速度越快，清洗效果越好。但对于精密的、表面粗糙度甚小的工件，采用长时间的高功率密度清洗会对工件表面产生“空化”腐蚀。一般来讲功率密度（即为声强）ρ≥发射功率/发射面积，ρ选在1 w ~ 2 w /cm2。

③清洗介质

超声波清洗都是以一定的液体作为媒质的条件下进行的。选择媒液是以能充分发挥超声波的作用达到去污目的为原则的。由于水是产生空穴效果最好的液体，通常用清水作媒液，用量不很大，也不需要采用喷射或搅拌的方法来使水剧烈流动。但由于清水对油性污垢的分散解离能力较差，因此实际上常采用表面活性剂或酸碱水溶液作超声波清洗的媒液。

由于各种亲水性或亲油性有机溶剂产生空穴效果的能力比水差，所以如果用这些有机溶剂作媒液，实际上要靠它们对污垢的溶解分散能力作补充才能有效地去除污垢。而且有机溶剂往往存在易然、易爆和有毒的问题，因此通常总是用水作媒液。

④清洗温度

清洗温度与超声波清洗配用的清洗液的温度升高有利于空化，但清洗液温度升高，蒸汽压也相应增高，而使超声空化效应减弱。所以，温度的选择要考虑对