罗格列酮对非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的治疗作用

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罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究

罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究作者：刘建华朱芬芳阮国永来源：《中国医学创新》2014年第07期【摘要】目的：探讨罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的临床疗效。

方法：将本院进行饮食控制和适当锻炼的90例NAFLD患者随机分为三组，每组30例，分别应用罗格列酮、维生素E、罗格列酮联合维生素E三种方法治疗，疗程为6个月。

比较治疗前后各组肝功能指标（ALT、AST、GGT）、血脂水平（TG）、NAFLD超声形态学的改善情况。

结果：治疗后三组肝功能、血脂较治疗前均有所改善（P【关键词】罗格列酮；维生素E；非酒精性脂肪性肝病近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率呈逐年上升的趋势。

NAFLD逐渐成为一个新的重大健康问题。

目前治疗NAFLD多采用去除病因、调整饮食结构改变生活方式及药物治疗。

治疗药物有胰岛素增敏剂、调脂药改善IR及部分保肝药物，寻找治疗非酒精性脂肪性肝病的有效药物已非常迫切。

笔者所在医院采用罗格列酮联合维生素E治疗非酒精性脂肪性肝病，报道如下。

1 资料与方法1.1 一般资料 2009年7月-2011年7月在本院住院及健康体检后确诊为NAFLD的患者90例。

根据所用药物分为维生素E组、罗格列酮组、罗格列酮联合维生素E组。

其中维生素E 组30例，男24例，女6例，平均（50.4±12.7）岁，病程1.8～10年；罗格列酮组30例，男25例，女5例，平均（48.5±13.5）岁，病程2～10年；罗格列酮联合维生素E组男27例，女3例，平均（49.5±13.8）岁，病程2.2～11年。

三组患者在性别、年龄、病程、肝功能损害程度方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法1.2.1 一般检查所有患者签署了知情同意书，搜集现病史、既往史、家族史、用药史及饮食习惯、活动等情况。

非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ
ＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃＦａｔｔｙＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅ；ＤｒｕｇＨｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｔｈｅｒａｐｙ；Ａｎｔｉ・－ＯｂｅｓｉｔｙＡｇｅｎｔｓ；Ｌｉｐｉｄ・－ＬｏｗｅｒｉｎｇＡｇｅｎｔｓ；
Ａｇｅｎｔｓ；Ｄｒｕｇ，ＣｈｉｎｅｓｅＨｅｍａｌ
二甲双胍可降低肝脏糖异生以减少肝糖产生．同时增加肌肉等外周组织对血糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性。此外，二甲双胍还可作用于诱导胰岛素抵抗的肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）咀，缓解冈ＴＮＦ诱导所致的肝脂肪变、炎症和纤维化。服用二甲双胍（２０００ｍｇ／ｄ），３个月后血清转氨酶水平明显降低，其疗效优于饮食控制组和维生素Ｅ组【８ｌ。尽管ＮＡＦＬＤ患者对二甲双胍的耐受性较好．且大剂量使用后未观察到明显不良反应１９１，但该药的有效性和安全性仍需进一步证实。噻唑烷二酮类通过活化细胞核转录因子过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ），调控与葡萄糖产生、转运、利用和脂代谢相关的某些通路中相关基因的转录．提高脂肪组织对胰岛索的敏感性。从而在代谢综合征中起重要作用。然而，噻唑烷二酮类药物会引起体质量增加和脂肪组织重新分布，冈此建议与二甲双胍类药物同时使用。曲格列酮是噻唑烷二酮类药物的首代化合物，因有严重肝毒性．已被弃用㈣。罗格列酮和吡格列酮是第二代产物，具有改善转氨酶水平和脂肪变性的作用。有研究…ｌ予ＮＡＳＨ患者罗格列酮
ＤＩＮＧ
Ｗｅ嘲ｉｎ，ＦＡＮＪｉａｎｇａｏ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅｔｏ：ＦＡＮＡｂｓｔｒａｃｔ
ｃａｎ
Ｊｉａｎｇａｏ，Ｅｍａｉｈｆａｎｊｉａｎｇａｏ＠ｇｍａｉｌ，ｃｏｒｎ
Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ

噻唑烷二酮类药物简介

噻唑烷二酮类药物简介（一）罗格列酮（文迪雅、太罗、爱能）本品的起始用量为4毫克/日，每日一次，每次一片。

经8至12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至单独服用本品8毫克/日或与二甲双胍合用。

适应证经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的2型糖尿病患者。

该品可单独应用，也可与磺脲类或双胍类合用治疗单用磺脲类或双胍类血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

不良反应⒈该品单独应用甚少引起低血糖（<2%）。

⒉对肝脏影响：在治疗2型糖尿病的对比试验中，丙氨酸氨基转移酶（alt）水平升高的发生率大于正常3倍。

⒊轻至中度浮肿及轻度贫血，皆为老年患者（≥65岁），较65岁以下者为多见，浮肿发生率为7.5%∶3.5%，贫血为2.5%∶1.7%。

禁忌证对该品过敏者禁用。

（二）吡格列酮（艾汀、卡司平）初始剂量可为每次15毫克或30毫克，1次/日。

如对初始剂量反应不佳，可加量至每次45毫克，1次/日，如患者对单药治疗反应不佳，应考虑联合用药。

适应证对于2型糖尿病（非胰岛素依赖性糖尿病，niddm）患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。

盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。

不良反应禁用于对该品或其它噻唑烷二酮类药品过敏的病人。

禁忌证上呼吸道感染（15%－19%），头痛（4%－5%）。

罗格列酮是一种高度选择性和高效的过化物酶体增殖物激活受体γ（PPPARγ）的激动剂，与PPPARγ结合后，可提高胰岛素敏感性，抑制外周脂肪组组分解，使进入肝脏的FFA 减少，减轻肝脏TG蓄积，改善NAFLD，研究证实，罗格列酮可改善肝脏脂肪变性，降低肝脏脂质含量，并ALT\AST水平下降。

此外脂联素可抑制单核细胞向世噬细胞转化，抑制成熟世噬细胞的吞噬活性，具有抗炎症的作用。

由此推断，罗格列酮还可能通过升高脂联素水平等机制而具有抑制脂肪肝向脂肪性肝炎发展的作用。

从循证医学角度评价非酒精性脂肪性肝病的药物治疗

垦堑煎丝堕盘查！！！！生！！旦箜！！鲞星！塑！坐』垡曼垡！！堕堡竺鳖！！！！！！塑！塑！：！！！型旦：！从循证医学角度评价非酒精性脂肪性肝病的药物治疗朱亮田德安・３９７・・综述・摘要：通过生活方式干预达到体重逐渐下降目前被视为非酒精性脂肪性肝病的主要治疗手段。

许多临床试验表明：双胍类、噻唑烷二酮类等药物具有降低血清转氨酶、减轻肝脏病理损伤的潜力。

一些药物具有不错的应用前景，但还缺乏随机对照试验证实。

关键词：非酒精性脂肪性肝病；非酒精性脂肪性肝炎；循证医学；随机对照试验；治疗随着肥胖和糖尿病人口的增加，非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）的患病率呈上升趋势。

目前，通过饮食和运动疗法等生活干预控制体重被列为ＮＡＦＬＤ的基本治疗方法，而寻找有效的治疗药物是研究的热点。

本文对目前ＮＡＦＩ，Ｄ主要治疗药物的临床试验进行总结，并按照循证医学（ＥＢＭ）证据分级原则进行分级，旨在从循证医学角度评价ＮＡＦＩ。

Ｄ的药物治疗。

１循证医学的证据分级原则临床证据按临床研究的科学性、质量和可靠程度大致分为５个级别口］。

级别Ｉ研究结论来自对所有设计良好的随机对照试验（ＲＣＴ）的Ｍｅｔａ分析及大样本多中心临床试验。

可靠性最高，论证程度最强。

的ＲＣＴ。

级别Ⅲ研究结论来自设计良好的准临床试验，如非随机的、单组对照的、前后队列、时间序列或配对病例对照系列。

级别Ⅳ结论来自设计良好的非临床试验，如比较和相关描述和病例研究。

级别Ｖ病例报告和临床总结及专家意见。

２ＮＡＦＬＤ治疗药物临床试验总结２。

１双胍类双胍类可通过活化ＡＭＰ依赖的蛋白激酶来增加线粒体游离脂肪酸氧化和极低密度脂蛋白合成，减少肝脏和骨骼肌的脂肪沉积，从而改善胰岛素抵抗。

目前的临床试验乜咱。

提示二甲双胍可以降低肝酶、改善胰岛素抵抗，但对肝脏的病理表现改善与级别Ⅱ研究结论至少来自一个设计良好控制体重相比无显著性差异。

表１二甲双胍治疗ＮＡＦＬＤ的临床试验注：ａ试验终点有１０例患者接受肝脏活检．３例表现为脂肪肝改善，２例表现为肝脏炎症改善，１例表现为纤维化改善。

罗格列酮对糖尿病肾病患者CRP、IL-2、IL-6、TNF-α水平的影响

方法:对照组确诊后行常规健康教育。

干预组首先行问卷调查,了解患者饮食习惯、运动情况,在此基础上实施行为干预:①饮食干预:根据患者的理想体质量[身高(cm)-105]、体力活动情况估计每日热量摄入量[成人休息状态下105～125kJ/(kg d)]。

三餐比例为1/5、2/5、2/5,其中碳水化合物占50%～60%,蛋白质占15%～20%,脂肪占20%～30%,进食富含维生素的食物,补充矿物质、膳食纤维,改变不良生活习惯(如嗜烟酒、外出就餐、睡前夜餐)。

②运动干预:指导患者晚餐1h后中速快步行走1h,115～125步/ m in,以自测脉搏不超过120次/m in,并稍出汗、轻度呼吸加快(24～30次/m in)、无疲劳感为宜。

鼓励患者进行慢跑、打羽毛球、跳舞、跳绳、游泳等体育锻炼。

连续干预1a,期间每月电话随访了解患者饮食及运动情况,并进行针对性指导。

分别测定干预前后体质量、BM I、BP、TG及TC。

根据脂肪肝超声检查结果评价疗效,超声检查结果示肝脏近场回声较前减弱,远场回声衰减较前下降,肝内血管清晰度较前改善为治疗有效,反之则无效。

结果:两组干预前后临床观察指标比较见表1。

对照组有效11例,无效28例,有效率为31.37%;干预组有效22例,无效8例,有效率为72.22%。

两组比较,P<0.01。

表1　两组干预前后临床观察指标比较(n=30,x±s)组别体质量(Kg)B M I收缩压(mmHg)舒张压(m mH g)TG(mmol/L)TC(mmol/L)干预组　干预前74.33±10.6325.77±2.49129.00±12.8379.83±7.00 3.10±1.88 5.23±0.83　干预后66.92±10.5223.48±2.36128.83±20.8677.00±5.99 1.27±0.683△ 3.59±0.913△对照组　干预前76.55±10.2128.58±3.68130.1±14.0085.29±10.46 3.98±1.82 6.18±1.0　干预后78.29±11.5827.79±3.25128.93±17.2683.29±10.72 3.24±2.04 6.84±1.16 注:与对照组比较,3P<0.01;与本组干预前比较,△P<0.05 讨论:非酒精性脂肪肝可在短期内造成不可逆肝损害,肝纤维化发生率高达25%,1.5%～8.0%可发展为肝硬化,其防治对阻止慢性肝病进展和改善预后十分重要。

罗格列酮：非酒精性脂肪性肝炎治疗及其可能的合并症

死的问题。．循环中的胰岛素敏感性降低是ＮＳＡＨ发展中的重要特征。在骨骼肌、脂肪组织和肝细胞
中对胰岛素的耐受是特别重要的。过氧化物酶体增生物激活受体ｙＰＡｙ）（ＰＲ— 配体的引入可能改变了组织对胰岛素的敏感性。刺激核转录因子的药物（有促进增加的胰岛素反应性）具在２型糖尿病的治疗中是重要的。ＰＡｖＰＲ－促效药，如匹格列酮和罗格列酮，是有希望用于治疗ＮＳＡＨ的第二代药物，同时要结合减肥和增加体育锻炼。肝细胞毒性是ｇｉｚｎ治疗中值得关注的问题之一，因为肝功能损害与目前曲格列酮的ｌａｏｅｔ退出有关。最近的观察和大规模的临床对照试验已经得出结论，罗格列酮与曲格列酮的肝毒性谱不同。一些研究显示，在罗格列酮治疗期间ＮＳＡＨ患者的坏死性炎症和纤维症可以逆转。这些情况已通过一系列肝活检和核磁共振扫描记录肝脂肪变性的逆转得到证明。然而，已经
汁引流量显著多于对照组（０５。由此证明应用ＰＥ对促进移植肝功能早期恢复有积极Ｐ＜．）０Ｇ１意义。（参考文献略）
罗格列酮：非酒精性脂肪性肝炎治疗及其可能的合并症
Ｊｎ．Ｈｅｒｋｓｎ１ｅｓＨｎｉｅ．ＨｅｍｅｎＬａｓｎｌｒＲｉｇ— ｒｅ
对照组４术后第ｌ例。天两组病人ＡＴＡＴ水平提高，Ｌ、Ｓ但治疗组显著低于对照组（０１，Ｐ＜．）Ｏ
３５ — 天后治疗组上述指标均迅速恢复正常；术后两组病人血清ＴＩＤＩＢＬ和ＢＬ均缓慢升高，但治疗组水平明显低于对照组（０５，Ｐ＜．）且升高持续时间也短于对照组（０５；治疗组胆０Ｐ＜．）０

罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体γ mRNA及其蛋白表达的影响

维普资讯
实用肝脏病杂志２００８年８月第ｌ卷第４期１
ＪＣｉｐｔｌＡｕｕｔ０８Ｖ１１Ｎ．ｌＨｅａ，ｇｓ０．ｏ．１ｏ４ｎｏ２
・２２・９
著・
罗格列酮对非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体＾ｙｍＲＡ及其蛋白表达的影响Ｎ
（ＰＰＡＲ￣）ａｏｉｔｒｓｇｉｚｎｏｎｔｔｎｌｓａｏｅａｉｓｎ／ｇｎｓ，ｏｉｌａｏｅ，ｎｕｒｉａｔｔｈｐｔｉｔｉｏｅｔｉｍｉｅＭｅｏｓＦｆｅｍａｅ５ＢＬ６ｍｉｅｃ．ｈｔｄｉｅｎｔｌＣ７／Ｊｃｗｅｅｒ
南月敏王蕾汪茂荣付娜于君
【摘要】目的
Байду номын сангаас
探讨过氧化物酶体增殖物激活受体￣ｐｒｘｓｍｅｐｏｆｒｔ —ｃｉｔｅｅｔａｍａＰＡ＾激动／ｅｏｉｒｌｏａｏａｔａｅｒｃｐｏｇｍ，ＰＲｙ（ｏｉｒｖｄｒ）健康雄性Ｃ７Ｌ６小鼠１，５Ｂ／Ｊ５只随机分为对照组、模型组和罗格列酮干预组。酶法检测
Ｕｉｒｔ，ｈｉｈａｇ００５ｎｖｓｙＳｉａｕｎ５０１ｅｉｊｚ
【ｓａｔＡｂｔｃ】ｒ０ｂｅｔｅＴｉｖｓｇｔｈｐｔｔｌｏｅｆｅｏｉｍｅｒｌｅａｏ－ｃｉｔｒｃｐｏｇｍｊｃｖｏｎｅｔａｅｅｏｅｉｒｌｉｉｔｎａｏｐｒｓｐｏｉｒｔｒａｔａｅｅｅｔｒａｍａｘｏｆｖｄ

罗格列酮治疗非酒精性脂肪肝的临床观察

生、发展进程Ⅲ 。近年来发现，噻唑烷二酮类抗糖尿病药物罗格列酮不但具有改善胰岛素抵抗、降低血糖的作用，而且有助于减轻肝脏脂肪蓄积【２Ｉ。本文通过观察罗格列酮对ＮＦＤ患者的临床ＡＬ疗效，进一步探讨其作用机制。
数据以ＳＳ１．ＰＳ３０处理，计量资料以 ±ｓ表示，间比较采组
・
药物与临床・
２１年ｌ月第４卷第３期００２８４
罗格列酮治疗非性脂肪临床酒精肝的观察
景艳红
（山西省太原市第二人民医院消化科，山西太原０００）３０２［摘要】目的通过观察罗格列酮对非酒精性脂肪肝（ＡＬ患者的临床疗效，ＮＦＤ）进一步探讨其作用机制。方法检测进行饮食控制和适当锻炼的４例ＮＡＬ０ＦＤ患者（照组）和在饮食控制和适当锻炼基础上给予罗格列酮治疗的４对０例ＮＦＡＩＤ患者（实验组）的血糖（Ｐ、ＦＧ）空腹胰岛素（ＩＳ、ＦＮ）血清总胆固醇（Ｃ）甘油三酯（Ｇ）谷丙转氨酶（Ｌ）谷草转氨酶（Ｓ）计Ｔ、Ｔ、ＡＴ、ＡＴ，算胰岛素抵抗指数（Ｏ —Ｒ）并评定其临床疗效。结果与对照组比较，ＨＭＡＩ，实验组患者治疗后的有效率显著升高（＜００）Ｐ．，５ＦＮ、Ｏ —Ｒ、ＪＡＴ水平显著降低（＜０５。结论罗格列酮可有效改善ＮＦＤ患者的糖脂代谢紊乱，ＩＳＨＭＡＩＡＩＴ和ＳＰ．）０ＡＬ并减轻肝
８０例，５男１例，２女９例，年龄４５—６７岁，均（１６±１．１平５．５３７）岁。患者随机分为实验组和对照组各４例，断参照２００诊０６年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》均排除病毒性肝病、，酒精性肝病、自身免

非酒精性脂肪性肝病的非基础治疗研究进展

酮、罗格列酮和匹格列酮，是过氧化物酶体增殖物激活受体
（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＰＰＡＲ）激
动剂，参与调控与葡萄糖产生、转运、利用及脂代谢的某些通路相关基因转录，从而改善胰岛素敏感性、抑制脂质过氧化
指标的恢复，并可以明显改善ＩＲ，但对ＮＡＦＬＤ患者肝脏组织学的改善作用并不明显ｆｓ］。
（二）噻唑烷类（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤｓ）包括曲格列
易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精
【关键词】非酒精性脂肪性肝病；非基础治疗
ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１６７２ — ５０６９．２０１３．０２．０３３
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ — ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是一种与胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）和遗传
实用肝脏病杂志２０１３年４月第１６卷第２期
ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ａｐｒ．２０１３．Ｖｏ１．１６Ｎｏ．２
・
・
１８１・

罗格列酮联合双环醇治疗非酒精性脂肪肝临床观察

李亚刘文涛
［文献标识码］Ｂ［Ｏ］０３９９ｊｉｎ１０－０７２１．５０６ＤＩ１．６／．ｓ．０１５．０００．２ｓ９
［中图分类号］１７．１５５５
［关键词］罗格列酮；双环醇；非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝（ＡＬ是一种常见的慢性肝脏疾病，ＮＦＤ）随
疾病，选前２周未服用或已停用降酶、肝人保
和降血脂、甲双胍等药物。平均体重（６８二７．６ ± ．２ｋ，重指数（ＭＩ为（３２ ±５６）９８）ｇ体Ｂ）３．１．２
注：对照组治疗后比较，与Ｐ＜００；同组治疗前比较，Ｐ＜．５一Ｐ＜．１．５与Ｏ０，ＯＯ
结束３个月时行肝脏Ｂ超或ＣＴ检测评价疗效。疗效判定：显
４两组患者疗效比较，疗组显效１．治７例，效１有Ｏ例，效无
３例，总有效率为９％，０对照组分别为１、、和７０９００，清丙氨酸氨基转移ｇｍ，臀Ｗ／为．３± ．６血
表２两组患者治疗前后肝脏影像学结果比较［数，％）例（］
酶（Ｌ）ＡＴ均轻、中度升高（于５倍正常值上限）小。将６Ｏ例患者随机分为治疗组３，０例对照组３。两组患者的性别、０例年龄、病情、临床表现及实验室检查各项生化检查、肝纤维化等指标比

罗格列酮联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝病研究

ｍｔｒｉ，ｅｅｓｆＭ１ｅｅｏｖｕｌｉｒｖｄｔａｏｅｂｆｅｔａｎ（Ｐ＜．５．ＴｅｔａｅｅｏｍｎｌｖｌｏｒｂｉｓｏｅｎｔｓｅｒｅｔｔｆＢｗｏｙｍｐｈｈｏｒｍｅ００）ｈｔｆｏｌ－ｆｅｉａｓｎｔｅｅｇｏｐｅｅｓｎｃｎｌｉｅａａｉｏｔｌｒｕ（＜００）ｏｃ－ｅｔｅｒｔｓｒｕｓｗｒｉｉａｔｈｇｒｈｎｔｔｎｃｎｒｏｐＰｖｅｉｈｇｆｉｙｈｔｈｏｇ．．Ｃｎｌ１ｕ
ｉｒｖｄｔａｈｓｅｏｅｔａｍｅｔｍｐｏｅｈｎｔｏｅｂｆｒｒｔｎ（Ｐ＜００．Ｔｅｐｔｎｓｔａｅｔｏｉｈａｏｅｃｍｂｎｄｗｉｅ．５）ｈａｉｔｒｔｄｗｉｒｓｇｔｚｎｏｉｅｔｅｅｈｈ
比较各自治疗前后的体质量指数、脂、血肝酶学、空腹血糖、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数（ＯＡ—Ｉ，录症ＨＭＲ）记
状、体征、肝脏Ｂ超表现。结果于对照组（Ｐ＜．１。结论０ｏ）药物治疗组患者的总胆固醇、油三酯、清丙氨酸氨基转移酶，门冬氨酸氨基甘血天罗格列酮对ＮＦＤ的治疗有效，合二甲双胍效果优于单独应用。ＡＬ联
ｓｍｐｏ，ｐｈｓｃｌｓｇｓ，ａｅｕｔｆＢ —ｕｌａｏｉｘｍｉａｉｎｉｉｅ．ＲｅｕｔＴｈｔｅｔｒａｙｔｍｓｙｉａｉｎｎｄｒｓｌｓｏｔｓｎｃｅａｎｔｎｌｖｒｒｏｓｌｓｅｐａｉｎｓｔｅ — ｔｄｗｉｏｉｌｔｚｎｒｃｍｂｎｄｗｉｔｏｍｉｅｔｒｓｇｉａｏｅｏｏｉｅｔｍｅｒｒｎ，ｌｖｌｆＴＣ，ＴＧ，ＡＬＴ，ＡＳａｄＩｒｂｉｕｓｙｈｈｅｅｓｏＴｎＲ１ｗｅｅｏｖｏｌ

罗格列酮治疗非酒精性脂肪性肝病的研究

损害：
［键词］非酒精性脂肪性肝病；关罗格列酮；岛素抵抗胰［图分类号］Ｒ７．中５５５［献标识码］Ａ文［文章编号］１０ — ９４２０）３０８ — ４０７１５（０８０ — １７０
ｇｏｐｈｔｅ１ｐｔｎｓａｒｔｅｔｇｏｐｎ０ｈａｈｅｐｓｃｎｏ（ｅｎｄａｏｍｌｇｏｐｒｕ，ｔｅｏｈｒ４ａｅｔｓｔａｍｎｒｕ）ａｄ２ｅｌｙｐｏｌａｏｔｌｄｆｅｎｒａｒｕ）ｉｅｔｅｒｉｓ
ＭｅｉａｏｌｇｄｃＣｌｅ，Ｗｅｚｏ２００ｌｅｎｈｕ３５０
■蜢皿
ＯｊｃｖＴｌｉｔｔｆａｙｏｒｉｉｚｎｎｔａｎｏ—ｃｈｌａｙｌｅｄｅｓ．ｂｅｔｅｏｅｃａｈｅｃｃｆｏｇｔｏｅｉｒｔｇｎｎｌｏｃｆｔｉｒｉａｉｕｄｅｅｆｉｓｌａｅｉａｏｉｔｖｓｅ
氨酸氨基转移酶（ｓａａｍｎｔｎｆａｅＡＴ）血清 Ⅲ型前胶原、型胶原。行Ｃａｐｒｔａｉｏａｓｒ，Ｓ、ｔｅｒｅｓ四Ｔ检查，别记录其肝脏平分均的ＣＴ值。疗组子文迪雅４ｍｇ治Ｃｄ口服，续６个月，脂饮食；对照组子低脂饮食。问密切监测两组肝功连低期
维普资讯
第２０卷第３期
２ｏ０８年５月
肝
胆
胰
外
科
杂

罗格列酮阻止非酒精性脂肪性肝纤维化进展作用机制的研究

（Ｄ）ｄｅｙｄｔｒｎｎｈｘｒｓｉｎｏｒｎｆｒｎｒｗｔ ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ ｔｒｂｔＴＧＦＩｎｏｎｃｉｅｔｓｕｒｗｔＭＣｉｔｂｅｅｍｉｉｇｔｅｅｐｅｓｏｆｔａｓｏｍｉｇｇｏｈｆｃｏｅａ１（￣）ａｄｃｎｅｔｖｉｓｅｇｏｈ
ｆｃｏＣＴＧＦ）ＭｅｈｄＡｎｅｐｒｍｅｔｌｍｏｅｆｎｎａｃｈｌｔａｏｅａｉ／ｅａｉｆｒｓｓｗａｓａｌｈｄｂａｔｒ（．ｔｏｓｘｅｉｎａｄｌｏｏ－ｌｏｏｉｓｅｔｈｐｔｓｈｐｔｉｏｉｓｅｔｂｉｅｙｃｃｂｓｆｅｉｇｍａｅＣ７／ｃｔｅｄｎｌ５ＢＩＪｍｉｅｗｉＭＣＤｉｔｆｒｅｇｔｅｓ６ｈｄｅｏｉｈｗｅｋ．Ｃｏｔｏｃｒｅｔｉｎｎ —ｈｌｅｓｐｌｍｅｔｄｄｅｎｒｌｍｉｅｗｅｅｆｄｍｅｈｏｉｅｃｏｉｕｐｅｎｅｉｔｎ
［ｓｒｃ］ＯｂｅｔｅＴｏｓｕｙｔｅｐｏｅｔｖｆｅｔｏｅｏｉｏｒｌｅａｏ＿ｃｉａｅｅｅｔｒｇｍｍａ（ＰＡＲＴＡｂｔａｔｊｃｉｖｔｄｈｒｔｃｉｅｅｆｃｆｐｒｘｓｍｅｐｏｉｒｔｒａｔｔｄｒｃｐｏａｆｖＰ）
Ｓｕｙｏｈｃａｉｏｏｉｌａｏｅｐｅｅｔｇｈｐｔｃｆｂｏｉｉｏ－ｌｏｏｉｔａｏｅａｉｉｉｃｔｄｆｔｅｍｅｈｎｓｍｆｒｓｇｉｚｎｒｖｎｉｅａｉｉｒｓｎｎｎａｃｈｌｃｓｅｔｈｐｔｔｎｍｉｅｔｎｓｓＮＡＮ

非酒精性脂肪性肝病药物治疗的循证医学依据

田景绘
非酒精性脂肪性肝病（ＮＡＦＬＤ）是以肝实质细胞脂肪变性
氧化物增殖体活化受体ｒ（ＰＰＡＲｒ）来改善胰岛素敏感性及对抗
肝脏与骨骼肌的脂质沉积作用，对ＴＺＤ应用于ＮＡＦＬＤ治疗的临床试验研究较多，其中研究最多的为罗格列酮和吡格列酮。Ｒａｔｚｉｕ等对持续服用１年罗格列酮的疗效和安全性进行的一项随机对照研究，结果显示，试验终点罗格列酮组较安慰剂组脂肪肝程度改善和ＡＬＴ恢复正常的患者比例更高，并且
师所公认的治疗标准。本研究对目前ＮＡＦＬＤ主要治疗药物的临床试验进行总结，从循证医学角度评价ＮＡＦＬＤ的药物治疗。
有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而其他组织学指标如肝纤维化、ＮＡＦＬＤ活度评分则无显著改善，值得注意的是，体质量增加是
ＮＡＦＬＤ的药物治疗试验中，由于仅限于一些小样本的临床研究系列，胰岛素增敏剂是治疗ＮＡＦＬＤ最被看好的治疗药物之
一
用。但是许多服用ＴＺＤ的患者均存在体质量增加的不良反应，而ＮＡＦＬＤ的患者多伴有超重或肥胖，长期服用ＴＺＤ可使体质量进一步增加，从理论上讲这可能最终抵消其对肝脏组织学指标的改善作用。目前ＴＺＤ的临床试验周期多在１年以内，长期
服用ＴＺＤ的疗效及安全性还需要更多的临床试验证实。
２降血脂药
，
其余最常被提起的药物包括有降血脂药，保肝药或抗氧化

罗格列酮对非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的治疗作用

‘ 照组予低脂饮食。测定并比较治疗前后肝纤维谱，包括透明质酸酶（Ａ、血清 Ⅲ前胶原（一一）；对Ｈ）Ｐ Ⅲ Ｐ
ｒ Ⅳ型胶原（） ⅣＣ。结果：对照组Ｈ、Ｐ Ⅲ 一、Ⅳ型胶原治疗前后分别为［１２５±９３ｍ／１Ｖ１８８Ａ．Ｐ（５．．）ｇｍＳ（６．
维普资讯
３８卷第２期０８年３月０
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ＶＯ．８ＮＯ．１３２Ｍａ．０ｒ２０８
ＪｕｎａｆＷｅｈｏｅｉａｏｒｌｏｎｚｕＭｄｃｌＣｏｌｇｌｅｅ
管法，弯曲细针顺利进入后间隙，提示靶点选择：紧邻部为佳以
＿军，ｆ培左长京，崔恒武，．等穿人淋巴结内腹腔神经丛阻滞术的临床应用研究Ｉ．Ｊ放射学实践，０，（：４３７１２１１６３－８．０６）８
ｈａＡｌｉｏｋＤＯｚｎＭｅ１Ｃｏｌｔｏｅｗｅｎ［】Ａｋｎ０．ｔｎ．ｍｅＮ．ｔａ．ｒｅａｉｎｂｔｅ５
４可弧形弯曲穿＊￣模拟实验ｌｔｉ４ａ：外套管针头至间隙附近；ｂ：４固
２（）１７１００１：５ — ６．
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外套管法，内插入弯曲细针针头在自然状态下弯曲进入前间隙，提示靶毽：以距外套管针头端前、偏侧方１ｍ择５ｍ为最佳；边进针边退外４ｃ：

罗格列酮对免疫性肝纤维化大鼠转化生长因子β1表达的影响

、
、
、
、
F 1 罗格列酮对免疫性肝纤维化大鼠肝组织 T ( ； _口表达
3
．
化最后发展为肝纤维化肝硬化与肝炎后肝纤维化发病机制
．、，
的影响 ( 见表
图
2 )
相似更接近临床病例发病特点故此模型对于慢性肝炎所致
，
织胶原面积百分比等指标较模型组筹异有统汁学意义提示罗恪列酬对慢性肝损伤及肝纤维化的形成有抑制作用
与正常对照组相比与第
6
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与同期模型组相比
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罗格列酬是过氧化物酶体增殖物激活受体
．
积所致
与正常对照组相比
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针对这
一
病凶本文应用猪血清腹腔内注射复制免疫
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．Leabharlann 性肝纤维化模型猪血清中的抗原物质经大鼠腹腔内吸收后刺
，
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三
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．
… )

丹参联合罗格列酮对dbdb糖尿病小鼠肝纤维化的干预作用

1. 7 肝纤维化病理检查和评价股动脉放血处死小鼠，打开腹腔后迅速摘除肝左叶，然后按 4% 甲醛固定、脱水、透明、浸蜡、包埋、切片、染色、封片顺序进行。然后进行苏木素-伊红（ HE）染色和 Masson 染色。肝纤维化程度标准评判〔7〕： “0 分” 无成纤维细胞增生； “1 分”汇管区扩大，有少量成纤维细胞增生，“2 分”汇管区成纤维细胞增生并向小叶内延伸，呈较窄较
基金项目：吉林省科技厅“白求恩基金”资助项目（ 200705456） 1 吉林省人民医院第一作者：黄海燕（ 1972-），女，副主任医师，医学博士，主要从事肝病分
子生物学研究。Βιβλιοθήκη 200 mg / kg，每周 3 次，持续 6 w。 1. 3 给药方式模型组于腹腔注射 TAA 周期中每日尾静脉注射生理盐水；丹参组每日丹参尾静脉注射给药（每日丹参 36 mg / kg）；联合用药组每日给予罗格列酮灌胃和丹参尾静脉注射（每日丹参 36 mg / kg，罗格列酮 1. 2 mg / kg）。 1. 4 标本采集第 11 周末，空腹称体重（ BW）后以股动脉放血处死小鼠，收集血液以测定小鼠肝功能天门冬胺酸转氨酶（ ALT）、乳酸脱氢酶（ LDH）、HA 和过氧化物酶（ SOD）。打开腹腔取出整个肝脏称取肝脏湿重（ LW），计算肝脏指数（ LI），LI = 肝脏鲜重（ g） / 宰前活重（ g） × 100% 。从肝脏右叶中部取小块肝组织以备制成石蜡切片进行 HE 和免疫组织化学染色。 1. 5 生化指标血清 ALT、LDH 采用日本 Olympus AU2700 全自动生化分析仪测定。SOD 采用放免试剂盒检测。收集的血液于 37℃ 孵育 30 min，1 200 r / min 离心 10 min，收集血清。用竞争性放射免疫法检测血清 HA 水平，按照说明操作。 1. 6 免疫组化染色和图像分析以 SABC 免疫组化法（ IHC）检测细胞因子 TNF-α，并以 0. 01 mmol / L 的 PBS 缓冲液作空白对照。胞质及胞核内出现棕黄色颗粒物质为阳性，兔抗鼠 TNF-α 多克隆抗体购于博士德生物工程有限公司。免疫组化图像分析采用北京航空航天大学图像中心真彩色病理图像分析系统（版本 4. 0）。分析图像经标准灰度校正后，每张切片随机选择 5 个视野，在同等条件下测定 TNF-α 的积分光密度值（ IOD）。