自噬在帕金森病中的研究进展

】 ． １ 自 噬 的 概 念 与 分 类 自噬 是 真 核 生 物 特 有 的 生 命 现 象， １ ９ ６ ３年 ， Ｄ ｅ Ｄｕ ｖ ｅ对 小 鼠 肝 细 胞 经 过 胰 高 血 糖 素 诱 导 后 发 现 了 降 解 的线 粒 体 及 其 它 的 内在 结 构 ， 从 而 将 这 种 现 象 命 名 为 自噬 。 自噬是 细 胞 通 过 单 层 或 双 侧 膜 结 构 吞 噬 细 胞 质 或 是 细 胞 器 形 成 自噬 小 体 ， 然后 运输 到 溶 酶 体 融 合 形 成 自噬 溶 酶 体 并 降解 内 容 物 的 过 程 。 自噬 通 常 在 应 激 状 态 下 被 激 活， 能 清 除 细 胞 内有 缺 陷或 多余 的 细 胞 器 并 为 机 体 提 供 必 要 的大分子物质 和能量 ， 是 诸如 线粒 体 、 内 质 网 等 细 胞 器 再 循 环 的唯 一 机 制 ， 对 维 持 细胞 自身 的 稳 态 和 细 胞 内代 谢 平 衡 有 重 要 的意 义 。 自噬 主要 有 三 种 形 式 ： 大 自噬 、 小 自噬 以 及 分 子 伴 侣 介 导 的 自噬 （ ｃ ｈ ａ ｐ ｅ ｒ ｏ ｎ ｅ － ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ， Ｃ Ｍ Ａ） 。 大 自 噬 （ 也 叫 巨 自噬 ） 是 自噬 最 重 要 的一 种 形 式 ， 其 特 征 标 志 是 自噬 小 体 的形 成 ＿ ５ ］ 。内 质 网 来 源 的 单 层 膜 结 构 在 降 解 物 附 近 内 陷形 成 一 个类 新 月 形 的双 层 膜 结 构 ， 该 结 构 的两 个 尖 端 不 断 的延 伸 、 融合 ， 形 成 了一 个 隔 离 胞 质 成 分 的 双 层 球 状 结 构 ， 称 为 自噬小 体 ， 接 着 与 溶 酶体 融 合 形 成 自噬溶 酶 体 （ 即 自 噬 体） ， 其 内 的 各 种 物 质 被 溶 酶 体 内 的 多 种 水 解 酶 降 解 后 释 放 入胞 浆 ， 从 而 参 与 机 体 的 新 陈 代 谢 。大 自噬 主要 对 受 损 细 胞 器 和 长 寿 蛋 白进 行 降解 ＿ ６ ］ 。 小 自噬 没 有 自噬 小 体 的 形 成 ， 而 是 通 过溶 酶 体 膜 包 裹 降 解 物 后 内 陷 进 入 溶 酶 体 内 ， 再 由 溶 酶 体 内的多种水解酶对这些被 吞噬的物质进 行降解 ， 主 要 是 对 无用 细胞器进行选择性 的降解。Ｃ ＭＡ 的 典 型 特 征 是 具 有 选 择性 ， 热 休 克 蛋 白 ＨＳ Ｃ ７ ０作 为 分 子 伴 侣 能 特 异 性 的 识 别 并 结 合 含 有 ５肽 序 列一 Ｋ Ｆ Ｅ Ｒ Ｑ 的 可 溶 性 蛋 白形 成 复 合 物 ， 该 复 合物被溶酶体相关性 膜 蛋 白 Ｌ Ａ ＭＰ 一 ２ ａ识 别 、 结 合 后 将 其 转 运 到 溶 酶 体 进 行 降解 口 ］ 。 自噬 的 三 种 形 式 并 不 是 孤 立 的 ， 三 种形 式 相 互 协 调 ， 共 同作 用 ， 避 免 机 体 细 胞 受 到 各 种 病 理 性 损伤 。 １ ． ２ 自 噬 的 分 子 机 制 自噬 的过 程 主 要 包 括 ４个 阶 段 ： （ １ ） 起始阶段 ： 该 阶 段 需 要 ＵＮＣ － ５ １ － 类 似激 酶 （ Ｕ Ｌ Ｋ，ＡＴ Ｇ１的 哺乳动物 同系物） 、 Ａｔ ｇ ｌ ３ 、 Ｖｐ ｓ ３ ４ 等 相 关 元 件 的 参 与 ｊ 。
中国实用神经疾 病杂志 ２ ０ １ ５ 年 ４目箜 鲞箜 塑
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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综 述 与 讲 座
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自噬 在 帕 金 森 病 中 的 研 究 进 展
程 宝 仓 郑 世 茹 杨 会 杰 ” 白 宏 英 １ ） 郑 州 大 学 第二 附属 医 院神 经 内科 研 究生 郑 州
Ｌ Ｃ ３ （ Ａｔ ｇ ８的 哺 乳 动 物 同 系 物 ） 被 Ａｔ ｇ ４激 活 为 可 溶 性 形 式 Ｌ Ｃ ３ 一 Ｉ， 并 暴 露 出其 Ｃ端 的甘 氨 酸 残 基 。Ｌ Ｃ ３ 一 Ｉ被 类 Ｅ １泛 素激 活酶 Ａ ｔ ｇ ７活 化 后 再 被 转 运 至 第 二 种 被 类 Ｅ ２泛 素 激 活 酶 Ａｔ ｇ ３， 甘 氨酸 与磷 脂 酰 乙醇胺 结 合 为膜 结 合形 式 Ｌ Ｃ ３ －
１ 自噬
ＵＬ Ｋ 与 Ａｔ ｇ １ ３和 Ｆ Ｉ Ｐ ２ ０ ０存 在 于 一 个 复合 物 中 ， 并 且 受 到 雷 帕霉素靶蛋 白（ ｍＴ ＯＲ）的 严 格 调 控 。 当 营 养 充 足 时 ， Ｕ 『 ｌ ｋ ｌ — Ａ ｔ ｇ ｌ ３ 一 Ｆ Ｉ Ｐ ２ ０ ０ 一 Ａｔ ｇ 一 １ ０ １复 合 体 与 哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 复合物 １ （ ｍＴ ＯＲ Ｃ １ ） 相 互作 用 ， 被 ｍＴＯ Ｒ Ｃ １介 导 的 ＵＬ Ｋ１ 的 磷 酸 化 所 失 活 从 而 抑 制 自噬 ； 当营养缺 乏时 ， Ｕｌ ｋ ｌ － Ａｔ ｇ ｌ ３ 一 Ｆ Ｉ Ｐ ２ ０ ０ 一 Ａｔ ｇ ｌ ０ １ 蛋 白 复 合 体 与 ｍＴ ＯＲ Ｃ １ 分离 ， 导 致 其 去 磷 酸 化， Ｕｌ ｋ ｌ被 激 活 ， 进而导致 Ａ ｔ ｇ ｌ ３ 、 Ｆ Ｉ Ｐ ２ ０ ０及 Ａ ｔ ｇ ｌ ０ １的磷 酸 化， 进 而 诱 导 细 胞 自噬 ＿ ｇ ］ 。（ ２ ） 膜的形 成 ： Ｃ ｌ ａ ｓ ｓ Ⅲ Ｐ Ｉ ３ Ｋ 复 合 物 在 膜 的形 成 过 程 中必 不 可 少 ， 其 位 于膜 上 ， 并 能 促 进 ＡＴ Ｇｓ 的 聚 集 。 Ｐ Ｉ ３ Ｋ复合物 包含 Ｐ Ｉ ３ Ｋ 蛋 白 Ｖｐ ｓ ３ ４ 、 ｂ ｅ ｃ — ｌ ｉ ｎ ｌ 和ｐ １ ５ ０ 。Ｖｐ ｓ ３ ４参 与 细 胞 内各 种 膜 的 分 类 过 程 ， 并 且 能 通过调控三磷酸磷脂 酰肌醇（ Ｐ Ｉ ３ Ｐ ） 的生 成 ， 来募集 Ａ ＴＧ ｓ 并 促进膜 的 伸 展 。（ ３ ）自 噬 小 体 的 形 成 ： Ａｔ ｇ ５ 一 Ａｔ ｇ ｌ ２系 统 和 Ｌ Ｃ ３系统 这 两个 泛 素 样 系 统 的 调 节 在 该 阶 段 发 挥 着 重 要 的
４ ５ ０ ０ １ ４ ２ ） 郑 州 大 学 第 二 附 属 医 院神 经 内科 郑州 ４ ５ ０ ０ １ ４
【 关键词】 自噬 ； 帕金森病 ； ａ — ｓ ｙ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｉ ｎ蛋 白 ； 内 质 网 应 激 【 中 图分 类 号 １ Ｒ ７ ４ ２ ． ５ 【 文献标识码】 Ａ 【 文 章 编 号】 帕金森病 （ Ｐ ａ ｒ ｋ ｉ ｎ ｓ ｏ ｎ ＇ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ， Ｐ Ｄ） 是 神 经 系统 第 二 大 变 性病， 影 响 着 世 界 约 ５千 万 人 口 。Ｋａ ｒ ｉ ｎ Ｗｉ ｒ ｄ ｅ ｆ ｅ ｌ ｄ ｔ 等 在 总 结 了世 界 各 地 流 行 病 学 资料 后 于 ２ ０ １ １年 发 表 了 １篇 文 献 中 指出Ｐ Ｄ的发病 率 为 （ １ ． ５ ～２ ２ ） ／ ｌ Ｏ万 人 年 ， 其 患 病 率 约 为 （ １ ６ ７ ～５ ７ ０ ３ ） ／ １ ｏ万 。Ｐ Ｄ患 病 率 随着 年 龄 增 长 而 明 显 增 高 ， 陈 生 弟 通 过 调 查 得 出 ５ Ｏ ～５ ９岁 Ｐ Ｄ患病率为 ２ ５ ． １ ／ １ ０万 ， ６ Ｏ ～６ ９岁 为 ８ ２ ． ８ ／ ｌ ０万 ， ７ Ｏ ～７ ９岁 为 １ ７ １ ． ８ ／ １ Ｏ万 ， ８ Ｏ岁 以 上为 １ ４ ５ ． ９ ／ １ ０万 。随 着 我 国进 入 老 龄 化 社 会 ， Ｐ Ｄ 的 患 者 数 量逐年 上升 ， 不仅影 响 Ｐ Ｄ患 者 的 生 活 质 量 ， 还 给 家庭 和 社 会 造成沉 重的负担 ， 一 直 是 医 学 研 究 的热 点 。 Ｐ Ｄ 以黑 质 多 巴胺 能 神 经 元 进 行 性 变 性 死 亡 和 路 易 小 体 形 成为主要病理特征 ， 到 目前 为 止 ， Ｐ Ｄ 的 发 病 机 制 尚未 完 全 明了 ， 遗传 因素 、 环 境因素 、 神经系统老 化、 线 粒 体 功 能 障碍 、 ａ — ｓ ｙ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｉ ｎ沉 积 及 内 质 网 应 激 等 多 种 因 素 都 与 其 发 病 有 关 ］ 。大 量 实 验 研 究 表 明 自 噬 与 Ｐ Ｄ发病 密切相 关 ， 自噬 的 失调在 Ｐ Ｄ 的发 病 中有 着 至 关 重 要 的 作 用 ， 现综述如下 。
作用ｌ ＿ ］ 。在 Ａｔ ｇ ５ － Ａｔ ｇ １ ２系 统 中 ， 被类 Ｅ １泛 素 激 活 酶 Ａ ｔ ｇ ７ 激 活 的 Ａｔ ｇ ｌ ２与 被 类 Ｅ ２泛 素 激 活 酶 Ａｔ ｇ ｌ ０激 活 的 Ａｔ ｇ ５结 合为 Ａ ｔ ｇ ５ 一 Ａ ｔ ｇ ｌ ２ 复合 物 ， 该 复合 物再 与 Ａ ｔ ｇ １ ６结 合 为 一 个 位 于膜 外 表 面 与 膜 伸 展 有 关 的 大 综 合 体 。在 Ｌ Ｃ ３系 统 中 ，