黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展

［关键词］ 黄酮类；肿瘤；抗肿瘤药；细胞凋亡；基 因；基因，抑制，肿瘤
［摘要］ 黄酮类化合物是一类存在于多种植物中的 多酚化合物，研究发现它们具有许多潜在的药用价 值，其中抗肿瘤作用是一个研究热点。其抗肿瘤作 用主要表现在抗细胞增殖、诱导细胞凋亡、干预细胞 信号转导和增强抑癌基因活性及抑制癌基因表达等 功效。本文就黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究进展 进行综述。
黄芩苷（?)+@)*A+,）能 强 烈 抑 制 B 种 肝 癌 细 胞 株 柘扑异构酶!活性，且能抑制肝癌细胞增殖。而从 银杏 叶 中 提 取 的 槲 皮 素（C%A&@AD+,）、四 羟 基 黄 酮 （E)A;$FA&’*）、紫杉双黄酮（G@+)H’$+DIG+,）、银杏黄素 （(+,E(AD+,）、异 银 杏 黄 素（+G’(+,E(AD+,）能 抑 制 正 常 皮肤成纤维细胞生长，还能提高胶原和细胞外基质
蓟素（G+*I;)&+,）能 抑 制 由 伏 波 酯（NO7）和 冈 奇 酸 （’E)H)+@)@+H）诱导的 PQ6M7R 小鼠皮肤癌形成。
!QO!QS［/］等人也探讨了芹菜苷配基使细胞周 期停止于 4# 期的机制，在浓度为#8#:8";’*·!"# 时，芹菜苷配基能抑制人二倍体成纤维细胞增殖，呈
纤连蛋白含量。研究发现，槲皮素也能抑制 J!-K8 细胞生长，并呈剂量依赖性，.K<的LM:8为292";’* ·!"#。当剂量提高到#8";’*·!"#后，于/=，=1，2/ 和.K<的抑制率分别为#29# >，/29B >，=89# > 和:/92 >。流式细胞仪检测显示，槲皮素引起 4/／ 3 期细胞升高，而 48／4# 期细胞下降，也呈剂量依 赖关系，这些作用于除去槲皮素后得到逆转。水飞
黄酮的鉴定方法可通过外观和熔点测定，以及 化学方法如三氯化铁，二氧化锶试验等进行初步鉴 定，进一步用仪器分析，光谱法（紫外和红外）、色谱 法（薄层扫描，高效液相和电泳）、核磁共振和质谱分 析。 黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展 12世纪<2年 代末，人们就发现黄酮类化合物有抗炎、抗病毒、利 胆、强心、镇静和镇痛等作用。到了32年代，又发现 它们有抗氧化、抗衰老、免疫调节和抗肿瘤作用。现 就它们在抗肿瘤方面的研究动态分为以下几个方面 进行阐述。 4 黄酮类化合物抗细胞增殖作用 研究发现芹菜 苷配基（@H#,’$#$）具有诱导 !:2和826小鼠皮肤细胞 和人白血病 MN;<2细胞周期停止于 O1／I 期的作 用，此作用于除去芹菜苷配基15"后可逆转。同时 还发现，用2"32#0D.·N74浓度的芹菜苷配基虽不 能改 变 826 细 胞 内 稳 态 的 细 胞 周 期 素 L4／H85?A?1 （?C?.#$L4／H85?A?1）蛋白水平，但可抑制H85?A?1M4 激 酶活性，还能抑制?C?.#$L4 蛋白堆积，并呈剂量依 赖关系。而?C?.#$L4／H85?A?1 复合物是调节细胞周 期 O1／I 进程的蛋白质因子［4］。291"29:00D.·
［中图分类号］ /=3=94=；/3829: ［文献标识码］ E ［文章编号］ 4223;3<<=（1221）23;2516;2<
黄酮类化合物（F.@GD$D’-?D0HD+$A-）用于抗肿 瘤的研究由来已久，大约从12世纪32年代起就有 人发现黄酮类化合物有抗氧化和抗肿瘤作用。现就 黄酮类化合物抗肿瘤作用的研究进展进行综述。 黄酮类化合物的来源和结构 自然界中许多植物的 叶、皮、根和果实中都含有一定量的黄酮类化合物， 它们是 一 类 多 酚 化 合 物（HD.CH"’$D.#??D0HD+$A-）， 每个苯环上可连接上取代基，取代基可为羟基、糖基 或多糖，之所以把它们称为黄酮类化合物是因为结 构中含有酮基，而且很稳定。
死亡，促进 细 胞 分 化，抑 制 血 管 发 生 和 调 节 转 录 活
性［1］。而反式-二羟巴头素和反式-巴头素具有抗 P#18腹水瘤 和 艾 氏 肿 瘤 作 用，提 高 免 疫 力。 小 鼠 给 予反式-二羟巴头素18;(·E("#和#/8;(·E("#和
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中国新药与临床杂志（HS./LJP1Q-M(CH:./GP’），0440年7月，第0+卷 第7期
［收稿日期］ 1224;21;2: ［接受日期］ 1224;2<;12 ［作者简介］ 黄华艺（4=<57），男，广西百色人，副研究员，
中心实验室主任，现在美国马利兰大学药学院药物科学系从 事博士后研究，主要从事黄酮类化合物通过 >;?@A"’*#$信号 转导途径抗肿瘤作用的研究。 ［联系人］ 黄华艺。B"$：6<;334;845;648:。>;0@#.："C"+@$,; 24!14?$9?D0
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中国新药与临床杂志（!"#$%&’()*+,-!.#$/’0），1221年3月，第14卷 第3期
中国新药与临床杂志（!"#$%&’()*+,-!.#$/’0），1221年3月，14（3）：51675889黄酮类化合物抗肿瘤作用研究进展
黄华艺4，查锡良1
（49广西民族医院临床医学研究所、肿瘤分子细胞生物学实验室，广西 南宁 :82224； 19卫 生部糖复合物重点实验室、复旦大学上海医学院 生物化学教研室，上海 122281）
中国新药与临床杂志（M<+,\6A]5&%(GM*+,RA;），/88/年2月，第/#卷 第2期
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!"#的红 桔 酚（$%&$%&’()**+,）能 抑 制 鼠 成 纤 维 肉 瘤 细胞 !-./.和人 0-12 34 成胶质瘤细胞 567 合 成。在人 0-1234 细胞，用89:;;’*·!"#浓度的 红桔酚处理89:<和 /=<后，约 /: > 和 :8 > 的 567 合成被抑制。
剂量依赖性，细胞周期停止于 48／4# 和 4/／3 期， #8";’*·!"#浓度时，细胞P期较对照组减少/8 >， 细胞周期素 5#（@I@*+,5#）升高；抑制细胞周期素依 赖的蛋白激酶/（M5T/）；成视网膜细胞瘤蛋白（R? 蛋白）磷酸 化 下 降。当 浓 度 达 到 28";’*·!"#时， $/#／U7V# 升高了//倍。芹菜苷配基和毛地黄黄酮 （*%DA’*+,）也 有 强 烈 的 抗 甲 状 腺 癌 细 胞 增 殖 作 用， LM:8从 /#92#B/9#";’*·!"#。NRWMJW6［B］等 进 一步探讨芹菜苷配基对细胞周期的抑制作用，它是
究，剂量依赖试验显示，其中/种黄酮对细胞增殖抑 制作用的 QM:8为（B.92[/9B）";’*·!"#（黄芩苷 元）和（/8B9K[#:9:）";’*·!"#（洋芜荽苷）。
F*)Y’$+&+H’*是一种从印度土生植物中提取的黄 酮类化合物，显示出很强的且特异的对所有实验的
细胞周期依赖蛋白激酶（@HEG）@HE#，/，=和2的抑 制作用，使细胞周期停止于 4#／P和 4/／3 边界。临 床前研究证明，该黄酮类化合物能诱导细胞程序性
淡黄色，显微镜下可表现为针状结晶。干粉无明显 气味。黄酮类化合物因其苯环上取代基的不同而有 不同的作用，如取代基上糖基不同时，其抗癌、抗氧 化等作用效果差别很大。例如 L 环上有一邻位酚 结构和饱和的 ! 环显示出最强的抗肿瘤活性。因 此不同来源的黄酮类化合物其抗肿瘤作用大小是不 一样的，这就给人们提示了人工合成黄酮类化合物 时应注意这一问题。
黄酮类化合物可细分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、 黄烷、黄烷醇。现在已能用人工合成的方法合成一 些能溶于水的黄酮类化合物，使之更方便于使用。 黄酮类化合物的性质和鉴定 大多数天然黄酮类化 合物不溶于水，而溶于有机溶剂如乙醇、甲醇、二甲 基亚砜（)IJK）中，但在乙醇中的溶解很有限，常需 加热助溶，而冷却后又析出。除了 )IJK 外，其他 溶剂溶解 黄 酮 类 化 合 物 一 般 均 需 要 超 声 波 配 合 助 溶。人工合成的黄酮类化合物可人为加上一些亲水 基团而使其溶于水，也可制成酸类而溶于水。天然 黄酮类化万合方物数一据般均有明显的颜色，常为金黄色或
环化合物均具有与已知的化学预防药物如类胡箩卜
素或维生素相同的或更好的抗癌效果，其中桔皮苷、
橙皮苷和儿茶素是所试验的黄酮中效果最强的，当
用量在#98";’*·!"#时就能完全抑制促癌剂引起 的细 胞 转 化。麦 黄 酮（D&+@+,）、山 奈 黄 素-B-8-$-5吡喃葡萄糖苷（E)A;$FA&’*-B-W-?AD)-5-(*%@’$I&),’G+HA）、荟 黄 素（<+,’E+F*)Y’,A）等 有 抑 制 白 血 病 和 抗 JLZ 病毒的作用。从圆叶牡荆（!"#$%&’#()*"+’,"-） 果汁中提取的牡荆苷能抑制鼠 N 和 X 淋巴细胞增 殖和生长，浓 度 在 89#";’*·!"#时 就 显 效，其 LM:8 为892";’*·!"#，此 抑 制 活 性 也 是 可 逆 的。 此 外， 它还能抑制其他肿瘤细胞如 Q!-=和 O1#:9.的生 长［:］。槲皮素和金雀异黄素（(A,+GDA+,）对卵巢癌细 胞 WZM7R-: 的抑制作用有协同作用，LM:8分别为 （KK[B98）";’*·!"#和（B/[/9:）";’*·!"#，在克 隆分析中分别 为（#:[#9/）";’*·!"#和（:[89:） ";’*·!"#，当加入槲皮素1<后再加入金雀异黄素 处理细 胞，协 同 作 用 就 出 现［K］。有 人［2］筛 选 了 B8 多种黄酮类化合物对人大肠癌细胞 M)@’-/增殖的 抑制作用 和 细 胞 毒 作 用 以 及 小 肠 上 皮 细 胞 表 观 研