化学药物药学研究的一般方法和技术要求_
化学药物一般药理学研究技术指导原则
指导原则编号：Array化学药物一般药理学研究技术指导原则二OO四年十一月目录一、概述⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅2二、基本原则⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅2三、试验设计的基本要求⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅4四、主要研究内容⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅6五、数据处理与结果评价⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅8六、参考文献⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅8七、附录⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅9八、着者⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅9 化学药物一般药理学研究技术指导原则起草说明⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅10一、概述（一）定义广义的一般药理学（General Pharmacology）是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（Safety Pharmacology）和次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。
本文所指的一般药理学，仅限于安全药理学研究的内容。
国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准一、药学研究资料综述。
全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。
（一）基本要求1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。
5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。
（二）评价要点与结论1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。
其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。
二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。
所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。
重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。
遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》（一）基本要求1.提供实验室资质证明资料。
化学药物药学研究的一般方法和技术要求
26
• 准确度： 也称真实度，是指该方法在规定范围内的 测量值与真实值或参考值接近的程度。含量测定、 杂质定量检测需要进行准确度验证。
27
•
精密度 是指在规定条件下对均质供试品多次取样进行一系列测定结果 之间的接近程度（离散程度），通常用SD或RSD表示。杂质定量检测 和含量测定需要进行精密度验证。
– 重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密
度。 – 中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不 同仪器测定结果的精密度。 – 重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。
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• 检测限：
是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考
虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析，
考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
20
三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述
– №10：质量研究工作的试验资料及文献资料
– №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
第三章 化学药物药学研究 的一般方法和技术要求
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种） 生物 制品 622 4 385 3
化 药 数目（件） 11752 71 8474 64
中 药 4071 25 4285 33
合 计 16445 100 13144 100
2
2004年
比例（％） 数目（件） 比例（％）
• 结合我国药品研发和生产实际
药学质量研究标准规范
药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。
一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。
2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。
1。
3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。
2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。
对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。
如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。
2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。
2。
3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。
因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。
晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。
化学药品研发思路
化学药品研发思路一、确定疾病类型在进行化学药品研发之前，首先要确定所关注的疾病类型。
这可以是人类常见疾病，如癌症、心脏病、糖尿病等，也可以是特定领域的疾病，如传染病、神经性疾病、免疫性疾病等。
二、了解疾病机制了解疾病的发生机制是进行化学药品研发的关键步骤。
通过对疾病机制的深入了解，可以确定药物的作用靶点，为后续的药物设计和筛选提供基础。
三、药物设计和筛选在了解疾病机制的基础上，进行药物设计和筛选。
这个过程可以通过计算机辅助药物设计、高通量筛选等方法进行。
在这个阶段，研究人员需要筛选出具有潜在药效的化合物，并对其进行初步的理化性质和药理活性评估。
四、药学研究药学研究主要包括化合物的合成、纯化、分析、稳定性研究等。
在这个阶段，研究人员需要优化化合物的合成路线，提高化合物的纯度和产率，同时对化合物的结构进行确证，并对其稳定性进行评估。
五、药效和安全性评估在药学研究的基础上，进行药效和安全性评估。
药效评估主要包括在细胞和整体动物模型上评估化合物的活性及对目标疾病的治疗效果。
安全性评估主要包括对化合物的毒理学研究，如急性毒性、长期毒性、致突变性等。
六、制剂开发制剂开发主要是将药物以适宜的形式制备成适合临床使用的剂型。
这需要考虑药物的稳定性、生物利用度、患者的依从性等因素。
同时，对于不同给药途径的制剂需要进行相应的研究，如口服制剂、注射剂、外用制剂等。
七、临床试验临床试验是化学药品研发过程中最为关键的环节之一。
在这个阶段，研究人员需要在不同阶段的受试者中评估药物的安全性和有效性。
一般分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，分别评估药物的初步安全性、有效性及大规模验证药物的疗效和安全性。
临床试验需经过严格的伦理审查和监管，确保受试者的权益和安全。
八、上市申请和审批完成临床试验后，研发企业需向国家药品监管部门提交新药上市申请。
申请资料需包括药学研究、药效和安全性评估以及临床试验结果等详细资料。
监管部门将对申请资料进行严格审核，并组织专家进行评审。
化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求(征求意见稿)
85 （例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺
86 保持一致。
4
87 四、雾化装置
88 （一）雾化装置的选择
89
根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、
90 振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，
91 进而会导致临床疗效的差异。
92
对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、雾化
126 国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，关
127 注溶液的澄清度和颜色、有关物质、残留溶剂、微生物限度
128 等检查，以满足制剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对
129 致突变杂质和元素杂质的研究和评估。原料药内控标准原则
130 上应不低于国内外现行版药典标准。
6
131
对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型/粒子
140 塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行
141 外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶
142 +胶塞铝盖。
143
对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，
144 以保证药品质量与参比制剂一致。
145
2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁
146 布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。
41 透压调节剂、pH 调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。
42 吸入液体制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无
43 毒性，应优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为
44 尽量少用。辅料的浓度或用量应符合要求。
2
45
对于未在国内外上市、改变给药途径使用或者超过常规
化学药物稳定性研究的一般要求及常见
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于 可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋 光度、光学异构体的含量等
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
7
二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模 – 批次 – 处方工艺
8
规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定
－保证产品的安全、有效
2、考察方法
－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定 性
－考察时间应足够长
31
四、稳定性研究结果的评价和应 用
– 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性 – 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效
期
32
（一）保存条件的确定
– 新药
– ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
26
2003年2月，ICH/WHO发布 Regulator’s Bulletin
药学标准操作规程
药学标准操作规程药学标准操作规程是药学工作者在药品研发、生产和质量控制等环节中遵循的一系列标准化操作指导，旨在确保药品的安全性、有效性和质量稳定性。
以下是一个大致的药学标准操作规程，包括药品研发、生产和质量控制的相关内容。
一、药品研发：1. 研发计划：制定药物研发的详细计划，包括目标、时间表、预算和资源安排等。
2. 药物设计：根据研发目标和需求，选择合适的药物候选化合物，并进行化学合成或生物制备。
3. 药物筛选：进行临床前药物筛选，评估候选化合物的药效、安全性和药代动力学特性。
4. 稳定性研究：评估药物候选化合物的物理、化学和生物稳定性，确保其在储存和使用过程中的质量稳定。
5. 临床试验：进行临床试验，评估药物的安全性、有效性和副作用等，确保符合相关法规和伦理要求。
二、药品生产：1. 设备准备：确保生产设备的正常运行，进行日常维护和定期校验，确保设备符合相关标准。
2. 原料准备：采购符合要求的原料，并进行进货检验，确保原料质量符合相关标准。
3. 生产工艺控制：严格按照制定的工艺流程进行生产操作，确保每一步的操作符合标准要求。
4. 环境控制：维持洁净和无菌环境，进行定期清洁和消毒，以防止微生物污染。
5. 产品检验：对生产出的药品进行抽样检验，分析其质量和纯度等参数，确保产品符合质量标准。
6. 包装和储存：采用符合要求的包装材料，对药品进行储存和包装，以保护其质量和稳定性。
三、质量控制：1. 质量管理体系：建立、实施和维护符合相关法规和质量管理要求的质量管理体系。
2. 标准操作程序（SOP）：制定和实施标准操作程序，规范各项操作步骤，确保操作的一致性和准确性。
3. 质量检验：对原辅材料、中间体和成品进行质量检验，包括物理、化学和微生物等指标。
4. 不良事件管理：建立不良事件报告系统，及时调查和处理不良事件，并采取纠正和预防措施，以提高产品质量和安全性。
5. 记录和报告：对各项操作和检验过程进行记录和报告，以确保质量问题的可追溯性。
药物的药学研究方法论
药物的药学研究方法论药物的药学研究方法论是指在药学领域中，通过采用科学合理的方法来研究药物的性质、组成、制备、质量控制、药效学及药物相互作用等方面的问题。
本文将从药物的性质研究、药物组成分析、药物制备方法、药物质量控制、药效学研究以及药物相互作用研究等几个方面来探讨药物的药学研究方法论。
一、药物的性质研究药物的性质研究是药学研究的基础，通过对药物的物理、化学性质的研究，可以了解药物的溶解度、稳定性、晶型等特点，从而为药物的制备、质量控制提供依据。
药物物理特性的研究通常包括药物的溶解度、离解度等，通过合适的实验方法可以测定药物在不同溶剂中的溶解度并建立药物的溶解度曲线。
药物的化学特性研究主要包括药物的组成、结构、分子量等方面，通过化学分析的方法可以确定药物的组成及结构，进而为药物的制备和质量控制提供理论依据。
二、药物组成分析方法药物组成分析是药学研究中重要的一环。
通过合适的分析方法可以准确测定药物中各组分的含量，并验证药物的标签声称。
常用的药物组成分析方法包括色谱法、质谱法、荧光法等。
色谱法是常用的药物分析方法之一，可以通过样品中各组分的相对保留时间和峰面积来计算其含量百分比。
质谱法则可以利用药物分子的质量和药物分子中所含特异性离子来进行定性和定量分析。
荧光法则通过药物及其分解产物发出的荧光信号来进行分析。
三、药物制备方法研究药物制备方法的研究是为了探索药物的最佳制备工艺，以提高药物的纯度、稳定性和药效。
药物制备方法的选择应充分考虑药物的物理化学性质和药效学要求。
常用的制备方法包括溶剂溶解法、晶体生长法、浸膏法等。
通过优化药物的制备条件，可以提高制备过程的效率和药物的质量，从而保证药物的有效性和安全性。
四、药物质量控制方法研究药物质量控制是确保药物质量符合标准的关键环节。
药物质量控制方法的研究主要包括药物纯度、含量测定、质量标准等方面。
药物纯度的测定可以通过色谱、质谱等方法来进行；药物含量测定则可以通过比色法、滴定法等方法进行。
化学药物药代动力学研究技术指导原则
化学药物药代动力学研究技术指导原则药物药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的科学，对于药物研发和临床用药具有重要意义。
本文将从药代动力学研究目的、研究设计、实验技术等方面，对药代动力学研究的技术指导原则进行阐述。
一、药代动力学研究目的1.评价药物的吸收速度和程度：了解药物在体内的吸收速度和吸收程度，为药物的给药途径和剂型选择提供依据。
2.确定药物的分布情况：了解药物在体内的分布情况，包括药物在血浆、组织和器官中的浓度分布，为药物的药效和毒性评价提供依据。
3.考察药物的代谢过程：了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，为评价药物的药效和安全性提供依据。
4.研究药物的排泄特点：了解药物在体内的排泄规律和途径，为调整药物的给药剂量和间隔时间提供依据。
二、药代动力学研究设计1.选择合适的实验动物：根据药物的临床用途和特点，选择合适的实验动物进行药代动力学研究，确保实验结果的可靠性和可比性。
2.设计合理的实验方案：根据药物的性质和研究目的，设计合理的实验方案，包括给药剂量、给药途径、采血时间点等内容，保证实验过程的科学性和有效性。
3.制备标准品和内标：制备药物的标准品和内标，确保实验结果的准确性和可比性。
4.采集样品并分析浓度：在给药后采集血浆、组织和排泄物等样品，通过分析药物的浓度变化，了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
5.数据处理和分析：对实验数据进行统计分析和解释，确定药物的药代动力学参数，为药物研发和临床用药提供依据。
三、药代动力学研究技术1.药物分析技术：包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等技术，用于分析药物在体内的浓度变化和代谢产物。
2.放射性标记技术：通过放射性同位素标记，追踪药物在体内的代谢和分布情况，为药代动力学研究提供重要数据。
3.药物渗透技术：通过模拟体液和生物膜，研究药物在体内的吸收过程和吸收速度，为药物剂型设计提供依据。
4.细胞培养技术：通过细胞培养技术，研究药物的细胞摄取、代谢和排泄等过程，为药物的生物利用度和毒性评价提供依据。
化学药物质量研究的一般内容
研发工作中的共性问题
1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予 有效的支持；
2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定 性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况；
3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则， 不能反映产品的个性化特点；
4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同 方法的对比研究）与所用方法的互补性；
32
五、方法的再验证
（一） 必要性 （二） 原则 （三） 内容 1. 变更原料药的合成工艺（杂质检查方法的专属性、含量测
定方法的专属性和准确度） 2. 变更制剂的处方（鉴别、杂质检查和含量测定方法的专属
性、准确度） 3. 改换制剂用原料药的生产单位（杂质检查方法的专属性、
含量测定方法的专属性和准确度） 4. 改变分析方法（专属性、准确度、精密度、线性和范围） 5. 仿制已有国家标准的药品（参考变更原料药的合成工艺和
5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证与验 证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人 员无法判断方法的可行性；
6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大 多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以与工业化 生产后因规模与其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。
20
1.含量（效价）测定——原料药的主要指标 之一
理化方法测定药物含量——含量测定 生物或酶化学法——效价测定
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原料药质量研究的重点内容
1安全性相关：有关物质、异构体、特殊杂质、 有机溶剂残留
2有效性相关：晶型、粒度等
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化学原料药质量研究中的常见问题与分析
化学药物结构确证研究的技术要求与案例分析-资料
b. 有详细文献数据的化合物：
可对结构确证研究的内容、方法提供线索，并为 解析提供参考，但是不能作为结构确证研究的充分证 据，仍需要进行较为详尽的图谱解析和综合解析。
c. 无对照品和文献数据的化合物：
除了目标化合物的结构外，缺乏其他支持性资 料，因此原则上应按全新化学单体要求进行全面的 研究，提供充分的试验图谱和数据，可结合其它研 究工作（例如合成工艺路线的确定）以进一步推论 化合物的结构。
药物结构中有半胱氨酸，应明确其 状态（氧化态或还原态）；
药物结构中存在二硫键，应明确二硫 键的正确连接点；
结合合成工艺对中间体的研究，对终 产品的结构进行确证。
4. 多糖类药物
多糖结构的描述包括:
①多糖的分子量范围； ②多糖的单糖组分； ③单糖的连接点类型； ④单糖和糖苷键的构型； ⑤重复单位;
3.结构确证研究的主要内容
① 骨架（平面）结构：
分子中各原子之间的连接顺序和方式;
② 构型：
分子中各原子之间的空间相对位置;
③ 结晶水/结晶溶剂：
与水、有机溶剂通过氢键等结合;
④ 晶型：
分子（或原子）在晶体中的排列方式;
骨架（平面）结构
例：氟吗西尼
骨架（平面）结构的研究方法:
a. 单晶X－射线衍射; b. 常规方法，如元素分析（或高分辨质 谱）、UV、IR、NMR（包括二维谱）、MS 等组合;
2. 具有多晶型的药物
晶型: 是指结晶物质晶格内分子的排列形式。
多晶型物质晶格内部分子间力的差异可 能引起药物各种理化性质的变化， 主要 对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、 有效性的影响。
重点： 以适宜的方法获得药物晶型的数据。 常用方法：
粉末X-衍射法 红外吸收光谱法 熔点 热分析 光学显微镜
化学药物技术指导原则的要求和常见问题
2021/7/13
幻灯片34
（三）反应物及试剂中混入杂质（外源性杂质）
①起始原料带入
合成头孢氨苄时，终产物中的△异构体由起始原 料△-7ACA中残留的△2异构体引入。
起始原料L-半胱氨酸，由于光学纯度未控制影响 终产品质量
盐酸格拉司琼一采用关键中间体α—托品醇，其由 托品酮还原托品醇，还原剂有立体选择性反应温度 时间对托品醇质量影响极大，可能产生立体异构体 β—托品醇，若α—托品醇质 控差影响产物质量。
2021/7/13
幻灯片17
耐用性
耐用性是指测定条件发生细小变动时， 测定结果保持不变影响的承受程度，能否通 过设计的系统适用性试验，尤其测试条件要 求苛刻，方法中性予以说明细小变动，HPLC 中包括流动相组成或PH值，不用厂牌或不同 批号的同类色谱柱，柱温流速等，GC中包括 载气及流速，不同厂牌或批号色谱柱、固定 相、担体、柱温、进样器和检测器温度等。
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幻灯片20
方法验证注意问题
1．方法验证内容选择和验证设计方案合理充 分，验证过程规范严谨。
2．方法验证整体性和系统性，验证内容相互 关联，是一个整体，如鉴别项目要求专属性。
一般采用二种以上方法体现鉴别项目的整体专 属性。
3．方法验证之间关联性、相互补充，如原料 药含测采用容量滴定法，方法本身专属性差， 杂质检测采用专属性较高色谱法，体现整体 检测方法具有专属性。
验证要求重点不同。（实测分析）
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幻灯片4
方法验证的三个要素 1．检测项目； 2．分析方法； 3．验证内容。
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幻灯片5
检测项目 鉴别 杂质检查（限度试验、定量试验）； 定量测定（含量测定、溶出度、释放 度等）； 其它特定检查项目：粒经分布、旋光 度、分子量分布等。
化学药物一般药理学研究技术指导原则
化学药物一般药理学研究技术指导原则
化学药物一般药理学研究技术指导原则包括以下几点：
1. 药物的选择：选择适当的化学药物进行研究，需要考虑其作用机制、药代动力学特性以及临床应用的相关性。
2. 动物模型的选择：根据研究目的选择合适的动物模型，考虑药物在该模型中的生物利用度、药物代谢和排泄等特性。
3. 药物给药途径：根据药物的特性选择合适的给药途径，比如静脉注射、口服或皮下注射等。
4. 药物剂量的确定：确定适当的药物剂量，应考虑药物的毒性、有效浓度以及动物个体的特性。
5. 药物的药效学评价：评价药物的药效学参数，如最大效应、半数最大效应浓度等。
6. 药代动力学研究：研究药物的药代动力学参数，如药物的吸收、分布、代谢和排泄等。
7. 药物的安全性评价：评价药物的安全性，包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、生殖毒性等。
8. 药物的药物相互作用研究：研究药物与其他药物或化合物之间的相互作用，包括药物相互作用的机制和影响。
9. 数据处理和统计分析：对实验数据进行合理的处理和统计分析，以得出准确可靠的结论。
10. 伦理和法律要求：在进行药理学研究时，需遵守伦理和法律要求，确保动物使用和实验操作符合相关规定。
化学药物一般药理学研究技术指导原则
化学药物一般药理学研究技术指导原则
1. 药物选择：根据疾病的特点，选择对症药物。
在选择药物时，要考虑其作用机制、适应症、药物代谢等因素。
2. 药物剂量：按照患者的年龄、性别、疾病状态、肾功能、肝功能等因素，合理确定药物剂量，以达到治疗效果和减少不良反应。
3. 给药途径：根据药物的性质、疾病的部位、临床需要等因素，选择合适的给药途径，如口服、注射、外用等。
4. 给药时机：根据药物的药效学特点和患者的疾病状态，合理选择药物的给药时机，以达到最佳治疗效果。
5. 药物相互作用：药物相互作用是指两种或多种药物在合并使用时对药物相互作用的影响。
因此，必须仔细阅读药物信息，了解药物相互作用，以避免不必要的不良反应。
6. 不良反应：在使用药物时，应及时观察患者的症状和反应，及时发现和处理不良反应，以提高治疗效果和减少不必要的危害。
7. 药物监测：应建立药物监测和评估系统，对患者在使用药物过程中的病情和药物反应进行动态监测和评估，以调整治疗方案和提高治疗效果。
药学专业的毕业要求
药学专业毕业要求一、掌握药学专业知识和理论基础药学专业的学生应掌握药学的基本概念、理论、方法和技术，包括药物化学、药理学、药剂学、药物分析等方面的知识。
这些知识是药学专业的基础，对于学生未来的职业发展具有重要意义。
二、掌握药学实验技能和分析测试方法药学专业的学生应具备一定的实验技能和分析测试方法，能够进行药物的合成、制备、分离、纯化等实验操作，并能够使用各种现代分析仪器进行药物分析、成分分析等。
这些技能和方法对于学生的科研和实践工作至关重要。
三、能够独立进行科研工作，具备科学研究和创新能力药学专业的学生应具备独立进行科研工作的能力，包括文献查阅、实验设计、实验操作、数据分析等方面的能力。
同时，学生应具备创新思维和创新能力，能够提出新的研究思路和方法，为药学领域的发展做出贡献。
四、掌握常用的药物制剂、药品管理和药学实用技术药学专业的学生应掌握常用的药物制剂技术，如片剂、胶囊剂、注射剂等的制备方法；同时应了解药品管理的基本知识和技术，如药品注册、药品监管、药品销售等方面的规定和流程；还应了解药学实用技术，如药物稳定性试验、药物释放度试验等。
五、具备合理用药知识，能够进行药物的选用和监测药学专业的学生应具备合理用药的知识，包括药物的作用机制、适应症、不良反应等方面的知识。
同时，学生应能够根据患者的具体情况，选用合适的药物，并进行药物的监测和管理，确保患者用药的安全和有效。
六、熟悉临床用药规范和药物研究的实施方法药学专业的学生应熟悉临床用药规范和药物研究的实施方法，包括临床试验的设计、实施和数据分析等方面的知识。
这些知识对于学生未来的职业发展具有重要的指导意义。
七、完成核心课程学习，如药理学、药剂学、药物化学、药物代谢等药学专业的学生应完成核心课程的学习，如药理学、药剂学、药物化学、药物代谢等。
这些课程是药学专业的基础课程，对于学生掌握药学专业知识和理论具有重要意义。
八、参与药学实习、临床实践或药学实验室实训等实践环节药学专业的学生应积极参与药学实习、临床实践或药学实验室实训等实践环节。
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8
（一）原料药制备
• 设计路线：可设计多个路线（参考文献如专利等）。 • 走通路线：拿到目标化合物，为结构确证提供样品。
• 选择路线：综合起始原料及中间体来源、反应条件、反应试剂和
溶剂、劳动保护和安全性、成本、成品质量等因素，选择合适的 合成路线。
23
（一）质量研究的一般内容
• 制剂
– 性状：主要是外形和颜色等。
– 鉴别：与原料药相仿，但需注意排除辅料的干扰。
– 检查：有关物质（降解物）、溶出度（释放度）、按《中国 药典》对各种剂型通则下所要求的检查、含量均匀度检查等。 – 含量测定：与原料药不同，制剂含量测定多选择光谱法、色 谱法等，需注意辅料干扰问题。
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参考资料
• 《中华人民共和国药典》2005年版二部
– 附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
– 附录ⅩⅪ A 药品质量标准分析方法验证指导原则
– 附录ⅩⅪ C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 – 附录ⅩⅪ F 药品杂质分析指导原则 – 附录ⅩⅪ J 药物引湿性试验指导原则
46
参考资料
• The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use （ICH)
22
（一）质量研究的一般内容
• 原料药
– 性状：包括外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、 熔点、吸收系数、比旋度等……
– 鉴别：包括化学法、色谱法、光谱法等……
– 检查：包括一般杂质、有关物质、残留溶剂、水分；酸碱度、 溶液颜色、异构体检查等…… – 含量测定：通常采用容量法、重量法等经典方法，也可采用 色谱法，一般不 Nhomakorabea光谱法。
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（三）质量研究举例
• 杂质检查
– 有关物质检查 – 残留溶剂检查
• 溶出度检查
35
有关物质检查
• 已知杂质
– 采用外标法测定 – 考察分离度、线性范围、回收率等
• 未知杂质
– 主成分自身稀释对照法或面积归一法
– 考察分离度（特别是与主峰的分离度）、信噪比
36
残留溶剂检查
• 残留溶剂分类
– 第一类溶剂（应该避免使用的溶剂）
24
（二）方法学研究（分析方法验证）
• 方法学验证术语
– 专属性、准确度、精密度（重复性、中间精密度、重现性）、
检测限、定量限、线性、范围、耐用性
25
•
专属性： 是指在一些可能存在的组分如杂质、降解物、 辅料等存在时，对被分析物准确可靠测定的能力。
鉴别试验、杂质检查和含量测定都需要进行专属
性验证。
38
（三）质量标准制定
• 格式
– 《中国药典》。
• 内容
– 根据一般要求，结合药物特点、制备工艺、方法学验证结果 和积累的测定数据及稳定性研究结果等确定。
• 样品
– 有代表性，多批，小试和中试的样品都要有。
39
四、稳定性研究
40
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述
– №14：药物稳定性研究的试验资料及文献资料
31
• 范围： 是指样品中被测物的较高浓度（量）和较低浓 度（量）的一个区间，并已证实在此区间内，该方 法具有合适的准确性、精密度和线性。
32
• 耐用性：
是指试验条件发生细小改变时，衡量测定结果
保持不受影响的能力，以说明分析方法正常使用时 的可靠性。鉴别试验、杂质检查和含量测定都应考 虑其耐用性。
– 第二类溶剂（应该限制使用的溶剂） – 第三类溶剂（在GMP或其他质量要求中应限制使用的溶剂）
– 第四类溶剂（没有足够毒性资料的溶剂）
• 残留溶剂限度
– C（ppm）＝[1000×PDE(mg/天)]÷10(g/天)
• 残留溶剂测定（GC法）
– 溶液直接进样法 – 顶空进样法
37
溶出度检查
• 溶出方法的选择
6、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则
7、化学药物稳定性研究的技术指导原则
3
技术指导原则的指导思想
• 以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据 • 借鉴发达国家的技术要求和评价经验
– EMEA，European Medicines Agency – FDA，US Food and Drug Administration – ICH ，The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
• 一些结构相对复杂或较为特殊的化合物，还要结合运用一些其他
手段，如H-H cosy、 H-C cosy、 XRSD、CD、ORD等
12
二、药物制剂研究
13
• 研究内容对应的是申报资料：
– №7：药学研究资料综述
– №8：制剂处方及工艺的研究资料及文献资料
– №13:原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书
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几种分析方法的方法学验证项目一览表
分析类型
验证项目
鉴别试验 ＋ －
杂质检查 定量 ＋ ＋ 限度 ＋ －
含量测定 ＋ ＋
专属性 准确度 精密度 重复性 中间精密度 检测限 定量限 线性 范围 耐用性
－ － － － － － ＋
＋ ＋ － ＋ ＋ ＋ ＋
－ － ＋ － － － ＋
＋ ＋ － － ＋ ＋ ＋
– 工艺重现性研究：制备连续3批的样品，进行全检和质量分析，
考察工艺的重现性和稳定性
– 中试放大：取得中试工艺参数，对放大产品全检，进行长期 稳定性试验
20
三、质量研究和质量标准制定
21
• 研究内容对应的是申报资料
– №7：药学研究资料综述
– №10：质量研究工作的试验资料及文献资料
– №11:药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品 – №12: 样品的检验报告书
14
（一）剂型的选择
• 根据药物的理化性质（如在酸中不稳定的药物宜制成肠溶制剂） • 根据生物学特点（如半衰期很短的药物可考虑缓释制剂）
• 根据临床治疗的需要（如急救药通常选择注射剂）
• 根据患者的用药顺应性（如儿童用药可考虑选择颗粒剂、泡腾片）
15
（二）处方及工艺研究
• 处方前研究
– 查阅有关文献资料，对原料药进行必要的测试
化学药物药学研究 的一般方法和技术要求
湖北省医药工业研究院
湖北丽益医药科技有限公司
2005年8月
沈灵佳
药审中心近期受理的新药申请情况
（包括已有国家标准品种） 生物 制品 622 4 385 3
化 药 数目（件） 11752 71 8474 64
中 药 4071 25 4285 33
合 计 16445 100 13144 100
颗粒剂
注射剂 滴眼剂
性状、粒度、流动性（休止角）、溶化性、溶出度或释放度
性状、色泽、澄明度、pH 、不溶性微粒、渗透压、热源或细菌内毒素、无菌 溶液型：性状、可见异物、澄明度、pH 、渗透压；混悬型：性状、沉降体积
比、再分散性、粒度 、pH
软膏剂 性状、粒度、稠度或粘度
19
（二）处方及工艺研究
• 工艺研究与放大
– 重复性：是指在相同条件下，由同一个分析者测定结果的精密
度。 – 中间精密度：是指在同一个实验室，不同日、不同分析者、不 同仪器测定结果的精密度。 – 重现性：是指在不同实验室、不同分析者测定结果的精密度。
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• 检测限：
是指样品中被测物能被检测出的最低量，一般不考
虑准确性。验证方法有非仪器目视法和信噪比法。杂质
• 长期试验
– 一般在25℃±2℃、RH60％±10％ – 对温度特别敏感的药品，在6℃±2℃
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（二）考察项目
• 《中国药典》二部附录列有原料药和各种制剂稳定性 试验的重点考察项目
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（三）几个应重视的问题
• 稳定性试验用的样品来源
• 方法学验证
• 检测结果的表述
• 检测指标“显著变化”的界定
– 浆法、转篮法、小杯法
• 溶出介质的选择
– 水、0.1N HCl、pH4.5-7.5缓冲液、含酶的人工胃液或人工肠液
• 取样时间点的选择
– 至少选择4个时间点进行测定，直到药物溶出90%以上或达到平台
• 统计分析方法
– Weibull模型、方差分析
• 均一性要求
– 除0时外，第1个时间点溶出结果的变异系数不得过20%，从第2个时 间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%
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（一）原料药制备
• 工艺优化：制定中间体质量控制方法，积累工艺数据，积累后续 研究用样品（赶量）
• 中试放大：是实现最终目的——工业化生产的必经之路，确定工
艺参数，为制剂中试、稳定性考察等提供原料药。
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（二）结构确证
• 申报资料中要求:提供样品的精制方法和纯度检验图谱和数据；
对照品的来源；从上市制剂产品中提取的，应提供提取、精制方 法。
– №15:直接接触样品的包装材料和容器的选择依据及质 量标准
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（一）一般内容
• 影响因素试验
– 高温试验、高湿试验、强光试验、低温/冻融试验
• 加速试验
– 一般在40℃±2℃、RH75％±5％ – 对温度敏感的原料药或制剂，在25℃±2℃、RH60％±10％ – 乳剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、眼膏剂、气雾剂、泡 腾剂在 30℃±2℃、RH65％±5％