RANKL／RANK通路在破骨细胞活性调节及骨溶解中的作用

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大鼠正畸牙压力侧牙周膜中RANKL、OPG的表达-最新文档资料

大鼠正畸牙压力侧牙周膜中RANKL 0PG1 勺表达结果：在正畸力的作用下，RANK啲表达和破骨细胞的数目随着实验时间逐渐增加，在第5 天时达到顶峰随后逐渐下降；OPG的表达随着实验时间逐渐增加，在第7 天时达到顶峰随后逐渐下降。

结论：大鼠正畸牙压力侧牙周膜中RANK1与OPG勺变化不同步，RANK较OPC提前达到表达高峰。

RANKL/O P系统作为破骨细胞形成不可或缺的一环，在骨形成与骨吸收的平衡中发挥着重要作用[1] 。

本实验通过建立大鼠正畸牙移动模型，应用免疫组化技术检测正畸牙压力侧牙周膜中RANKL OPG的变化，初步探讨RANK1及OPG在正畸过程中的作用。

1 材料与方法1.1实验动物。

清洁级SD雄性大鼠120只，6〜8周龄，体重180〜200g，大鼠有专人饲养，室内温度保持在25C左右，湿度50%左右。

大鼠自由饮水、进食。

适应性喂养1 周后进行实验。

将120 只大鼠随机分为正畸加力组和空白对照组。

在实验开始后第1、3、5、7、10、14 天通过过量麻醉分批处死大鼠，每组每次10 只。

1.2 主要试剂。

RANK（L N-19）：sc-7628（SANTA CRUZ BIOTECHNOLO，GYINC. ）、OPG（N-20）：sc-8468 （SANTA CRUZBIOTECHNOLO,GIYNC. ）、山羊超敏二步法免疫组化检测试剂（北京中杉金桥生物技术XX公司）、DAB式剂盒（北京中杉金桥生物技术XX公司）。

1.3大鼠正畸牙移动模型。

使用涡轮机用CD-52F金刚砂车针在大鼠上前牙颈部从牙槽骨一侧钻孔, 贯通两颗中切牙颈部以及对侧牙槽骨，并在左上颌第一磨牙的近中邻面颈缘磨出深约0.2m m的沟槽，整个过程用生理盐水冷却。

将一根镍钛螺旋拉簧结扎在左上颌第一磨牙和上切牙间，加力值为40g，牵引第一磨牙近中倾斜移动。

调磨下颌第一磨牙减小上颌第一磨牙所受咬合力同时防止因上颌第一磨牙近中倾斜移动导致的咬合创伤。

骨破坏机制的研究进展

骨破坏机制的研究进展OPG/RANKL/RANK系统信号通路对调节破骨细胞分化与骨吸收过程中具有至关重要的作用。

作为破骨细胞形成、分化和骨吸收调节的关键调节物OPG/RANKL/RANK系统信号通路，在骨质疏松、骨硬化病、类风湿性关节炎、Paget’s病、牙周病以及口腔正畸牙移动等生理或病理过程的相关研究也取得了很大的发展。

标签：骨破坏；骨保护素；核因子κB受体活化因子配体；核因子κB受体活化因子1 OPG在骨破坏机制中的作用OPG是1997年发现的肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的新成员，称为“骨保护素”，由401个氨基酸组成的可溶性糖蛋白，它是骨代谢重要负调控因子之一［1］。

除外周血淋巴细胞以外的所有人体组织中都有OPG mRNA表达, 在小鼠以肾脏中含量最高，OPG表达受许多因素的调控，体内一些激素和细胞因子均影响OPG 表达［2］。

甲状旁腺素(PTH)对骨细胞活动的影响机制比较复杂，研究发现间歇性的PTH注射可诱发成骨细胞(Osteoblasts，OB)合成加快，使骨量增加；一氧化氮(NO)能使OPG表达量增高，同时降低RANKL表达量，它主要在转录水平上调控OPG和RANKL表达。

血小板衍生因子(PDGF)可上调体内OPG表达量，PDGF通过多种信号通路，包括PI3、Akt以及p-38等几种信号通路调控血管内皮细胞中OPG表达［3］。

体内Ca2+浓度可影响OPG表达，利用1,25(OH)2D3影响Ca2+离子通道的活动.诱导产生高浓度Ca2+可使OPG表达量显著减少［4］。

肾上腺素可抑制OB和骨髓基质细胞中OPG表达，氢化可的松在2个小时内能暂时性降低培养的0B中OPG表达量，这种抑制效果在24小时后被解除［5］。

在OC(Osteoclasts,OC)发生分化过程中RANKL/RANK是主要的调控路径。

而OPG作为RANKL的假受体，可以与RANK竞争结合RANKL，阻断了OC 的分化途径，从而对OC的骨吸收起抑制作用［5］，OPG可抑制已分化的破骨细胞，使得真正具溶骨功能的OC减少来达到保护骨骼的作用。

瘦素通过细胞因子在RANKL RANK OPG系统中的作用对破骨细胞形成的调节

瘦素通过细胞因子在RANKL RANK OPG系统中的作用对破骨细胞形成的调节【摘要】RANKL/RANK/OPG系统是近年来发现的破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路,是成骨细胞作用于破骨细胞的重要途径。

细胞因子与RANKL/RANK/OPG系统关系密切,瘦素通过免疫系统影响细胞因子的分泌进而影响RANKL/RANK/OPG系统的平衡,抑制破骨细胞分化,起到抑制破骨细胞的生成、抑制骨吸收的作用。

【Abstract】RANKL/RANK/OPG system is one of the important signal transduction pathways which is discovered in resent years.It is the main way that osteoblast act on osteoclast.Cytokins has a close relationship with RANKL/RANK/OPG system.Leptin through the immune system affecting the secretion of cytokines affect the balance of RANKL / RANK / OPG system.It can inhibit osteoclasts differentiation and the osteoclasts formation and play a role in the inhibition of bone absorption.瘦素是由Ob基因编码、白色脂肪组织分泌的细胞因子样激素[1],在胎盘、骨髓、肌肉、乳腺和胃黏膜上皮细胞均可表达,因此它具有多种生理效应。

瘦素可直接作用于成骨细胞,促进其分化和成熟;也可以间接作用于破骨细胞,抑制其生成。

近年研究表明免疫系统的改变会导致骨质疏松的发生,而瘦素恰恰是免疫系统和骨代谢之间相互影响、相互联系的重要中介物,其在体内的含量与骨质疏松有密切关系。

RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展

RANK信号调控破骨细胞分化与成熟的研究进展梅良伟;桑文华;陈富春;李晓春;王登峰;吴卓;穆佐洲;邵海龙【摘要】破骨细胞来源于微环境造血前体细胞,它的生存、增殖、分化和激活需要巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受体活化因子配体(RANKL)参与.RANKL与相应的RANK受体结合,从而刺激破骨前体细胞分化成为破骨细胞.这一过程由不同的调节蛋白和激酶来调控,并且依赖于RANKL-RANK信号.本文中,笔者总结了目前已知的在破骨细胞发生过程中调节RANK信号的机制.在早期阶段,RANK信号的调节通过募集调节蛋白如肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF6),引起丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)以及转录因子核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)的活化.活化的NF-κB 进一步激活调节破骨细胞生成的重要因子-T细胞核因子1(nuclear factor of activated T-cells cytoplasmic 1,NFATc1).在信号传递的中间阶段,共刺激信号通过激活磷脂酶Cγ2(phospholipase Cγ2,PLCγ2)连同c-Fos/AP-1引起钙离子(Ca2+)振荡,同时Ca2+信号促进NFATc1的产生.在破骨细胞生成的晚期阶段,NFATc1入核诱导大量的破骨细胞特异性靶基因的表达,从而使细胞融合并发挥其功能.【期刊名称】《中国骨质疏松杂志》【年(卷),期】2018(024)012【总页数】5页(P1652-1656)【关键词】破骨细胞;核因子κB受体活化因子;肿瘤坏死因子受体相关因子6;NF-κB激活T细胞核因子1【作者】梅良伟;桑文华;陈富春;李晓春;王登峰;吴卓;穆佐洲;邵海龙【作者单位】陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院病理科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043;陕西省第四人民医院骨科,陕西西安710043【正文语种】中文【中图分类】R68健康骨骼通过骨的重塑来维持，首先由破骨细胞行使骨吸收功能形成骨吸收陷窝，接着成骨细胞在腔隙内重新成骨，这是一个动态平衡的过程[1]。

RANKL-RANK-OPG信号通路对类风湿关节炎骨破坏作用的研究进展

RANKL-RANK-OPG信号通路对类风湿关节炎骨破坏作用的研究进展杨敏;洪梦琴;范星宇【摘要】类风湿关节炎(RA)是一种以对称性、多关节的慢性炎症为主要特征的全身性自体免疫病,可导致软骨和骨骼的结构破坏.延缓甚至抑制RA患者骨破坏发生是临床治疗的主要目标.现有研究表明,在RA发病过程中,破骨细胞生成、分化和活化的改变在RA骨破坏的发病机制中起着至关重要的作用,RANKL-RANK-OPG信号系统是RA炎症导致继发性骨丢失的主要通路.但是,在RA骨破坏的过程中,RANKL-RANK-OPG系统与骨代谢系统间复杂的交互作用仍然有待进一步阐明.本文主要综述目前RANKL-RANK-OPG信号通路在RA骨破坏发生机制中的研究进展,以期为RA骨破坏的研究提供更系统的思路和新的方向.【期刊名称】《医学与哲学》【年(卷),期】2018(039)008【总页数】6页(P64-69)【关键词】骨保护素;细胞核因子κB受体活化因子配体;细胞核因子κB受体活化因子;类风温关节炎;骨破坏【作者】杨敏;洪梦琴;范星宇【作者单位】桂林医学院附属医院风湿免疫科广西桂林 541001;桂林医学院附属医院风湿免疫科广西桂林 541001;桂林医学院附属医院风湿免疫科广西桂林541001【正文语种】中文【中图分类】R593.22类风湿关节炎(rheumatoid arthritis， RA)是一种以对称性、多关节的慢性炎症和骨破坏为主要特征的全身性自体免疫病，其主要的病理改变是关节滑膜炎性细胞浸润、滑膜细胞增生，血管翳形成，可导致软骨和软骨下骨组织侵蚀，随着病情进展，最终导致关节破坏和功能障碍。

近年的流行病学资料显示，RA在全世界的患病率约0.5%～1.0%[1]，在中国的患病率为0.42%，患病人数超过500万[2]。

骨关节的破坏是RA患者致残的主要原因，带给罹患人群健康极大危害。

目前多方面的研究已证实，破骨细胞(osteoclast,OC)的增殖活化在RA患者骨破坏的发病机制中起着决定性作用，其中，骨重构、OC分化过程主要由细胞核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of the nuclear factor kappa B ligand,RANKL)/细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of the nuclear factor kappaB,RANK)/骨保护素(osteoprotegerin,OPG)系统调控[3]。

RANKL-RANK-OPG骨调节轴

ＲＡＮＫＬ－ＲＡＮＫ－ＯＰＧ骨调节轴作者：叶超群纪树荣钟兴明来源：《首都体育学院学报》2006年第06期摘要：核因子kB受体活化因子配基(receptor activator of NF-kB Ligand,RANKL)是一种Ⅱ型跨膜蛋白，是目前发现的惟一具有诱导破骨细胞分化、发育、发挥功能的因子；NF-kB受体激活子（receptor activator of NF-kB，RANK）是一种Ⅰ型跨膜蛋白，是RANKL的惟一受体，是RANKL发挥功能的关键；骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)是一种分泌型糖蛋白，与RANKL竞争性与RANK结合抑制骨吸收、促进骨形成。

RANKL、RANK、OPG形成RANKL-RANK-OPG骨调节轴，是影响破骨细胞分化、发育、调节其功能惟一的、最终的途径，不仅在多种骨质疏松的发病中起重要作用，而且也为骨质疏松的治疗开辟了广阔的前景。

关键词： RANKL；RANK；OPG；RANKL-RANK-OPG轴中图分类号： G804.7文章编号：1009-783X(2006)06-0061-04文献标识码： A在人体骨的重塑过程中，破骨细胞是骨重塑的“启动子”，成骨细胞是骨重塑的“调节者”，核因子kB受体活化因子配基(receptor activator of NF-kB Ligand,RANKL) 是骨吸收和骨形成偶联的关键。

1997年，几个不同的研究小组分别发现了肿瘤坏死因子受体、配体超家族新成员：骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)、RANKL、NF-kB受体激活子（receptor activator of NF-kB， RANK）；随后，多项研究相继显示：RANKL、OPG具有调节破骨细胞分化、发育、影响其功能的作用，RANK是RANKL、OPG发挥作用的关键，它们形成一个骨调节轴；从此骨生物学的发展进入了一个崭新的时代。

研究表明，RANKL-RANK-OPG轴是影响破骨细胞分化、发育、调节其功能惟一的、最终的途径，不仅在多种骨质疏松的发病中起重要作用，而且也为骨质疏松的治疗开辟了广阔的前景。

骨质疏松相关蛋白RANK／OPG研究进展

骨质疏松相关蛋白RANK／OPG研究进展随着人口老龄化的加剧，骨质疏松症发病率逐年增高，已严重威胁国人的健康。

研究发现RANK/RANKL/OPG系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重大意义，特别是RANKL/OPG比率的改变可以直接影响破骨细胞的发育，从而影响骨代谢。

标签：骨质疏松；RANK/OPG；调控Abstract：As the population aging intensifies，Osteoporosis incidence increases year by year，which has a serious threat to people，s health. It is found that RANK/RANKL/OPG system has significance in clarifying the pathogenesis of osteoporosis，especially the RANKL/OPG ratio could directly affect the development of osteoclast，which can affect bone metabolism.Key words：Osteoporosis；RANK/OPG；Regulation骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是一类以单位体积内骨量减少、骨强度下降、骨的微结构破坏而导致骨折风险增加为特点的退行性骨骼疾病。

多发于老年人及绝经后妇女，有一半以上的大于50岁的妇女会发生骨质疏松性骨折，从而导致其残废、死亡率增高以及高额的医疗消费，男性的发病率虽低，但死亡率更高[1]。

近年研究发现，RANK/RANKL/OPG系统在阐明骨质疏松症发生机制方面具有重要意义，这项系统主要包括三个部分：一个配体，即破骨细胞分化因子RANKL，一个细胞受体，即RANK，一个可溶的饵受体，即为骨保护蛋白OPG。

RANK、RANKL与人工关节磨损颗粒诱导骨溶解

RANK、RANKL与人工关节磨损颗粒诱导骨溶解陈德胜;张先龙【摘要】人工关节磨损颗粒诱导的骨溶解是人工关节置换术后无菌性松动的最主要原因.人工关节各个部件相互摩擦产生的磨损颗粒经体内巨噬细胞反复吞噬、刺激产生多种细胞因子和炎症介质.磨损颗粒与巨噬细胞相互作用产生的促炎症反应使破骨细胞过度生成和激活,人工关节周围正常骨质被吸收破坏,最终形成骨溶解和无菌性松动.研究证实,细胞核因子κB活化因子受体(RANK)及其配体(RANKL)在骨溶解中起重要作用.该文就RANK、RANKL结构,生物学功能及其与磨损颗粒诱导骨溶解的关系等近期研究进展作一综述.【期刊名称】《国际骨科学杂志》【年(卷),期】2012(033)006【总页数】3页(P398-400)【关键词】细胞核因子κB活化因子受体;细胞核因子κB活化因子受体配体;无菌性松动;磨损颗粒;骨溶解【作者】陈德胜;张先龙【作者单位】200233,上海交通大学附属第六人民医院骨科;200233,上海交通大学附属第六人民医院骨科【正文语种】中文人工关节置换术作为日趋成熟的外科技术，能达到解除患者关节疼痛、重建关节活动功能并提高生活质量的治疗目的，是晚期骨关节炎、类风湿关节炎及老年股骨颈骨折或各种原因引起的股骨头坏死终末期病变等有效的治疗方法之一。

随着手术技术和人工关节制作工艺的不断提高，组织生物工程学和材料学的进一步发展，人工关节置换术后并发症如感染、人工关节断裂下沉等明显减少。

但人工关节磨损颗粒引起的人工关节周围骨溶解导致的无菌性松动，仍然是影响人工关节长期使用的重要并发症和人工关节失败、返修的主要原因。

磨损颗粒诱导骨溶解是一复杂的病理过程，其中细胞核因子κB活化因子受体(RANK)及其配体(RANKL)起着重要的调控作用。

深入研究RANK和RANKL的调控机制及其与磨损颗粒诱导骨溶解的关系，对于研究人工关节磨损颗粒所致无菌性松动的机制并寻找积极有效的预防和治疗手段有着重要意义。

RANKL_RANK_OPG系统_省略_其在类风湿关节炎骨质破坏中的作用_牛红青

类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是一种高度致残性自身免疫性疾病，其基本特征是炎症性滑膜炎伴关节软骨和骨的破坏，破骨细胞在ＲＡ骨质破坏的病理机制中发挥着重要作用［１］。

ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ／ＯＰＧ系统是近年来发现的与破骨细胞分化及活化过程密切相关的细胞因子，包括：核因子κＢ受体激活配体（ＲＡＮＫＬ）（ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ－κＢｌｉｇａｎｄ），其受体是位于破骨细胞细胞膜上的ＮＦ－κＢ受体激活剂（ｒｅ－ｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆＮＦ－κＢ，ＲＡＮＫ）。

骨保护素ＯＰＧ（ｏｓｔｅｏｐｒｏ－ｔｅｇｅｒｉｎ）是天然的ＲＡＮＫＬ的可溶性诱骗受体（ｄｅｃｏｙｒｅｃｅｐ－ｔｏｒ）。

三者之间的相互作用调节了破骨细胞的分化活化及疾病状态下骨的丢失，而ＲＡ患者体内多种炎症因子可通过影响ＯＰＧ或ＲＡＮＫＬ的表达进一步影响骨代谢。

本文就该领域的研究进展作一简要介绍。

１ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫ／ＯＰＧ系统概述１．１ＯＰＧ：ＯＰＧ是肿瘤坏死因子受体（ＴＮＦＲ）超家族成员，属于可溶性分泌型糖蛋白，有单体和二聚体两种形式，主要以二聚体形式存在于细胞外基质中。

ＯＰＧ是天然的ＲＡＮＫＬ的诱骗受体，其主要功能是抑制破骨细胞前体细胞的分化，抑制成熟破骨细胞的骨吸收活性并诱导其凋亡。

ＯＰＧ转基因小鼠有全身性的骨质硬化，破骨细胞数量显著减少［２］，而ＯＰＧ基因敲除小鼠破骨细胞数量增多，出现严重的骨质疏松，约６０％的动物伴有大动脉钙化［３］，提示ＯＰＧ不仅是一种重要的生理性破骨细胞骨吸收抑制剂，它也在血管钙化的病理生理中发挥着重要作用。

１．２ＯＰＧ的结合蛋白———ＲＡＮＫＬ：ＲＡＮＫＬ属于肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）配体家族，有两种存在形式：一种是膜结合型蛋白；另一种是游离型多肽，是膜结合型ＲＡＮＫＬ的膜外区部分被蛋白水解酶水解后释放的可溶性分子。

膜结合型ＲＡＮＫＬ较游离型生理功能强［４］。

成骨细胞、骨髓基质细胞、过度增生的软骨细胞以及激活的Ｔ淋巴细胞上高表达ＲＡＮＫＬ。

骨质疏松症治疗进展：由OPG-RANKL-RANK系统到Denosumab

骨质疏松症治疗进展：由OPG-RANKL-RANK系统到Denosumab骨质疏松症治疗进展:由OPG-RANKL-RANK系统到Denosumab2006年2月23日出版的《新英格兰医学杂志》刊发了MichaelR.McClung等题为“Denosumab用于低骨密度绝经后妇女”的文章，并配发了编者按。

Denosumab又称为AMG-162，是一种针对细胞核因子κB受体活化因子配基（RANKL）的单克隆抗体，是基于对OPG/RANK-L/RANK系统深刻认识基础上研发的新型骨吸收抑制剂。

本文就OPG/RANK-L/RANK系统到Denosumab的研究做一综述。

骨质疏松症的主要发病机制是机体的骨重建失衡。

骨重建是指去除骨骼局部旧骨代之以形成新骨的过程，是成熟骨组织的一种重要替换机制，是破骨细胞与成骨细胞一个成对的、相偶联的细胞活动过程。

破骨细胞主要行使去除旧骨即骨吸收的功能，而成骨细胞主要行使形成新骨即骨形成的作用。

目前针对骨质疏松症的治疗主要是集中在抑制骨吸收和促进骨形成两个方面。

OPG的发现启动了对OPG/RANKL/RANK系统的研究OPG（osteoprotegerin，意为骨骼保护因子，中文译做护骨素）是在1997年分别被美国和日本的两个研究组同期发现的。

OPG蛋白含有380个氨基酸，是一种分泌型糖蛋白和缺乏跨膜结构域的TNF受体（TNFR）家族成员，又称为TNF的饵受体（可溶性受体）。

人类OPG基因位于染色体8q23~24.OPGmRNA具有广泛的组织分布，在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓和骨骼中的表达水平较高。

OPG的主要作用是抑制破骨细胞的形成和活性，但其作用又不仅限于骨骼中。

比如OPG基因敲除小鼠致OPG缺乏，在小鼠成熟前即显示严重骨质疏松和动脉钙化，小鼠大动脉钙化、动脉内膜和中层增殖，部分动脉夹层形成。

说明OPG对脉管系统的形成也具有作用，近期发现OPG可能是维持内皮细胞成活的重要因子。

OPG_RANKL_RANK信号通路在非酒精性脂肪性肝病进展中的作用向照

：（），ＡｂｓｔｒａｃｔＮｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅＮＡＦＬＤｈａｓｎｏｗｂｅｃｏｍｅｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅａｒｏｕｎｄｔｈｅｗｏｒｌｄａｎｄｔｈｅｒｅｉｓａｎｕｒ
（）ｇｅｎｔｎｅｅｄｆｏｒｂｅｔｔｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＡＦＬＤ．ＴｈｅｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎＯＰＧ／ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢｌｉｇａｎｄ（）（）ＲＡＮＫＬ／ｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢＲＡＮＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｂａｌ，，，ａｎｃｅｏｆｂｏｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅＯＰＧＲＡＮＫＬＲＡＮＫａｎｄＯＰＧ／ＲＡＮＫＬ／ＲＡＮＫｓｙｓｔｅｍｓａｎｄｅｌａｂｏｒａｔｅｓｏｎｔｈｅｃｕｒ
基末端激酶（ｃ－ＪｕｎＮ－，）ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅＪＮＫ－抑制性κＢ激前，、ＰＰＡＲｓＦＸＲ激活剂依然是治疗ＮＡＦＬＤ的热点［２２］。与
酶（，）通路，进而、激活剂不同，阻断通路可以直ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｕｎｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａ－ＢｋｉｎａｓｅＩＫＫ
联的方式进行的，ＭＡＰＫ家族的信号通路主要包括ＥＲＫ、ＪＮＫ端规结合与其有高度相似性的ＲＡＮＫＬ，但偶尔也会结合与其低

破骨细胞分化因子及其信号转导通路

破骨细胞分化因子及其信号转导通路破骨细胞负责骨吸收，来源于骨髓单核-巨噬细胞系，其分化需巨噬细胞发育必需集落刺激因子的参与。

破骨细胞形成和分化过程中所必须的细胞间信号转导则由骨保护蛋189白（OPG）以及核因子-κB（NF-κB）受体活化因子（RANK）及其配体（RANKL）系统介导。

RANKL-RANK-OPG信号转导通路在多种因子共同参与下，通过NF-κB、促丝裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B等信号转导通路实现信号转导。

肿瘤坏死因子-α可刺激成骨细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和白细胞介素（IL）-6等因子，诱使破骨细胞前体分化为破骨细胞。

一氧化氮和雌激素影响破骨细胞前体的分化。

整联蛋白-αβ3在破骨细胞诱导酪氨酸磷酸化与富含脯氨酸的酪氨酸激酶2及非受体依赖型蛋白酪氨酸激酶Src家族中的衔接蛋白P130 Crk相关的底物蛋白激活中至关重要，使骨产生吸收作用。

在破骨细胞及其前体中，转化生长因子-β受体、类固醇家庭受体、G-蛋白偶联受体、IL-1和非酪氨酸激酶细胞因子等对于破骨细胞功能的影响十分重要。

标签：破骨细胞；细胞因子；信号转导骨吸收和骨生成的动态平衡维持着骨组织的不断更新，而破骨细胞则负责骨的吸收。

破骨细胞是高度专业化的细胞，来源于骨髓单核一巨噬细胞系。

当这些细胞贴附于骨表面时，在一定的微环境中形成抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistantacid phosphatase，TRAP）阳性的多核破骨细胞。

成熟的破骨细胞形态大多为不规则的圆形或卵圆形，大小不等，形状不一，直径20～100 μm，有伪足，含有2～50个核，核膜光滑，染色质颗粒微细，分布均匀。

破骨细胞在分化成熟过程中受到一系列细胞因子的影响。

1 集落刺激因子及其信号转导破骨细胞在分化过程中需要巨噬细胞发育必需的集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）-1和c-fms等要素。

RANKLRANKOPG信号通路调控磨损颗粒诱导的小鼠炎性骨溶解

·130·· 论著 ·RANKL/RANK/OPG信号通路调控磨损颗粒诱导的小鼠炎性骨溶解张晨1，李燕2，郭凤英2，刘子歌1，宋国瑞1，陈德胜1（宁夏医科大学 1. 总医院脊柱骨科，银川 750004； 2. 基础医学院生物化学教研室，银川 750004）摘要目的探讨RANKL/RANK/OPG 信号通路对磨损颗粒诱导的小鼠炎性骨溶解的影响。

方法将45只小鼠随机分为对照组、模型组和骨保护素（OPG ）组，每组15只，制备小鼠磨损颗粒刺激气囊植骨的骨溶解模型。

OPG 组小鼠于术后第1天腹腔注射OPG （3 mg/kg ），1次/d，对照组和模型组小鼠同期给予等量生理盐水，持续2周。

通过HE 染色观察气囊植骨壁组织中炎症反应情况；TRAP 染色检测气囊植骨壁组织中破骨细胞数目；ELISA 检测气囊植骨壁组织中白细胞介素-6 （IL -6）、肿瘤坏死因子-α （TNF -α）水平；免疫组化检测气囊植骨壁组织中核因子κB 受体活化因子配体（RANKL ）、核因子κB 受体活化因子（RANK ）、OPG 蛋白阳性表达情况。

结果与对照组比较，模型组气囊植骨组织中多种炎症细胞浸润，存在明显的炎症反应，破骨细胞数、骨溶解面积均增加，IL -6、TNF -α表达水平升高，RANKL、RANK 表达增加，而OPG 表达减少。

与模型组比较，OPG 组气囊植骨组织中少量炎症细胞浸润，存在轻度炎症反应，破骨细胞数、骨溶解面积均减少，IL -6、TNF -α表达水平降低，RANKL、RANK 表达减少，而OPG 表达增加。

结论 RANKL/RANK/OPG 信号通路可参与调控磨损颗粒诱导的小鼠炎性骨溶解，通过给予外源性OPG 能显著抑制磨损颗粒诱导的炎性骨溶解。

关键词 RANKL/RANK/OPG 信号通路；白细胞介素-6；肿瘤坏死因子-α；磨损颗粒；骨溶解中图分类号 R34 文献标志码 A 文章编号 0258-4646 （2021） 02-0130-05网络出版地址 https:///kcms/detail/21.1227.R.20210112.1555.042.html DOI：10.12007/j.issn.0258‐4646.2021.02.007The RANKL/RANK/OPG signal pathway regulates the wear particle -induced inflammatory osteolysis in miceZHANG Chen 1，LI Yan 2，GUO Fengying 2，LIU Zige 1，SONG Guorui 1，CHEN Desheng 1 （1. Department of Spine Orthopedics，The General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China；2. Department of Biochemistry，Basic Medical College，Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China ） Abstract Objective To explore the effect of RANKL/RANK/OPG signaling pathway on inflammatory osteolysis induced by wear particles in mice. Methods A total of 45 mice were randomly divided into control，model，and osteoprotegerin （OPG ） groups （n = 15 each group ） . The osteolysis model was established by stimulating the bone graft airbags with wear particles. The mice in OPG group were intraperitoneally injected with OPG （3 mg/kg ），and those in control and model groups were given the same amount of normal saline for 2 weeks. HE staining was used to observe the inflammation in the bone graft airbag wall. TRAP staining was used to detect the number of osteoclasts. ELISA was used to detect interleukin -6 （IL -6） and tumor necrosis factor -α （TNF -α） levels，while immunohistochemistry was used to detect the positive expression of nuclear factor -κB receptor activator ligand （RANKL ），nuclear factor -κB receptor activator （RANK ），and OPG proteins. Results Compared to the control group，more diverse inflammatory cells were infiltrated in the bone graft tissue and obvious inflammation was found in the model group. Furthermore，osteoclasts and osteolysis area as well as the levels of IL -6，TNF -α，RANKL，and RANK increased，while OPG level decreased. Compared to the model group，mild inflammation reaction and less infiltrated inflammatory cells were observed in OPG group. The osteoclasts and osteolysis area as well as the levels of IL -6，TNF -α，RANKL，and RANK decreased，while OPG level increased. Conclusion The RANKL/RANK/OPG signaling pathway can regulate the inflammatory osteolysis induced by wear particles in mice，which can be significantly inhibited by administering exogenous OPG.Keywords RANKL/RANK/OPG signaling pathway； interleukin -6； tumor necrosis factor -α； wear particles； osteolysis基金项目：国家自然科学基金（81760405，81760395，81560364）；宁夏自治区自然科学基金（2018AAC02013）；宁夏医科大学校级课题（XZ2018014）作者简介：张晨（1994-），男，硕士研究生.通信作者：陈德胜，E -mail：*******************收稿日期：2020-05-07网络出版时间：2021-01-13 16:38中国医科大学学报第50卷第2期 2021年2月Journal of China Medical University Vol.50 No.2 Feb. 2021·131·人工关节置换术是现阶段治疗终末期骨性关节炎的重要方法，它不仅能有效缓解关节疼痛，还能重建关节功能。

RANKRANKLOPG信号通路与类风湿性关节的研究进展

832017.05基础研究RANK/RANKL/OPG 信号通路与类风湿性关节的研究进展梁宗挺　庞宇舟　陈筱悦　唐　静广西中医药大学广西壮族自治区南宁市 530001【摘　要】类风湿关节炎是一种常见的以关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫病。

类风湿关节炎的炎症反应与破骨细胞(OC)介导的骨破坏之间联系紧密，而RANK/RANKL/OPG 信号通路介导的炎症反应在RA 的发病中贯穿始终。

深入了解RANK/RANKL/OPG 信号通路在RA 中的作用机制，有助于了解类风湿关节炎的发病机制。

【关键词】类风湿关节炎；信号通路；作用；机制类风湿性关节炎( Rheumatoid arthritis ，RA) 是慢性、对称性、多滑膜关节炎，属于自身免疫炎性疾病。

本文将近年RANKL/RANK/OPG 信号通路以及其对RA 发病机制的影响的研究进展做一综述。

1 RANKL/RANK/OPG 蛋白1.1 RANKL 蛋白RANKL 是肿瘤坏死因子超家族的成员之一。

RANKL 在体内分布广泛，主要分布在免疫系统、骨骼系统和循环系统。

体内多种细胞均可分泌RANKL ，如成骨细胞系细胞、滑膜细胞、活化的T/B 细胞。

破骨细胞前体细胞可以分化为破骨细胞，而唯一启动并介导这一过程的是RANKL 。

1.2 RANK 蛋白RANKL 的受体RANK 是肿瘤坏死因子受体超家族成员之一。

RANK 分布广泛，主要表达在单核巨噬细胞（破骨细胞等）系统，其mRNA 存在于多种组织，如肌肉组织等。

RANK 是RANKL 的唯一受体，RANK 与RANKL 结合后被激活，通过接头蛋白TNFR 相关因子的转导，在胞质内启动信号级联反应，IL-1β等相关促炎因子在刺激传导通路下游参与到信号传导中，并最终促进破骨细胞的生成。

1.3 OPG 蛋白OPG 蛋白由成骨细胞分泌后无跨膜部分，并且不具备直接的信号性能，属分泌型糖蛋白。

OPG 的合成过程过程是在细胞内合成单体，并以以二聚体的形式分泌到细胞外。

获得性免疫细胞在骨破坏中的作用机制

获得性免疫细胞在骨破坏中的作用机制潘绎晖;何波【摘要】获得性免疫细胞与破骨细胞间存在广泛、复杂的相互作用,主要通过骨保护素(OPG)/核因子κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化因子(RANK)系统(简称OPG/RANKL/RANK系统)调控破骨细胞的分化、成熟.TH17细胞可通过分泌IL-17,刺激破骨细胞生成,导致骨质疏松、自身免疫性关节病等.调节性T细胞(Treg)则可抑制破骨细胞活性.粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和RANKL存在时,B细胞可促进破骨细胞的分化成熟;但外周血中B细胞分泌的TGF-β和OPG 又可抑制破骨细胞的活性.因此,获得性免疫细胞在骨破坏中发挥重要作用.该文就获得性免疫细胞在骨破坏中作用机制的研究进展作一综述.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2016(034)008【总页数】3页(P618-620)【关键词】骨破坏;破骨细胞;T细胞;B细胞【作者】潘绎晖;何波【作者单位】中山大学附属第一医院显微创伤外科,广州510080;中山大学附属第一医院显微创伤外科,广州510080【正文语种】中文【中图分类】R446.6机体免疫分为固有免疫和获得性免疫，后者在调节骨钙、骨量、骨质以及血管生成过程中发挥重要作用。

随着骨免疫学概念的提出和研究的深入，骨骼系统和免疫系统之间相互作用的复杂性已得到广泛认可，特别是免疫系统直接或间接介导骨骼疾病发生和发展更是成为这一领域的研究重点。

研究表明骨免疫具有破坏作用，参与类风湿关节炎、骨溶解、骨质疏松的发生、发展及骨折延迟愈合等过程[1]。

而在骨形成和骨吸收的过程中，成骨细胞与破骨细胞的调节机制非常复杂。

目前，大量文献表明获得性免疫细胞与破骨细胞间存在广泛、复杂的相互作用[2-4]。

本文就获得性免疫细胞在骨破坏中的作用机制作一综述。

T细胞对骨代谢的影响与T细胞亚群及其分泌的细胞因子密切相关。

一方面，由T 细胞分泌的核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)被认为是导致RA患者受累关节破骨细胞生成的重要因素[5]；另一方面，T细胞产生的γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)等抗破骨细胞生成的细胞因子可抑制RANKL的作用[6]。

抗骨质疏松新药地舒单抗针，一定是6个月打一次吗？

抗骨质疏松新药地舒单抗针，一定是6个月打一次吗？自2021年3月抗骨质疏松新药RANKL抑制剂地舒单抗注射液进入国家医保目录后，该药物以使用方便（每6个月皮下注射60毫克）、副反应少、疗效确切而迅速在我国大陆推广使用。

在门诊，常有患者问，地舒单抗究竟是一种什么药物，是不是一定要6个月打1次，能不能再延长6个月（即12个月）后再打？地舒单抗的抗骨质疏松机制基础研究发现，OPG-RANKL-RANK信号通路在骨质疏松发生中起重要作用。

女性在绝经前，成骨细胞分泌的骨保护素（OPG）和核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）处于动态平衡之中，其中OPG 可以结合部分RANKL，使骨吸收减慢。

而女性在绝经后，由于体内雌激素水平低下，破骨细胞活性增强，并诱导成骨细胞过多分泌RANKL，使RANKL/OPG比值失衡。

过多的RANKL与破骨细胞前体细胞表面的核因子-κ B受体活化因子(RANK)结合后，促使破骨细胞分化成熟，导致骨吸收加快，骨密度下降［1］。

地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，能高特异性、高亲和力地与RANKL结合，通过阻止RANKL与RANK结合，导致破骨细胞不能活化，从而起到抗骨吸收的作用（见图1）［1］。

因此，地舒单抗与双膦酸盐类药物唑来膦酸注射液（5毫克，一般12月静脉滴注1次），都属于抗骨吸收药物［2］。

图1 地舒单抗的抗骨质疏松作用机理一项包含7808例60～90岁绝经后骨质疏松症（PMOP）患者的随机对照研究表明，每6个月皮下注射1次地舒单抗，连续使用36个月，腰椎骨密度增加9.2%，全髋骨密度增加6.0%，椎体、髋部骨折风险分别下降68%和40%［3］。

半数以上的患者可以适当推迟地舒单抗之所以每6个月使用1次，是由其骨转换标志物的变化决定的。

研究表明，PMOP患者接受地舒单抗治疗后，其血清骨吸收标志物Ⅰ型胶原羧基末端肽交联（CTX，治疗前平均649pg/ml）迅速下降（3天内下降85%，1月内下降至最低），然后缓慢回升，约在6个月时回升到200pg/ml左右，如不继续使用地舒单抗，血清CTX会继续上升（骨质丢失加快），故需继续使用（见截图2）［4］。